1、凝血因子障礙診治方式策略方案22凝血是一個促凝與抗凝之間的平衡凝血是一個促凝與抗凝之間的平衡 出血出血/凝血凝血 出血性疾病出血性疾病/血栓血栓纖維蛋白原纖維蛋白 啟動試劑 酶原 酶(絲氨酸蛋白酶: IIa, VIIa, IXa, Xa) 輔因子(V & VIII) 絲氨酸蛋白酶抑制物: AT (ATIII) 輔因子抑制物: PC / PS (TFPI)33凝血瀑布學說凝血瀑布學說44凝血瀑布學說凝血瀑布學說TFXIIaCa+PF3XIaVIIaPF3Ca+ IIa = 凝血酶9090年代對傳統的凝血途徑的重大修改年代對傳統的凝血途徑的重大修改1、外源性的第因子在組織因子的結合下既可激

2、活因子，又可激活內源性的第因子，從而打破了內源與外源的界限。2、第因子缺乏時并不引起出血，這說明第因子并不一定只被因子激活，現已證明本身具有自身激活作用。3、凝血酶(因子)也可激活因子,原來認為只有因子才能激活因子。4、TF被激活并與因子結合后會被一種組織因子途徑抑制物(TFPI)所抑制；后者已成為一種新型抗凝劑。生理凝血 凝血是在多因素參與下，相互作用的加速過程。 凝血的調節凝血的調節 凝血受抗凝血系統的調節。抗凝血系統包括：抗凝血酶、蛋白C/蛋白S和TFPI。 凝血被緊密的調節，每一種酶只有極少量被轉變成其活化形式。凝血的調節至關重要，1毫升血液的凝血潛能可以使全身纖維蛋白原在10-15秒

3、鐘凝固。 抗凝血酶（AT）可與所有的絲氨酸蛋白酶（除因子VIIa以外）形成復合物，以此方式滅活他們。但AT的主要作用靶是凝血酶和因子Xa。內皮細胞附著或分泌的肝素和肝素衍生物加速上述復合物的形成速率，即加速對絲氨酸蛋白酶的滅活。 肝素加速AT對絲氨酸蛋白酶的滅活是肝素抗凝作用的基礎。 蛋白C與凝血酶調節蛋白(TM)結合之后被凝血酶激活，轉變成活化的蛋白C（APC）。 APC以蛋白水解方式滅活輔因子Va和輔因子VIIIa ，從而降低兩個關鍵性的凝血反應環節，即減少因子X酶和凝血酶原酶的形成。蛋白S增進蛋白C的激活。 纖維蛋白溶解:當血凝塊（血栓）形成和穩定之后，血塊溶解和血管修復立刻開始。內皮細

4、胞分泌的tPA和uPA在血塊上（纖維蛋白）上激活纖溶酶原，使其轉變成纖溶酶。 纖溶酶降解纖維蛋白多聚體，形成小片段（降解產物，FDP）。PAI-1調節tPA和 uPA 活性；a2-PI調節纖溶酶活性。13一期止血一期止血：形成血小板凝塊血小板凝塊的過程。 相關項目：出血時間(BT),VWF 血小板計數及功能檢測 二期止血二期止血：由凝血因子及其抑制物共同作用形 成纖維蛋白纖維蛋白的過程。 相關項目：常規四項：PT, APTT， Fib， TT；因子檢測；AT, PC, PS 纖溶調節纖溶調節：纖維蛋白的降解過程。 相關項目：D-二聚體，FDP, FM, PLG等出凝血三步驟出凝血三步驟14 診

5、斷思路診斷思路 1、是否為出血性疾病？、是否為出血性疾病？2、定位診斷：、定位診斷： 一期止血障礙一期止血障礙 ？ 二期止血障礙？二期止血障礙？纖溶異常？纖溶異常？ 凝血功能障礙：內源性？外源性？共同通路？凝血功能障礙：內源性？外源性？共同通路？3、定性診斷：、定性診斷： 遺傳性遺傳性 or 獲得性？獲得性？ 凝血因子缺乏凝血因子缺乏 or 獲得性抑制物？獲得性抑制物？15如何診斷？如何診斷？ 病史采集及體格檢查：病史采集及體格檢查： 基本特征：性別、年齡基本特征：性別、年齡 出血誘因：自發出血誘因：自發 or 外傷后出血外傷后出血 出血部位及表現：出血頻度出血部位及表現：出血頻度 既往出血史

