1、附件6 兒童神經母細胞瘤診療規范 (2019年版) 一、概述 神經母細胞瘤(neuroblastoma,NB)是嬰幼兒最常見的顱外實體腫瘤，占兒童惡性腫瘤的8%10%。NB是一組臨 床表現及預后差異很大的疾病，從腫瘤播散、轉移、患兒死亡，到腫瘤發展成熟為良性的節細胞神經瘤或自發消退等不同臨床轉歸。NB來源于未分化的交感神經節細胞，故凡有胚胎性交感神經節細胞的部位，都可發生腫瘤。腎上腺是最常見的原發部位，其次是腹部交感神經節、胸部交感神經節、頸部 交感神經節和盆腔交感神經節，約1%的病人未能發現原發腫瘤。NB可轉移至淋巴結、骨髓、骨骼、硬腦膜、眼眶、肝臟和皮膚，少數情況下也會轉移至肺部和顱內。

2、兒童NB治療難度大、單一的治療預后差，臨床需要包括外科、內科、放療科、移植科以及影像科、病理科、營養科、心理科、疼痛科等多學科的聯合診療模式，才能規范NB的診治。 二、適用范圍 經腫瘤組織病理學確診，或經影像、骨髓、尿兒茶酚胺代謝產物等檢查確診的兒童NR 三、N靜斷（一）臨床表現 根據原發腫瘤和轉移瘤灶的部位及范圍，臨床表現有所不同。局限性腫瘤患者可無癥狀， 腫瘤晚期的兒童在就診時一般狀況差， 通常有全身癥狀。 1 1 .一般癥狀：不規則發熱、乏力、消瘦、納差、貧血、骨痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等； 2 2 . .腫瘤壓迫的癥狀：腹部腫瘤可表現為腹部疼痛或脹滿感，腹部腫塊，甚至腸梗阻、便秘、排

3、尿困難等；胸部腫瘤可表現咳嗽、喘憋、呼吸困難等；頸部腫瘤可由現Horner 綜合征（病灶同側上瞼下垂、瞳孔縮小和無汗癥）、一側上肢疼痛、活動及感覺異常等； 椎旁腫瘤經神經孔侵犯椎管， 引起硬膜外脊髓壓迫從而由現疼痛、運動或感覺障礙、大便失禁和（或）尿潴留； 3 3 . .腫瘤浸潤、轉移瘤的癥狀：NB常見的轉移部位為骨髓、骨骼、肝、皮膚和淋巴結。腫瘤轉移至骨和骨髓可表現肢體疼痛、跛行。腫瘤浸潤眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑（浣 熊眼）、眼球突生。腫瘤擴散至皮膚表現為可觸及的無痛性皮下結節，可遍及全身； 4 4 .兒茶酚胺代謝率增高的癥狀：包括發作性多汗、興奮、心悸、面部潮紅、蒼白、頭痛、高血壓及心

4、動過速等； 5 5 .其他原因不能解釋的分泌性腹瀉：是一種副腫瘤綜合征,腫瘤分泌血管活性腸肽（vasoactiveintestinal polypeptide,VIP）而表現頑固腹瀉； -3-6 6.有些病例合并眼陣攣-肌陣攣綜合征：是一種副腫瘤 綜合征，發生于1%3%的NB兒童。表現為快速的舞蹈樣眼球運動，累及肢體或軀干的肌陣攣，和（或）共濟失調。 （二）實驗室檢查。 1 1 .病理組織學檢查：腫塊切除、切開活檢或穿刺活檢病理檢查。 （1）基本組織學類型：包括神經母細胞瘤 （ neuroblastoma,NB ）、 節 細 胞 性 神 經 母 細 胞 瘤（ganglioneuroblasto

5、ma,GNB、 神經節細胞瘤 （ganglioneuroma,GN三個基本組織學類型。 Shimada分類：新修訂的神經母細胞瘤病理學國際分類方案中，將神經母細胞瘤分為4個組織病理類型，即NB（雪旺氏基質貧乏型）、GNB混雜型（雪旺氏基質豐富型）、 GN（雪旺氏基質為主型）成熟型、GNB結節型（包括雪旺氏 基質貧乏型和雪旺氏基質豐富型） 。 前三型代表了神經母細胞瘤的成熟過程，最后一型為多克隆型。 預后分級： 預后良好組 （FH）包括：年齡 V1.5歲，弱分化或分化中的NB,核分裂核碎裂指數 （MKD為低或中； 年齡1.55歲， 分化中的NB,MKI低；GNB混雜型；GN 預后不良組（UFH包

