1、抗高血壓藥奧美沙坦酯         08-09-02 08:53:00     編輯：studa20            作者：戴亦暉，王小虹，戴曉東 【摘要】  奧美沙坦酯為一種新型的血管緊張素受體阻斷劑。其對不同程度的高血壓均有明顯持久降壓作用，不良反應發生率低，在降低舒張壓總體療效方面明顯優于其他ARB。本文就本品的藥理作用、藥動學利最新臨床研究進

2、展作一綜述。 【關鍵詞】  血管緊張素受體拮抗劑；奧美沙坦酯；高血壓高血壓可導致心臟、血管功能和結構的改變1。我國原發性高血壓患者現已達12億，且每年新增300萬以上。如何更好地提高降壓質量，全面降低心血管危險受到越來越多關注。自1994年第一個血管緊張素受體拮抗劑（ARB）氯沙坦上市后，因其降壓療效顯著及良好的耐受性，在10年內先后有7種ARB應用于臨床，奧美沙坦酯（olmesrtan medoxomil，CS866）是由日本三共公司研發的新型口服非肽類ARB。2002年5月首次在美國上市，2006年7月以商品名“傲坦”在國內上市銷售。奧美沙坦酯以其劑量小，起效快，服用方便，降壓作

3、用更強而持久，不良反應發生率低（<1%），在降低舒張壓總體療效方面明顯優于其他ARB，成為臨床降藥用藥新選擇。1  藥理作用    血管緊張素(AT)是腎素血管緊張素系統(RAS)主要活性物質，為強效血管收縮劑，在原發性高血壓病理生理過程中起主要作用。AT在多種組織內與其型受體(AT1)結合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產生包括血管收縮和醛固酮釋放在內的多種重要生物學效應。奧美沙坦酯以氯沙坦(聯苯四氮唑咪唑)為原型通過結構修飾而得。C2正丙基取代和C5環已氧羰氧乙酯取代使奧美沙坦酯對受體具有高度親和力。體外動物實驗證實本品可完全阻斷AT與牛

4、腎上腺皮質膜AT1的結合，而對AT與牛小腦膜AT2結合無作用2。體外藥效學研究證實奧美沙坦酯對患有不同程度高血壓大鼠和狗呈現高效、持久和劑量依賴性降壓作用3。一項臨床前藥理研究顯示，16例輕中度原發性高血壓患者經限鹽飲食后，在呋塞米40 mg 刺激RAS后給予本品(580 mg)，>5 mg 劑量組可顯著降低活動時的舒張壓4。研究表明本品還具有眾多藥理學效應。包括可降低血管內膜脂質沉積、促進血管內皮功能、抑制巨噬細胞聚集以及降低血清轉化生長因子(TGF)、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)和細胞間黏附分子(ICAM1)的產生5。本品還可預防大鼠由于一氧化氮合成長期受抑而誘導的心血管炎癥反應

5、、心肌重構或心肌纖維化6。另有動物試驗顯示，本品可通過降低心肌交感神經活性及脂肪酸代謝作用，有效地預防因慢性腎上腺素能刺激所誘導的心肌肥厚7。2藥動學    奧美沙坦酯為前藥，口服后在胃腸道中迅速并完全水解為活性物質奧美沙坦(RNH6270)發揮降壓作用，并以RNH6270經泌尿道和腸道排泄。本品口服生物利用度約為26%，不受食物影響。血漿蛋白結合率99%。13 h 可達血藥峰值，35 d 后達穩態。給藥劑量與RNH6270的Cmax和AUC呈現性關系，而Cmax與t1/2和用藥持續時間無關。單劑量口服本品20 mg，其Vd為(349±207)，t1/2

6、為1015 h4。研究發現，年齡對Cmax，tmax以及t1/2無顯著影響，因此對不同年齡的高血壓患者無需調整劑量。輕中度肝、腎功能不全患者亦無需調整劑量8。本品不經細胞色素P450酶系統代謝，因此與華法林、地高辛及抗酸劑之間均無明顯相互作作用。3  臨床研究    Pucher等與安慰劑七項對照研究顯示，3 055例輕中度原發性高血壓患者隨機給予安慰劑(544例)和本品(2580 mg/d，2 511例)，本品劑量20 mg/d 時具有確切地降低舒張壓作用。每日1次給藥可獲得24 h 持續有效的降血壓作用，且1次/d或2次/d組間無顯著差異。降血壓作用

7、可在1周內出現，2周后達到最大9。Chrysant等與氨氯地平比較的隨機雙盲研究中，440例輕中度原發性高血壓患者隨機服用本品20 mg，1次/d、氨氯地平5 mg，1次/d或安慰劑8周，并進行24 h 動態血壓監測(ABPM)，結果服用本品組收縮壓和舒張壓降低水平明顯高于安慰劑組，與氨氯地平組相似，但本品降至130/85 mmHg（1 mmHg=0133 kPa）目標值者高于氨氯地平組10。Smith等與阿替洛爾比較的隨機雙盲研究顯示，328例中重度原發性高血壓患者(舒張壓13316 kPa，同時給予氫氯噻嗪25 mg，1次/d)隨機給予本品10 mg(164例)或阿替洛爾50 mg(164

8、例)，1次/d，同時繼續服用氫氯噻嗪12周，結果顯示，服用本品組有43例(263%)，阿替洛爾組有46例(281%)患者需增加劑量才有確切的降低舒張壓作用11。另有多中心隨機雙盲研究發現，本品對坐位舒張壓和收縮壓降壓效果均明顯強于卡托普利12。兩項與氯沙坦比較的隨機雙盲雙模擬多中心研究顯示，本品對坐位收縮壓和舒張壓的降壓作用明顯強于氯沙坦1314。287例輕、中度原發性高血壓患者隨機給予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，其中60例接受24 h ABPM，治療1012周，分析顯示，4周與8周后本品坐位舒張壓谷值下降的幅度大于氯沙坦；8周后本品24 h ABPM的舒張壓和收縮壓谷/峰比

9、值高于氯沙坦13。221例輕、中度原發性高血壓患者隨機給予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，共8周，本品平均坐位收縮壓和舒張壓降壓作用明顯強于氯沙坦14。另有研究顯示，588例原發性高血壓患者隨機給予本品(20 mg，1次/d)、氯沙坦(50 mg，1次d)、纈沙坦(80 mg，1次/d)、厄貝沙坦(150 mg，1次/d)，持續8周。結果8周后本品組坐位舒張壓和收縮壓水平顯著低于其他三組；動態收縮壓水平顯著低于氯沙坦組和纈沙坦組，而與厄貝沙坦組無顯著差異。所有治療組之間心率變化無明顯差異15。臨床研究顯示，本品與利尿劑氫氯噻嗪合用，通過不同的病理機制可增強降壓療效16。2002年FDA已批準奧美沙坦酯氫氯嗪復方制劑的申請，用于單獨使用降壓不能得到理想降壓效果的患者，并可提高患者用藥依從性。已有動物實驗證明，該藥聯合替莫普利(Temocaprel)使用，可改善左心室表現型變化、膠原積蓄和舒張的功能7。Simons研究表明，與其他ARB成本療效比較，奧美沙坦酯在第一年由于減少心血管疾病新增病例、冠心病新增病例