1、北京化工大學北方學院NORTH COLLEGE OF BEIJING UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY（2015）屆化工與制藥專業藥物化學大作業題目： 軟藥原理與新藥設計 學院：化工與材料工程學院 專業： 化工與制藥 學號： 110150108 姓名： 趙金金 指導教師： 周莉莉 教研室主任（負責人）： 林貝 2012 年 12 月 19 日軟藥原理與新藥設計趙金金化工與制藥專業 化藥 1104 班 學號110150108指導教師 周莉莉老師1、 軟藥的概念軟藥是容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預先設定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排

2、出體外，從而避免藥物的蓄積毒性，這類藥物被稱為軟藥。1976年Bodor首次提出了軟藥的概念。軟藥是在完成治療作用以后, 按預先規定的代謝途徑和可控制的代謝速率, 只經一步轉換失活的一種新的治療藥物所以軟藥設計是在藥物設計過程中考慮到代謝因素, 以便設計出更安全的藥物, 減輕藥物的內在毒性, 提高它的治療指數。這是開發新藥的一個新的途徑, 屬于模擬（Me-too）藥物的研究范疇。軟藥和前藥的區別體現在2個方面：一是它們的先導物不一樣, 前藥是以原藥為先導物的, 而軟藥的先導物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物。二是它們的作用方式不一樣, 前藥在體外無活性，只有到達靶點釋放出原藥才有活性, 而軟藥

3、在體外是有活性的, 它們到達靶點發揮治療作用后一步代謝失活。2、軟藥的分類21 軟抗微生物藥物舉例：氯化十六烷基吡啶嗡(cetyl pyridiumchloride) 物化性質：白色固體，常帶一分子的結晶水，其熔點為7783度，極易溶于水、乙醇、可溶于氯仿，幾乎不溶于苯、乙醚。1%水溶液的PH值為6.07.0，強和振蕩其水溶液會產生豐富的泡沫。具有良好的表面活性和殺菌消毒性能。合成方法：在48mlSOCl2和0.3mg HCONMe2的混合物中，攪拌下控制溫度3035度，滴入81g十六醇。滴畢，混合物煮沸30min，冷卻，蒸餾得到138140度（270Pa壓力）部分，為氯代十六烷，收率92.2

4、%。將80g氯代十六烷和32g干吡啶油加熱到150160度，反應1215h，反應畢，加入80ml丙酮，混合物水浴國熱溶解后再冷卻得到94%收率的產品。熔點為8788度。檢測方法：有效成分以比色法檢測，或用一色一質聯用法測定用途：該產品屬于含氮陽離子表面活性劑，主要作用殺菌消毒劑。在同等使用條件下，該產品對異養菌、鐵細菌和硫酸鹽不愿菌殺滅率均優于十二烷基二甲基芐基氯化銨、十二烷基二甲基芐基溴化銨及其他常用的季銨鹽殺菌劑。投加物料采用沖擊式投料，一般使用濃度為2080ml/1安全與防護：大鼠口服LD50為200mg/kg。該品吞入有毒，使用時應避免吸入該產品的灰塵，避免與皮膚、眼睛接觸。該產品接觸

5、皮膚后，應立即用大量指定液體沖洗。22 軟抗膽堿能藥物溴吡斯的明常用于重癥肌無力、手術后腹氣脹、尿潴留等，與生長釋素(GHRH Somatoerin)合用可診斷兒童身材矮小的病因。但常有膽堿能興奮過度引起的惡心嘔吐、腹痛腹瀉、流涎等。分析其結構，分子中以季銨醇為基本骨架，在酯基和季銨部分之間至少相隔2個碳，水解生成酸和季銨醇，季銨醇部分可進一步形成其他抗膽堿能化合物或其他具有藥理活性的化合物，因而引起毒性。設想，如果酯基氧與季銨氮之間，只相隔1個碳原子，代謝形成的化合物被迅速分解，排出體外，則可減少毒性。另外，定量構效關系的研究表明：軟抗膽堿能藥物的活性在結構上需要1個位阻相當大的羧基；位阻小