6、才S:NBMKI高；NBMKI為中，年齡1.55歲； 未分化或分化差型NB,年齡1.55歲； 所有5歲的NBGNB結節型； 核分裂核碎裂指數(MKI:低 V100/5000;中100200/5000;高200/5000。 2 2 . .腫瘤的生物學標記 (1)尿兒茶酚胺及其代謝產物(VMA/HVA：最常見的是VMA增高，少數病例HVA增高，或兩者均增高。尿VMA可協助診斷神經母細胞瘤，并用以檢測對治療的反應； (2)神經元特異性烯醇化酶(NSE:血清NSE也是神經母細胞瘤的重要標志物之一，但并不特異； (3)其他：血乳酸脫氫酶(LDH)是一種非特異腫瘤標志物，對預后有判斷價值。晚期神經母細胞瘤

7、患兒常有血清鐵蛋白(SF)增高，經治療達臨床緩解時SF可下降至正常。 3 3 . .骨髓檢查 (1)(1)骨髓細胞形態學：骨髓穿刺可見瘤細胞集結成團，形似菊花環。但如瘤細胞少而分散，則不易辨認。檢測時建議選擇 2 2 個不同的位置穿刺，以最大限度獲得骨髓是否受累依據； (2)(2)骨髓活檢：一般在骼后上崎進行，以進一步明確骨髓是否受累。 4 4 . .影像學檢查 (1)原發腫瘤及轉移瘤灶的B超、CT或MR平掃或增強檢查，確定腫瘤的位置、周圍組織受累程度，以及腫瘤轉移的情況； (2)(2)同位素骨掃描：檢測有無腫瘤轉移至骨骼；(3)123I-MIBG掃描：123I-MIBG掃描在骨骼評估方面優于

8、得掃描，其檢測轉移性病灶的敏感性和特異性更高(有條件的單位可行123I-MIBG檢查)。 5,臟器功能檢查 (1)血常規檢查：血常規可表現貧血，少數患兒表現血小板減少。晚期、廣泛轉移的患者C反應蛋白往往升高； (2)血生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質是必查項目。腫瘤負荷大的患者可由現血尿酸及LDH水 平增高； (3)凝血功能：包括PT、APTTFIB、D-二聚體等，部分NB患兒會由現FIB的降低及D-二聚體升高； (4)心電圖、心臟彩超：了解心功能、心率/心律情況； (5)聽力檢查：粕類化療藥物對兒童聽力有一定影響， (建議在有檢測條件的單位進行檢查)。 6.遺傳學檢查 (1)

9、染色體數量和質量異常，包括Ip、3p、4p或11q缺失；1q、2p或17q獲得等(此處非必選，各地可選做Ip和11q); NMc基因檢查：目標基因拷貝數等于2號染色體拷貝數，即W2為陰性；拷貝數為39為獲得；拷貝數為2號染色體的5倍或以上，即 A10為擴增。 FISH方法檢測腫瘤組織NM基因、Ip和11q等。 有骨髓轉移的病人，也可選擇骨髓組織進行上述基因檢測； -6-（3）腫瘤組織DNA倍數：有條件的單位可以檢測，建議在1歲以下的患兒中開展。 7.MRD檢測及監測 有條件的單位，可做GD2的免疫細胞學，應用PCR方法檢測外周血和（或）骨髓PHOX2B等標志物以了解腫瘤負荷情況，也可以應用流式

10、細胞儀進行骨髓MRD監測。 （三）兒童NB的診斷標準 具有上述典型的臨床表現和影像學表現，確診神經母細胞瘤需滿足以下條件之一： 1 .常規HE切片，光鏡下觀察能夠明確診斷NB的病例加上或不加上免疫組織化學染色、電鏡檢查。 2 . .骨髓涂片或活檢顯示特征性神經母細胞， 同時發現患兒有尿液（或血清）兒茶酚胺或其代謝物水平同步明顯升高 （建議僅限于少數病情重，不能承受活檢手術者）。 在病人情況容許的條件下，最好做腫瘤組織病理活檢，并進行病理分型。單純骨髓活檢診斷是不能進行病理分型。 （四）鑒別診斷 以腹部腫塊為主要癥狀的，需與其他腹部腫瘤相鑒別，如腎母細胞瘤、生殖細胞腫瘤等。以發熱、腹痛、右上腹腫