6、既往出血史 手術或外傷史手術或外傷史 用藥史用藥史 基礎疾病基礎疾病 家族史家族史 16一期止血與二期止血障礙的鑒別一期止血與二期止血障礙的鑒別 17診診 斷斷 思思 路路 實驗室檢查：篩選試驗實驗室檢查：篩選試驗 一期止血障礙：一期止血障礙： 血小板計數血小板計數 出血時間出血時間 二期止血障礙二期止血障礙 ：PT 、 APTT、 TT 、纖維蛋白原、纖維蛋白原纖溶亢進：纖溶亢進： FDP、D-Dimer 、PLG【出血性疾病的實驗室檢查】【出血性疾病的實驗室檢查】1. 篩選試驗 常用有出血時間(BT)和血小板計數（PLT）（1）BT和PLT均正常：除正常人外多數是血管性紫癜。（2）BT延長

7、伴PLT減少：血小板減少性紫癜。（3）BT延長伴PLT增多：血小板增多癥伴功能異常。（4）BT延長伴PLT正常：血小板功能異常或某些凝血因子缺陷所致。18 2血小板功能檢測（1）粘附功能：采用血小板粘附實驗（PAdT）; （2）聚集功能：常用血小板聚集實驗（PAgT）; （3）釋放反應：-TG、PF4、GMP-140、TSP、5-HT測定； （4）花生四烯酸代謝：TXB2、cAMP/ cGMP測定等； （5）收縮蛋白試驗：常用血塊收縮時間； （6）促凝活性：PF3 有效性（PF3aT）測定。19（二）（二） 凝血障礙凝血障礙-抗凝物質型止血缺陷抗凝物質型止血缺陷 1. 篩選試驗: 常用APTT

8、、PT、TT。 APTT模擬內源性凝血過程，主要反映因子、因子、的變化。 PT模擬外源性凝血過程，主要反映因子、 的變化。 TT延長表明纖維蛋白原減少或血漿存在抗凝物質。20 （1）APTT和PT均正常：正常人、因子缺乏癥。 （2）APTT延長伴PT正常：內源凝血途徑缺陷。 有出血傾向: 血友病（甲、乙）、遺傳性凝血因子缺乏癥、循環中出現抗因子、或抗體、血管性血友病。無出血傾向: 因子、激肽釋放酶原、高分子量激肽原缺乏。21 （3）APTT正常伴PT延長：外源凝血途徑缺陷。 見于遺傳性或獲得性因子缺乏癥，其中獲得性者常見于肝病、維生素K缺乏、循環中出現抗體和口服抗凝劑等。22（4）APTT和P

9、T均延長：共同途徑凝血缺陷。 遺傳性和獲得性因子、凝血酶原和纖維蛋白原缺陷癥。獲得性者主要見于肝病和DIC、口服抗凝劑、循環中抗凝血因子（、和凝血酶原）抗體出現及肝素治療時。為明確病因，應進一步選擇TT和Fg定量。 TT正常：、凝血酶原缺陷，見于肝病、維生素K缺乏。TT延長和Fg下降（0.75g/L）：低或乏纖維蛋白原血癥。TT延長和Fg正常（或不低于0.75g/L）：血漿中存在抗凝物質。此時如果延長的TT可被甲苯胺藍所糾正，表明肝素樣物質增多；反之，表明FDP增多。23 （5）凝血障礙與血小板異常共存：血管性血友病、DIC等。24（三）纖維蛋白溶解亢進出血的實驗診斷（三）纖維蛋白溶解亢進出血

10、的實驗診斷 1. 篩選試驗： FDP和D-二聚體（D-D）測定。FDP是血循環中纖維蛋白（原）在纖溶酶作用下生成的X（x）、Y（y）、D（d）、E（e）碎片，含量增高反映纖溶系統激活。 D-二聚體是交聯纖維蛋白的降解產物，其表明纖維蛋白的形成及溶解的發生，理論上可用于原發性纖溶和繼發性纖溶亢進的鑒別。25（1）FDP和D-D均正常：纖溶活性正常。（2）FDP陽性伴D-D陰性：理論上只見于纖維蛋白原被降解而未有纖維蛋白降解，見于原發性纖溶。實際上在肝病、術后大出血、重癥DIC、纖溶初期、劇烈運動后、類風濕因子陽性、抗Rh（D）抗體存在條件下，可出現FDP假陽性。（3）FDP陰性伴D-D陽性：理論