6、的羧基，活性很弱或無活性。就整體而言，活性也與季銨部分有關。若酸部分結構相同，季銨部分不同，則活性不同。溴吡斯的明的軟季銨類似物可選擇性地降低低密度脂蛋白(LDL)，而不影響高密度脂蛋白(HDL)，這是因為抑制了膽堿酯酶。溴吡斯的明在所需劑量下毒性太大不能用于降低LDL。而該軟類似物在體內被酶催化迅速水解，就可形成無毒性的產物，即使在短時間的抑制膽堿酯酶作用下，也足以能夠抑制低密度脂蛋白的生成。舉例：毛果蕓香堿 叔胺類化合物，但在體內仍以質子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發性青光

7、眼。穩定性：內酯環在堿性條件下可被水解開環，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，C3位發生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿。 3、 軟要設計的逆代謝原理軟藥設計需要預測藥物的主要代謝途徑, 避免其形成有毒性活性高能量的中間體，目的使其一步代謝失活。竣酸酷酶在人體組織和器官內廣泛分布, 具有低的底物特異性，它能有效地催化各種含醋基，酞胺基的化學藥物水解至游離酸。因此它是軟藥設計中經常考慮到的酶系統。所設計的軟藥常常含有醋基、酞胺基。它們經梭酸醋酶代謝一步失活。這就是軟藥設計的逆代謝原理。4、軟藥設計的途徑目前軟藥設計主要有4條途徑. 基于活性代謝物的軟藥途徑、基于無活性代謝物

8、的軟藥途徑、軟類似物途徑和前軟藥途徑。它們通過全身不良反應的最小化及毒性中間體的消除, 提高藥物的治療指數。提供一條簡單的代謝分解途徑, 避免非區域性的或長效的毒性。通過避免形成多種活性物。簡化代謝狀態。通過避免競爭性酶系統的代謝途徑, 消除藥物間的相互作用。在藥物設計過程中, 軟類似物和基于無活性代謝物的軟藥途徑是運用最廣泛的，也是最有效的。基于軟藥設計的策略, 已合成一系列藥物如抗膽堿藥、抗心律失常藥、鎮痛藥、受體阻滯藥以及甾體藥物等。4.1 軟藥類似物的設計在已知藥物的非活性中心,引入易代謝的結構部分,并要求該結構的代謝產物不具有明顯的毒性和生物活性3。軟類似物的一般設計原則為:(1)利

9、用電子等排原理進行結構改造;(2)易代謝部位能被代謝酶水解,分子骨架穩定;(3)易代謝部位為藥物代謝失活的主要部位;(4)代謝產物不產生高度活性中間體;(5)通過易代謝部位附近的立體或電性因素,控制可預測的反應速度。如季銨型抗膽堿藥(見圖1),其分子結構以季銨醇為基本骨架,酯基和季銨部分間隔兩個碳原子,水解生成季銨醇和酸,季銨醇為活性化合物,可進一步形成抗膽堿能化合物或具有藥理活性的化合物,引起毒性。設想若酯基與季銨僅間隔一個碳原子,形成的代謝物可迅速水解為簡單化合物排出體外,減少了毒性。設計抗膽堿藥物的軟類似物是以季按醇酷為類似結構, 在醋基氧和季按氮之間只隔一個碳原子, 而原藥至少為2個碳

10、原子.結果表明化合物（4）在各種抗膽堿能測試中與阿托品等效, 而且靜注后作用時間很短。說明它能按預先設計的代謝途徑代謝。化合物（4）局部使用能產生高效的局部抗分泌活性, 而無全身毒性。4.2 活性代謝物的設計研究藥物體內代謝是發現新藥的重要途徑之一。活性代謝物的設計原則為:當某一藥物發生氧化代謝可能經過有毒活性中間體時,應選用最高氧化態的活性代謝物。藥物在體內代謝經過一相代謝和二相代謝兩個過程。丁吠洛爾是一個強效的非選擇性的件拮抗藥, 在降BP , 減慢H R 方面非常有效。它的氧化代謝產物有相應的醇、酮和酸, 其中醇型和酮型是活性代謝物, 他們的消除半衰期較長;酸型是無活性的代謝物, 酮型是