11、塊就診的，需與肝母細胞瘤、肝膿腫、肝癌鑒別。病變位于胸部、縱膈時，應與淋巴瘤、生殖細胞腫瘤鑒別。以發熱、骨痛、全身癥狀為主訴者，則需與風濕熱、急性白血病、骨髓炎相鑒別。骨髓轉移必須與以下腫瘤骨髓受累相鑒別，如淋巴瘤、小細胞骨肉瘤、尤文肉瘤家族腫瘤、橫紋肌肉瘤。 （五）臨床治療反應評估時間點及方法 治療中腫瘤病灶的監測和評估 1,每2療程復查受累部位的影像學（B超、增強CT或 MRI）; 3 .有骨髓侵犯者，每2療程復查骨髓常規、MRD 4 ,每2療程復查血NSE、LDH尿VMA/HVA 5 .每3月復查頭顱MRI; 6 .骨骼侵犯者間隔6個月后復查骨掃描； 6,停化療前行123I-MIBG掃描

12、。 四、臨床危險度分層 （一）神經母細胞瘤國際委員會臨床分期（見附表1） （InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS） （二）影像學定義的危險因素（Image-DefinedRisk Factors,IDRFs） 1 1 .單側腫瘤延伸到兩個體腔：頸部到胸腔，胸腔到腹腔，腹腔到盆腔； 2 2 .頸部：腫瘤包繞頸動脈、和（或）椎動脈、和（或） 頸內靜脈；腫瘤蔓延到顱底；腫瘤壓迫氣管； 3 3 . .頸胸連接處：腫瘤包繞臂叢神經根；腫瘤包繞鎖骨下血 管、和（或）椎動脈、和（或）頸動脈；腫瘤壓迫氣管；4.胸 部：腫瘤包繞主動脈和（或）主支；腫瘤壓迫氣管

13、 和（或）主支氣管；低位后縱膈腫瘤，侵犯T9和T12肋椎 -8-連接處；明顯的胸膜浸潤，有或無腫瘤細胞； 5 5 .胸腹連接處：腫瘤包繞主動脈和（或）腔靜脈； 6 6 .腹部和盆腔：腫瘤浸潤肝門和（或）肝十二指腸韌帶；腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動脈；腫瘤包繞腹腔干和 （或）腸系膜上動脈起始部；腫瘤侵犯一側或雙側腎蒂；腫瘤包繞腹主動脈和（或）下腔靜脈；腫瘤包繞骼血管；盆腔腫瘤越過坐骨切跡；腹水，有或無腫瘤細胞； 7 7 . .啞鈴狀腫瘤伴有脊髓壓迫癥狀， 椎管內腫瘤擴展導致超過三分之一的椎管被侵犯，軟腦膜間隙被閉塞，或脊髓MRI信號異常； 8 8 .臨近器官/組織受累：包括心包、膈肌、腎臟、肝

14、、十二指腸、胰腺阻塞、腸系膜和其他內臟侵犯。 （三）神經母細胞瘤國際委員會危險度分期系統 （InternationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS（見附表2） （四）神經母細胞瘤國際委員會危險度分組（見附表3）五、治療 目前國際上兒童NB的治療原則相似，該規范的治療原則和細則重點參考歐洲NB方案、COG方案和CCCG-N昉案，提供的以下治療方案各醫院根據各自情況選擇應用。部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。在一些特殊治療，例如自體干細胞移植和維甲酸維持等治療時，建議重點參考CCCG 兒童神經母細胞瘤診療專家共識（中華小兒外科雜志 20

15、15年1月第36卷第1期）的相關細則。 （一）手術治療 術前需矯正貧血及代謝紊亂，約5%患兒并發高血壓，亦 需控制。如果存在IDRFs中的一項或多項應推遲手術，通過化療降低手術并發癥的危險性后再手術治療。整體切除原發瘤灶及區域內轉移淋巴結是最好的治療方法，如果手術并發癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續治療。通過化療使轉移瘤灶局限，可行手術切除轉移瘤灶，比如肝或肺孤立病灶，頸部轉移灶可行廣泛淋巴結清掃術。 （二）放射治療 NB對放療敏感，所有高危組患兒均需在強化療結束后接受原發腫瘤部位、持續存在的轉移灶的放療。緊急放射治療僅在具有威脅生命和器官的癥狀并且對化療沒有反應的情況下進行