11、上只見于纖維蛋白被降解，見于血栓栓子自發性溶解。而在DIC、動靜脈血栓形成和溶栓治療后，可出現FDP假陰性。（4）FDP和D-D均陽性：纖維蛋白原和纖維蛋白同時被降解，見于繼發性纖溶，如DIC和溶栓治療26 2纖溶功能檢測 （1）t-PA（活性及抗原性）和u-PA測定。 （2）纖溶酶原活性（PLG：a）和抗原含量（PLG：Ag）測定。 （3）纖溶酶原激活抑制物（PAI）和2-抗纖溶酶（2-PI）測定。2728遺傳性缺乏遺傳性缺乏 內源性途徑Factor VIIIv Haemophilia血友病A: FVIII FVIII 1% 為重度缺乏 西方國家發病率 0.3 ：1000*v Von Wil

12、lebrand Disease血管性血友病 VWF; FVIII 在普通人群中占1% (多數為輕型)Factor IXv Haemophilia血友病 B: FIX FIX 20，APTT 44.7，PT 11.7，TT 15.2 血小板聚集：ADP（2um) 53.4， 53.2， 59.8 Risto(1.25) 12.7， 10.1， 15.3 vWF:Ag 21.7% ， 血漿中存在各種分子量的多聚物。 31遺傳性缺乏遺傳性缺乏內源性途徑 Factor XI = Rosenthal disease羅森塔爾疾病 以往的不正確的名稱：血友病Cv罕見v出血多樣化v 15% 導致出血v見于拔牙

13、后或術后v2/3病例或病人起源于德系猶太人32遺傳性缺乏遺傳性缺乏 內源性途徑 Factor XII = Hagemans disease哈格曼氏病v常染色體隱性遺傳v流行病學：非常罕見v與出血無關v有文獻報告純合子個體的血栓風險首例確診病人死于肺栓塞（纖溶酶原激活缺陷？）v雜合子個體沒有癥狀病例病例3 F 缺乏癥缺乏癥 患者女，27歲，無出血史，無家族史，產前常規行凝血篩選試驗檢查，發現APTT明顯延長： PT 11.6” APTT 164.5” Fib 4.23g/L TT 15.6” vWF 179% F:C 125% F:C 77.6% F:C 92% F:C 0.2%34遺傳性缺乏遺

14、傳性缺乏 共同凝血途徑Factor II v 低凝血酶原血癥和異常凝血酶原血癥v 嚴重程度: 輕度到重度 流行病學 1:2 million*Factor V 老的錯誤名字: Owren Parahaemophiliav 嚴重程度: 輕度到重度 流行病學 1:1 million*Factor X v 嚴重程度: 輕度到重度 流行病學1:1 million* PEYVANDI, F et al. Rare bleeding disorders -Thromb Haemost , 2009 , Volume 35 , N4 , p. 34635遺傳性缺乏遺傳性缺乏 外源性途徑 Factor VIIv

15、嚴重程度: 輕度到重度 流行病學1: 500,000*PEYVANDI, F et al. Rare bleeding disorders -Thromb Haemost , 2009 , Volume 35 , N4 , p. 346病例病例4：遺傳性：遺傳性FVII缺乏癥缺乏癥 男，23歲，因血尿一個月于， 入院泌尿外科。 查體：中度貧血貌，無黃染，皮膚粘膜無出血點及紫癜，LN(-)，心肺(-)，肝脾未及。實驗室檢查：Hg90g/L，BPC100X109/L，尿RT，WBC少許，RBC#，腎功能正常。 因血尿原因不明請血液科會診。 追問病史，患者出牙，拔牙時牙齦滲血，勞累后關節腫痛。家族中

16、無類似癥狀患者。其父母為姨表兄妹近親結婚。 凝血因子檢查：FVII：C 0.1%， 對患者家系3代12人進行了調查，先證者母親，二弟，二妹，表弟雖無出血癥狀，但FVII分別為0.40，0.15，0.27，0.35。故診斷為先天性FVII缺乏。 經用PCC及輸血漿治療，患者血尿消失。 病例病例5患者李患者李，男，男，74歲歲 2011-4始無誘因全身多發淺表及深部血腫：左腘窩及始無誘因全身多發淺表及深部血腫：左腘窩及小腿血腫；左下腹部血腫小腿血腫；左下腹部血腫 15cm伴左下肢無力麻木；伴左下肢無力麻木；外院血常規、凝血功能篩查無異常發現，間斷予外院血常規、凝血功能篩查無異常發現，間斷予FFP輸

