1、常隱性遺傳病北京協和醫學院基礎學院醫學遺傳學系中國醫學基礎醫學WHO遺傳病社區黃尚志合作中心hsz_pumc常隱性遺傳病位于1-22號n 疾病致病純合子上，突變的發病，雜合子不發病，而攜帶著致病向后代傳遞，這種病成為常病(autosomal recessive, AR)。隱性遺傳n 肯定攜帶者(obligate carrier)可能攜帶者(probable carrier)常隱性遺傳病常見的婚配類型攜帶者與AR患者婚配圖解兩個攜帶者婚配圖解隱性遺傳:常Ex: 苯尿癥T tT t1/501/50TtT tT Tt tT tTT2/31/50 X 1/50 X ¼=1/100001/32

2、/31/50T tTTt tT tT TT t1/31/32/3 X 1/50 X ¼= 1/600TtT tt t1/3 X 1/3 X ¼= 1/36常隱性遺傳病n 系譜特征n 患者雙親都無病的雜合子；n 患者同胞中1/4n 在小家庭中由于患病，男女患病機會均等數目少，所以往往看不到這種發病比例，所看到的發病比例往往偏高；n 患者一般并不發病（除非患者的配偶是雜合子），除同胞患同病外，沒有n 在近親婚配的情況下，病風險增高。史，常為散發的病例；發親緣系數(coefficient of relationship)相同的可能性為1/2，即親緣親子、同胞之間由于繼承的關系，其

3、系數為0.5，他們之間稱為一級親屬(first degree relatives)。同理，祖父母、外祖父母、叔、伯、姑、舅、姨和某個人之間相同的可能性為1/4，親緣系數為0.25，稱親屬(second degreerelatives)；堂兄妹、表兄妹之間相同的可能性為1/8，親緣系數為0.125，稱為三級親屬(third degree relatives)。近親：是指在3-4代之內有共同祖先的他們之間由于繼承的關系，。相同的可能性比無關之間要近親(close relatives)是指在3-4代之內有共同祖先的他們之間由于繼承的關系，。相同的可能性比無關之間要中AR的發病風險增高？為什么在近親婚

4、配的情況下，例如：II1有a，那么這個a-有1/2可能性來自父親（I1），I1的a傳給II1后，又傳給II2的可能性為1/2×1/2=1/4；-有1/2可能性來自母親（I2）I2的a傳給II1后，又傳給II2的可能性為1/2×1/2=1/4；所以II2因a的可能性為1/4+1/4=1/2相同的可能性為1/2。因此親兄妹之間等位頻率的計算（ q2）獲得（p+q)2=p2+2p2頻率（q）=（）1/2突變AR-苯尿癥(PKU)是一種遺傳代謝病， PAH突變，導致PAH功能缺陷，在我國的 為1/11400。患兒出生常，毛發淡黃，皮膚白皙， 虹膜黃色，尿有鼠味或霉臭味。3-4 后，

5、出現智力，肌 。正常代謝途徑不通，苯丙氨酸轉變成苯酸、苯乳酸和苯乙酸積累于血、尿中。高苯丙氨酸血癥新喋呤PCD苯乙胺苯酸鄰羥基苯乙酸苯乳酸苯乙酸苯基乙酰谷酰胺HPA的三級干預新生兒篩查n HPA（高苯丙氨酸血癥）分類：n PKU: Phe>=1200umol/L(>=20mg/dl)n 中度HPA: Phe360-1200umol/L(6- 20mg/dl)n 輕度HPA:Phe<360umol/L(<6mg/dl)HPA尿癥（苯丙氨酸羥化酶，PAH，缺乏）（8090%）n 苯n BH4反應型n BH4無反應型n 四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥（10%20%）n 6-酶（

6、PTPS）缺乏（56%）酰四氫蝶呤n 二氫蝶呤還原酶（DHPR)缺乏（32%）n 鳥苷三磷酸環化水解酶（GTPCH)缺乏n 蝶呤-4a-二甲醇胺脫水酶（PCD)缺乏AR-白化病n 臨床表現：皮膚白皙，頭發呈淡黃色；眼睛呈灰蘭色，羞明，視物模糊，可有眼球震顫；日曬皮膚易灼傷，皮膚易患皮膚癌。n 遺傳方式：常性遺傳的隱：1/100001/20000nAR-先天性聾啞I型隱性先天性聾啞占所有先天性聾啞的68%。分型很多。上海的發生率為1/1700。AR-先天性聾啞I 型n 存在遺傳遺傳異質性。不同的遺傳改變導致相同的疾病，所以有時可看到兩個先天性聾啞婚后所生并無聾啞的患者。中，n 雙重雜合子（Dou

7、ble heterozygote)：在兩個不同的座位上分別有突變。n 遺傳復合體（genetic compound)：突變的純合子，為同一座上兩個不同等位。雜合子優勢n 某些AR遺傳病有地域特征變白種人中n 如囊性n 鐮刀細胞貧血黑種人中n 地中海貧血地中海沿岸、東南亞、中國南方省份n 這很可能是由于雜合子具有某種選擇優勢。現已證明，鐮 刀細胞貧血雜合子對惡性瘧疾的抵抗力較正常人強，故更能適應流行區的環境，因而該地區的頻率較高。囊性變雜合子的選擇優勢何在，則還不清楚。遺傳異質性 遺傳異質性(heterogeneity) ：不同的座引起座的不相同的臨床表型（座異質性）或同一同類型的突變導致表型的差別（等位異質性）座遺傳異質性（座不同）-100多個-成人型座的突變皆可導致耳聾腎：PKD1(Ch.16)、PKD2(Ch4.)等位遺傳異質性（同一座的不同突變等位對基因缺 陷的影響）0和 地中海貧血、HbS病傳遞不規律的n 單親源二體單親源二體指來自父母一方的