16、。如由現脊髓壓迫癥狀者對化療無效或者手術無法改善癥狀的情況下，也可以進行緊急放療。晚期患者或骨骼已經受到癌細胞破壞的NB兒童，局部放療暫時控制腫瘤可減輕疼痛。中危組患兒年齡大于18個月，L2期伴有預后不良病理類型者原發灶需要局部放療。 注：原發瘤灶放療劑量：2025Gy,采用分次照射，單次劑量因患兒年齡而異，最高不超過180cGyo轉移灶放療劑量：不超過20Gy。 （三）系統化療 1 .初次化療前準備(1)病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關接觸有害理化因素的生活社會環境； (2)專科體檢：如原發腫瘤、轉移灶的體征；皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結大小；神經系統體征；心率、呼吸、

17、血壓、身長、體重、體表面積； (3)實驗室檢查：腫瘤病理(如果病理診斷病例)、血常規+CRP輸血前)、 骨髓檢查、 腫瘤組織(或骨髓)FISH檢測、 尿VMA/HVANSE血液生化檢查、輸血前相關傳染病篩查、凝血功能、心電圖、心臟彩超、聽力； (4)影像學檢查：原發瘤灶、轉移瘤灶影像學(B超、增強CT或MRI);骨掃描；頭顱MRI;123|-MIBG(酌情)；PET-CT(酌情)； (5)其他：對患兒進行營養狀態及體能狀態評估，積極改善機體狀況，酌情輸紅細胞、血小板及其他支持治療。化療前行PICC置管或植入輸液港。積極清除感染灶和潛伏感染灶，如踽齒等。病情解釋及心理疏導。疼痛評估及干預等。 2

18、.化療方案 (1)低、中危組治療：CBVP和CADQ每21天1療程，具體藥物見以下： CBVP方案： 卡粕200mg/(mbd)年齡 w12月，6.6mg/(kg,d),靜脈滴注，第13天；依托泊昔150mg/ (nVd)年齡 w12月，5mg/(kg,d),靜脈滴注，第1 -10-3天; CADQT案：長春新堿1.5mg/（m2次）年齡 w12 月，0.5mg/（kg,次）,靜脈推注，第1天、第15天；阿霉素25mg/（m2d）年齡 w12月，1mg/（kgd）,靜脈滴注6小時，第12天；環磷酰胺750mg/（m2d）年齡 w12月，30mg/（kgd）靜脈滴注1小時，第12天;美司鈉300

19、mg/吊，靜脈滴注CTX0、4、8小時，第12天; 注：上述方案實施期間需要進行水化、堿化。 未行腫瘤切除的患者，術前化療23療程，可行手 術切除，術后根據殘留病灶情況酌情給予23療程化療。 已經于病初行腫瘤完全切除患者，低危組給予24療程化 療，中危組給予46療程化療。 注：中低危組的小嬰兒（年齡6個月）化療劑量酌情減為總劑量的50%75%。 （2）高危組化療方案：CAV和CVP方案，每21天1療程,具體藥物見下： CAV方案：長春新堿1.5mg/（m2天）（Max2mg/天），靜脈滴注半小時，第1天；阿霉素25mg/（吊天），靜脈滴注12小時，第12天；環磷酰胺1.5g/（n2,天），靜脈

20、滴注6小時，第12天；美司鈉400mg/（M,天），靜脈滴注CTX0、3、6、9小時，第12天； 注：上述方案實施期間需要進行水化、堿化 CVP方案：順粕50mg/（n2,天），靜脈滴注，第1 4天；依托泊昔200mg/（m2，天），靜脈滴注，第13天；注：上述方案實施期間需要進行水化、鎂化。順粕前給予甘露醇靜脈滴注。 注：高危組體重小于12公斤患兒，化療劑量減為總劑量的66%-75% 高危組化療順序如下：CAV-CAV-CVP-CAV-CVP-CAV-CVP病初未行手術切除患者，可于化療34療程后， 腫瘤標記物下降，骨髓轉陰，轉移灶局限的情況下，行手術切除瘤灶；有條件醫院可酌情應用含拓撲替康