17、注。輸注。 既往無出血史；既往無出血史；94年左股骨頸骨折行手術治療，出血不年左股骨頸骨折行手術治療，出血不多未輸血；否認特殊用藥史；否認家族史；多未輸血；否認特殊用藥史；否認家族史； 病例病例5入院后輔助檢查入院后輔助檢查 血血RT：WBC 5.0*109/L Hb 110g/L PLT318*109/L 血小板聚集試驗：（血小板聚集試驗：（-） 凝血篩查：凝血篩查： PT 11.1S APTT 22.8S TT 16.4S Fib 4.14g/L CONTD 因子因子XIII定性試驗（尿素溶解試驗）：陽性定性試驗（尿素溶解試驗）：陽性 F XIII:C 0.1%因子因子XIII抑制物初篩試

18、驗：陽性抑制物初篩試驗：陽性 診斷：獲得性診斷：獲得性XIII因子抑制物因子抑制物 獲得性獲得性XIII因子缺乏因子缺乏 獲得性缺乏：更為常見，多因自身抗體導致；可能病獲得性缺乏：更為常見，多因自身抗體導致；可能病因包括藥物（異煙肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、因包括藥物（異煙肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎癥性腸病等、炎癥性腸病等 41遺傳性缺乏遺傳性缺乏 成年人正常范圍v Factors VIII, IX, XI, XII (內源性途徑) 60 - 150%v Factor VII (外源性途徑) 55 -170%v Factors X, V, II (共同性途徑) 70

19、 -120%42獲得性因子缺乏獲得性因子缺乏 獲得性因子缺乏癥通常是同時存在多種因子缺乏 彌漫性血管內凝血DIC 纖溶亢進 維生素K依賴凝血因子缺乏(II, VII,IX, X)v新生兒維生素K缺乏v阻塞性黃疸v腸道吸收不良v藥物43獲得性因子缺乏獲得性因子缺乏 肝病v肝硬化，肝炎等首先Factors VII and X ，然后factor IIFactor V 最后下降。一旦出現 肝臟損害 自身免疫性抑制物v凝血因子抗體 正常凝血蛋白丟失v嚴重的腎病綜合征 口服抗凝劑(VKAs)治療病例病例5 一例典型的抗磷脂血栓綜合征一例典型的抗磷脂血栓綜合征 患者女，雙耳廓明顯壞死，病理切片檢查發現明顯

20、的血管梗塞灶，詢問病史得知該患者有3次流產史，2次死胎史，抗磷脂抗體檢查結果發現：抗心磷脂抗體IgG、IgM、IgA均為強陽性，狼瘡抗凝物陽性，獲得性抗活化的蛋白C亦為陽性。抗磷脂抗體（APA）：包括狼瘡抗凝物（LA），抗心磷脂抗體（ACA），主要通過競爭性抑制磷脂的作用而產生抗活化的蛋白C（APCR）現象，進而引起抗磷脂血栓綜合征。 病例病例6 患者、女、41歲，因“反復關節疼痛、皮下出血2月余”于入院。 2月余前患者出現關節疼痛，以膝關節、踝關節、肘關節等大關節為主，自予藥酒擦拭后疼痛緩解，但擦拭處出現大塊瘀斑，于當地醫院予對癥處理后有所好轉，但癥狀反復出現，期間無服用特殊藥物，無誤食老鼠

21、藥等毒藥，無蛇蟲咬傷史。 既往體健，于2009年12月曾行剖宮產，產后大出血，經止血、輸血等治療好轉。無相關家族史。 體格檢查：Bp124/68mmHg，輕度貧血貌，四肢及右髂前上棘見大塊瘀斑，右下肢腫脹，皮溫稍高，有壓痛，全身皮膚未見皮疹。全身淺表淋巴結未捫及。咽無充血，雙側扁桃腺無腫大。雙側甲狀腺未捫及腫大。胸骨無壓痛，心肺查體無異常，肝脾肋下未及。各關節無紅腫，活動正常。輔助檢查輔助檢查 外院骨髓涂片：骨髓增生活躍，涂片未見腫瘤細胞； 外周血涂片：白細胞增多，異型淋巴細胞占2%，血小板少見； 血常規：WBC 12.54109/L，Hgb 88g/L，PLT 273109/L； 凝血功能：

22、APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。 入院診斷： 凝血功能障礙查因： 結締組織疾病？ 獲得性凝血功能障礙？ 入院后即予輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、維生素K1、止血敏等止血治療，并完善相關檢查。血常規：WBC 8.4109/L，RBC 2.631012/L ，Hgb 79g/L，PLT 270109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec（參考值：），FIB 4.94g/L，TT 15.5sec；空腹血糖、腎功能、電解質均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七項、腫瘤三