11、最高氧化態的活性代謝物。基于活性代謝物的軟藥設計應以酮型作為先導物, 設計所得的軟藥保留了最高的活性, 產生藥效后經一步代謝失活成為酸型;若基于無活性代謝物的軟藥設計應以酸型作為先導物, 其梭基部分可以改造成甲酯、乙酯。、4.3 一相代謝物設計一相代謝物即藥物的氧化過程,是藥物轉化為極性較高的化合物,易于體內的吸收和轉運。如對乙酰氨基酚、羥布宗、奧沙西泮等為一相代謝物,具有較強的藥理活性。對乙酰氨基酚為非那西汀的氧脫乙基代謝物,但對乙酰氨基酚較非那西汀作用更強,且不易導致高鐵血紅蛋白血癥及溶血性貧血。4.4 二相代謝物設計󰀁二相代謝是藥物經過共價結合形成易溶物,便于藥物排泄。嗎

12、啡-6-葡萄糖醛酸為嗎啡二相共價結合產生的代謝物,是比嗎啡鎮痛作用更強的阿片受體激動劑。4.5 無活性代謝物設計研究發現某些藥物體內可代謝為無毒性無活性中間體,用電子等排原理進行結構修飾可得到活性的軟類似物。無活性代謝物的設計原則為:(1)以無活性代謝物為先導化合物;(2)對代謝物進行結構修飾,以獲得無活性代謝物的結構類似物;(3)對活化階段的分子進行結構修飾,以控制所設計軟藥的轉運、結合及代謝。氫化可的松21位羥甲基在體內可氧化為羧基,該羧基化合物為無毒性無活性代謝物。將其與乙酰氧甲醇制成雙酯,成為一軟藥。其抗炎活性近似于含氟的氫化可的松,但體內易水解,經一步代謝成為無毒性無活性代謝物,因而

13、局部應用無全身作用和毒性,為一優良軟藥。近期,國外對皮質酮進行結構改造,在17位引入酯基側鏈,成為一軟藥,減少了毒副作用,提高了療效。4.6 前藥型軟藥設計人體的激素、神經遞質等內源性物質,在體內均有快捷有效的代謝途徑,可視為天然軟藥。但若給藥濃度過大,超過正常代謝速度,仍將產生嚴重的毒副作用。如高活性皮質激素氟氫可的松,局部大面積給藥,可因皮膚吸收導致藥物濃度過高引起胸腺衰退,腎上腺、垂體、下丘腦等功能的反饋抑制。如將其3位酮基改造為螺四氫噻唑甲酸乙酯則成為無生理活性的前藥型軟藥,該藥可蓄積于皮膚,并以接近正常全身代謝的速度釋放,從而避免了毒副作用。綜上所述, 軟藥設計可以分為4 種主要的途

14、徑,每種途徑都將代謝因素考慮至設計過程中。軟藥設計在尋找新藥的過程中有著深遠的意義, 它是合理藥物設計中一個重要的部分。目的為了設計出更安全的，治療指數更高的藥物。5、以作用靶點和配體結構為基礎的軟藥設計軟藥以療效確切的藥物為先導化合物,具有靶點明確的特點。計算機輔助設計即根據藥物作用靶點與藥物小分子結合的原理,通過結構模擬、立體結構對接、分子間能量計算及分子間作用力的預測等手段,確定候選藥物與作用靶點的親和性,確定藥物結構。計算機技術的應用提高了藥物設計命中率。軟件系統是計算機輔助藥物設計是研究和開發新藥的最新手段,是目前藥物研究的前沿和熱點。計算機輔助藥物設計包括:基于配體的藥物設計;基于受體的藥物設計;基于機制的藥物設計及虛擬藥物篩選。從而大大減少了工作量與成本,加快了新藥開發的步伐。參考文獻1曾衍霖我國新藥研究值得商榷的四個問題口中國新