21、的化療方案。總療程810個。 自體外周血造血干細胞移植 （有條件兒童或腫瘤專科醫院可以選擇）： 注：高危組NB患者可接受自體外周血造血干細胞移植，其本質是鞏固化療，以進一步清除殘留病灶，提高生存率。準備行移植的患者，可于腫瘤切除術后，腫瘤標記物陰性，外 周血MRD陰性， 轉移灶控制良好， 完成第5療程的CVP化療后行自體外周血干細胞采集術。并于完成7療程的強化療后行自體外周血造血干細胞移植。 13-順式維甲酸維持治療： 13-順式維甲酸是一種強分化誘導劑，具有控制細胞分化、增殖和凋亡的能力，它可以誘導神經母細胞瘤分化，達到治療腫瘤作用。劑量160mg/（nVd）年齡W12kg,5.33 mg/

22、(kg,d),每天2次口服，連續服用14天，停14天，28天為一個周期，共69個療程，最好與食物同時服用。 六、并發癥及輔助治療 (一)急性腫瘤溶解綜合征 對化療敏感的腫瘤在初始治療時，大量腫瘤細胞溶解壞死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結晶堵塞腎小管，嚴重時導致急性腎功能衰竭。需積極預防和處理。 1 1 .腫瘤溶解綜合征預防：可給予別喋吟醇口服，直到確認腫瘤負荷明顯下降；水化：20003000ml/m2持續靜 脈均勻滴注，慎用含鉀液；不主張常規堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高尿酸、高鉀時適當應用；不主張常規靜脈補充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時補鈣，以避

23、免增加腎小管鈣鹽沉積；對高腫瘤負荷者，必要時考慮應用尿酸氧化酶。 2 2 .腫瘤溶解綜合征治療：除了預防性措施外，當發生溶解綜合征時，應根據臨床實際情況處理：繼續預防性治療；高鉀血癥：a.靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時間短暫僅數分鐘。對于有明顯心臟毒性的患兒應靜脈緩慢推注葡萄糖酸鈣；b.靜脈注射碳酸氫 鈉，對于酸中毒患兒效果較好，只能作為應急使用，且不宜用于血容量過多的患兒；c.靜脈給予葡萄糖和胰島素；d.透析：通過上述方法治療血鉀仍進行性升高或預期不能通過上 述辦法糾正的高血鉀應考慮透析治療。低鈣、高磷血癥：因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無癥狀時不應常規使用靜脈

24、鈣劑。可以口服碳酸鈣可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發生低鈣性手足抽搐應給予10%葡萄糖酸 鈣靜脈推注。腎功能不全：輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理、隨著腫瘤負荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉。不應因腎功能不全而限制輸液量，嚴重腎功能不全伴少尿、無尿、水腫時應考慮及時做透析治療。 （二）腫瘤破裂由血 伴有巨大瘤灶的NB患者，容易由現腫瘤破裂由血。以腹腔、胸腔腫瘤多見。腫瘤破裂由血往往急劇、兇險，需要立刻搶救，同時或病情穩定后應積極考慮針對NB原發病的治 療。破裂由血量較小患兒，可以內科保守治療：保持安靜，監測生命體征，對癥輸注紅細胞、止血藥，根據凝血、血小板情況對癥輸注血小板、凝

25、血因子、血漿。同時根據患兒情況，酌情給予化療，縮小腫瘤，減輕生血。對于嚴重的、出血量大、危及生命的腫瘤破裂由血患兒，積極維持生命體征的同時，需要外科手術止血。必要時可給予重組活化凝血因子W治療。阻塞腫瘤相關供血動脈的介入治療，在部分患兒可減少由血部位血流量。 （三）心臟毒性 主要指蔥環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現為心慌、氣短、胸悶、心前區不適等；后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。一旦心功能檢測提示心臟射血分數 V55%或軸縮短分數V28%,若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蔥環類藥物，否則應該暫停，直

26、到射血分數 A55%或軸縮短分數 A28%。根據！ （環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺（Zinecard）,左旋 肉堿、能量合劑、磷酸肌酸鈉等藥物。 （四）神經毒性 長春新堿引起的神經毒性以周圍神經病變多見， 主要表現為四肢麻木、感覺異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失，也可見喉神經麻痹、膝神經麻痹、腸麻痹、暫時性尿儲留，嚴重者可由現大小便失禁。自主神經病變如腹痛、便秘可能先于感覺異常或深部腱反射消失由現。嚴重程度與劑量相關。由現上述神經毒性，根據癥狀輕重，考慮長春新堿減量，甚至停用。 （五）肝臟毒性 每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化 療。單純ALT和（或）AST升高不超