23、項、貧血三項均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L，IgM 0.24g/L，C3、C4正常；乙肝兩對半：HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性；HBV-DNA熒光定量 500IU/ml；術前免疫三項正常；ENA抗體全套、ANCA、ACA均正常；地貧一套、G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常； 胸片、心電圖均正常； 腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未見占位，子宮及雙附件區未見占位； 全腹+盆腔CT：肝脾輕度增大，兩側胸腔少量積液，左側胸膜增厚粘連，膽、胰、雙腎及輸尿管、膀胱、子宮、雙側附件區未見明顯異常；： F:C 2

24、.2%（參考值：77.3-128.7%）， F:C 74.6%，F:C 91.4%，F:C 47.8%， F:C 88.5%，F:C 129.4%，F:C 86.5%， F:C 89.2%；：血友病篩查+vwf： APTT 84.7sec（參考值：）， Fib 4.01g/L， 因子（：C） 1%（參考值60.0-150.0%）， 因子（：C） 117%， 血管性血友病因子（VWF：Ag） 112%（參考值50.0-160.0%）；：因子抑制物檢測： 25.2Bethesda單位數/ml（參考值：正常人為0個Bethesda單位數/ml）。 結合病史及上述檢查結果，基本排除血管性血友病、結締組

25、織疾病、免疫性血小板減少癥、腫瘤、藥物、家族遺傳等原因致凝血功能異常，考慮患者第二次妊娠產生抑制物致使因子缺乏， 診斷：獲得性血友病。診斷：獲得性血友病。治療觀察表治療觀察表 120/921/922/923/924/925/926/927/928/929/930/91/10血漿(ml/d)400400400400400400凝血因(U)1800180024002400地塞米松(mg/d)101010101010105555美卓樂(mg/d)24CTX(mg/d)200200200200皮膚瘀斑+APTT（sec）84.783.289.9因子抑制物（Bethesda單位數/ml）25.232.4

26、因子（：C）（%）2.2 12治療觀察表治療觀察表 214/1019/1026/1027/102/119/1110/115/1210/117/2美羅華(mg/m2/d)375mg/m2375mg/m2375mg/m2375mg/m2美卓樂(mg/d)241244皮膚瘀斑+一一一一一一一一APTT（sec）62.251.446.241.235.746.135.743.6因子抑制物（Bethesda單位數/ml）15.361.30.80.80.4因子（：C）（%）43810312210360病例病例7-鼠藥中毒鼠藥中毒 抗凝血滅鼠藥，如氯殺鼠、溴敵隆等，主要靠破壞抗凝血滅鼠藥，如氯殺鼠、溴敵隆等，

27、主要靠破壞凝血機制滅鼠，起效慢，毒力具有選擇性，有特效解毒凝血機制滅鼠，起效慢，毒力具有選擇性，有特效解毒劑。因而抗凝血滅鼠藥已成為目前應用最廣的滅鼠藥。劑。因而抗凝血滅鼠藥已成為目前應用最廣的滅鼠藥。 汪尤利等報道，在汪尤利等報道，在1996 年至年至2005 年期間，景德年期間，景德鎮市鼠藥中毒患者占各類中毒病例的鎮市鼠藥中毒患者占各類中毒病例的18 0%( 772 /4 289) 。據美國毒物中心統計，。據美國毒物中心統計，2000 年至年至2003 年間，每年間，每年約有超過年約有超過16 000 人鼠藥中毒，人鼠藥中毒，4 年共有年共有65 891 人因鼠藥人因鼠藥中毒住院，其中以第二代抗凝血滅鼠藥中毒潛伏期長，臨床出中毒住院，其中以第二代抗凝血滅鼠藥中毒潛伏期長，臨床出血癥狀重，且患者易反復長時間出血，病死率高，尤為引人關血癥狀重，且患者易反復長時間出血，病死率高，尤為引人關注。注。鼠藥中毒的臨床表現鼠藥中毒的臨床表現 出血是最常見的臨床表現。出血是最常見的臨床表現。 因發生抗凝血滅鼠藥中毒后，體內已活化的維生因發生抗凝血滅鼠藥中毒后，體內已活化的維生素素K 依賴凝血因子依賴凝血因子、X仍能發揮作用，而它們仍能發揮作用，而它們的半衰期分別是的半衰期分別是60 70 h、6 8 h、12 24 h、48 72 h，因而出血癥狀可出現于服藥后，因而出血癥狀可出現于服藥