27、過正常高限的10倍者化療可不作任何調整；ALT和（或）AST達正常高限10倍或以上時可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。 （六）腎臟毒性 每療程化療前需檢查腎功能，應用順粕、卡粕前需要計 算腎小球濾過率GFR,若明顯降低，粕類藥物需適當減量。 （七）聽力毒性 粕類藥物可引起聽力損傷，故每次用藥前應常規檢測聽力。若由現聽力下降，需首先除外感染、町監堵塞等導致的聽力下降，及時對癥治療。若確認無其他原因所致聽力受損，粕類藥物應適當減量，甚至暫時停用。待聽力恢復，再考慮使用。 （八）中性粒細胞缺乏伴發熱 粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時對感染進行恰當處理至關重要。在取送各

28、種培養后，須立即給予初始經驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。丙種球蛋白可能對病毒感染具有防治作用，對細菌感染具有調理作用。粒細胞缺乏期間或粒細胞缺乏伴發熱期間可應用丙球 200300mg/（kgd）共1-2天。目前尚不主張常規預防性使用免疫球蛋白，但對反復感染者可以酌情使用。對水痘、麻疹等傳染病接觸者建議使用。 （九）復方磺胺甲惡嚏（SMZcO預防卡氏肺囊蟲感染 建議長期服用SMZco預防卡氏肺囊蟲感染， 25mg/（kg天），分兩次，最大劑量每次0.5g,Bid,每周 3天，直至化療結束后3個月。 （十）血液副作用 1 1 .貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血色素60 g/L

29、以下必須輸注。2 2 .血小板減少：血小板計數小于20X109/L時應輸注血 小板，伴有明顯由血癥狀或感染表現時輸注指征可適當放寬。 3,3,中性粒細胞缺乏：化療后由現粒細胞缺乏者可以化療后24小時開始給予粒細胞集落刺激因子注射。 注：以上化療藥物毒性分級標準詳見附表4o 七、隨訪 （一）體格檢查和腫瘤標記物檢查：第1年每3月1次，第23年每46月1次，第45年每612月1次。 （二）原發腫瘤部位及轉移瘤灶部位的影像學檢查：第 1年每3月1次，第23年每46月1次，第45年每612月1次。 （三）存在骨髓、骨骼轉移者：復查骨髓常規、骨髓MRD第13年每3月1次，第45年每46月1次。 （四）存

30、在骨骼轉移者：復查骨掃描第13年每6月1次直至正常；如果MIBG陽性，則停藥1年后復查。 （五）臟器功能/遠期毒性：血GFR評估到停藥2年和5年除外腎損害；應用粕類者進行聽力檢查到停藥2年、5年和10年；心電圖檢查和心力 ft 超聲檢查：停藥后2年、5年和10年。 八、轉診條件 （一）適用對象 1,1,存在以下可疑神經母細胞瘤表現的初診患兒。腹部或胸部或頸部發現腫塊、腹痛或便秘、單側眼球突生，眶周瘀 -17-青，HornerHorner 綜合征、局限性背痛、不明原因發熱、貧血、廣泛的淋巴結腫大、無法解釋的肢體疼痛、消瘦、易激惹、多汗、心悸、膀胱功能障礙、無壓痛皮下結節，眼陣攣肌陣攣、頑固性腹瀉

31、、不能解釋的高血壓、小嬰兒長期咳嗽等。 2 2 . .病理診斷的神經母細胞瘤。 3 3 .臨床診斷的神經母細胞瘤。 (二)轉診標準 1.1. I I 級轉診：癥狀及影像學懷疑神經母細胞瘤，如具有 以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院： (1)(1)醫院不具備進行腫物活檢、骨穿、腫瘤標記物檢 測、影像學檢查條件； (2)(2)醫院不具備病理診斷條件者； (3)(3)醫院無兒童腫瘤治療經驗者。 2.2. n n 級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童 腫瘤專科的省或有條件的地市級醫院： (1)(1)經就診醫院完成活檢、腫瘤標記物、骨穿、影像學等檢查，仍無法明確診斷者(如當地多家醫院病理

32、會診不一致或當地病理科無法確定診斷)； (2)(2)當地醫院不具備進行骨掃描、遺傳學檢查等進一步檢查條件，無法進行正確分期分組者； (3)(3)當地醫院無法完成腫瘤切除復雜手術者； (4)(4)需要進行造血干細胞移植，但當地醫院無該項治 療技術者; (5)(5)由現腫瘤或治療相關嚴重并發癥，而當地醫院無 相關治療經驗者。 3.3. 如具有以下條件之一，則建議由省、地市級醫院轉診 至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院： (1)(1)已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定 由治療方案患者，但是，因無兒童患者手術或化療條件，不能實施后續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評

33、估、隨訪。 (2)(2)已在省市級醫院完成復雜腫瘤切除手術、放療、 造血干細胞移植、嚴重并發癥得到控制，但是，因無兒童患者 化療條件， 不能實施后續治療， 可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成后續治療、評估、隨訪。 (三)不納入轉診標準 1,1,已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加神經母細胞瘤相關臨床研究者； 2 2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和 (或)治療相關并發癥等原因由現生命體征不穩定，長途轉運存在生命危險者； 3,3,就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、遺傳學檢查、手術、化療或放療等技術條件，但同級其它醫院可進行者。 4.4.經轉診待接收醫院評估，無法接受轉

34、診患兒進一步診 療者 附：表1,神經母細胞瘤國際委員會臨床分期（INSS）; 表2.神經母細胞瘤國際委員會危險度分期系統表 3.神經母細胞瘤國際委員會危險度分組； 表4.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經、聽力）毒性反應分級標準。 5 5.兒童神經母細胞瘤診療規范（2019年版）編寫審定專家組附表1 神經母細胞瘤國際委員會臨床分期（INSS） 分期定義 1局部腫瘤完全切除，有或無微小殘留灶，鏡下 同側淋巴結陰性 （即與原發腫瘤相連或切除的淋巴結可能是陽性的）。 2A局部腫瘤完全切除；鏡下腫瘤同側非粘連淋巴 結陽性。 2B局部腫瘤完全或不完全切除，腫瘤的同側非粘 連淋巴結陽性，對側腫大淋巴

35、結鏡下陰性。 3 不能切除的單側腫瘤超過中線，伴/不伴有局部 淋巴結侵犯；或局限性單側腫瘤伴對側區域淋巴結受累；或中線腫瘤伴對側延長浸潤（不可切除）或淋巴結受累。 4 轉移到遠處淋巴結、骨、骨髓、肝臟、皮膚或 其他器官（除4S期）。 4SI期或n期的局限性腫瘤，有肝、皮膚和（或） 骨髓等遠處轉移，年齡 v12月。骨髓涂片或活檢，腫瘤細胞應該 v10孔MIBG掃描骨髓應該是陰性。若骨髓更廣泛受累，則為4期。神經母細胞瘤國際委員會危險度分期系統（INRGSS分期 -L1局限性腫瘤，沒有涉及重要結構的IDRFs,只局 限于1個體腔內。 L2局限性腫瘤，有一個或多個IDRFs M有遠處轉移病灶（除Ms

36、外） Ms年齡小于18個月，轉移病灶限于皮膚、肝臟、 和（或骨髓），原發腫瘤INSS分期為1、2、或3期。 IDFRs,影像學定義的危險因素。 神經母細胞瘤國際委員會危險度分組 INRG 分期 診斷年齡（月） 組織學舊 月中瘤分化程度 MYCN 11q 缺失 DNA 倍性 危險度分組 L1/L2 - GN 成熟型， - - - - 極低危 GNB 混雜型 L1 - 除 GN 或 GNB 昆雜 - 不擴增 - - 極低危 型以外任何類型 - 除 GN 或 GNB 昆雜 - 擴增 - - 高危 型以外任何類型 L2 18 除 GN 或 GNB 昆雜 - 不擴增 無 - 低危 型以外任何類型 18 GNB 結節型、 分化型 不擴增 無 - 低危 NB 18 GNB 結節型、 分化型 不擴增 有 - 中危 NB 18 GNB 結節型、 分化差或 不擴增 - - 中危 NB 未分化型 18 GNB 結節型、 - 擴增 - 高危 NB M 18 - - 不擴增 - 超二倍體 低危 12 - - 不擴增 - 二倍體 中危 1218 - - 不擴增 - 二倍體 中危 18 - - - - - 高危 MS 18 -