1、FLAG方案治療復發或難治性急性髓系白血病臨床觀察                       作者：戴秋新，徐昕，孟文俊，楊建剛，徐茂忠，趙鈺 【摘要】  目的：探討FLAG方案復發或難治性急性髓系白血病患者的療效。方法：采用FLAG方案治療復發或難治性急性髓系白血病患者37例。FLAG方案為氟達拉濱( Flu) 30mg/m2，dld5，阿糖胞苷 (Ar

2、aC) 2g，d1d5，粒細胞集落刺激因子(GCSF)5g/kg d0直到白細胞恢復超過>1.5×109/L。結果：37例患者中12例完全緩解（CR），CR率為32.4。隨訪中位總生存期（overall survival, OS)為 6.2個月，中位無進展生存期（progressionfreesurvival,PFS)為10.3個月。26例復發患者FLAG方案治療前少于3個療程化療的患者與3個及 3個以上化療療程的患者療效比較，差異有統計學意義 （P<0.01）。結論: FLAG方案治療復發、難治的急性髓系白血病患者效果良好。 【關鍵詞】  急性髓系白血病；復發

3、；難治；氟達拉濱ABSTRACT Objective: To study the effect of FLAG program on relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Methods:A total of 37 patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia were treated with FLAG program: fludarabine 30 mg/m2, dld5, AraC 2 g, d1d5, granulocyte colony stimulati

4、ng factor (GCSF) 5 g/kg d0 until the white blood cell recovery above 1.5 × 109 / L. Results: 12 cases had complete remission (CR), CR rate was 32.4%. The median overall survival (OS) was 6.2 months, median progress free survival (PFS) was 10.3 months. There was significant difference between re

5、currence patients with preFLAG treatment of less than 3 cycles of chemotherapy and patients with three or more cycles of chemotherapy ( P<0.01) in 26 cases. Conclusions: FLAG program is a better choice for relapse or refractory patients with acute myelogenous leukemia.    KEY WORDS

6、 Acute myeloid leukemia; Relapse; Refractory; Fludarabine    復發或難治性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者療效不佳，預后差。氟達拉濱（Flu）屬氟化嘌呤類似物免疫抑制劑，與阿糖胞苷 （AraC）具有協同作用，與粒細胞集落刺激因子( GCSF) 組成FLAG方案，對多種惡性血液病有效。我們于2006年3月2009年3月應用FLAG方案治療復發或難治性AML患者37例，以評價FLAG方案的療效，現將結果報道如下。1  資料與方法 1.1  一般資

7、料    入選患者必須符合復發或難治性的AML診斷標準1，急性早幼粒細胞白血病除外，一般狀況尚可，ECOG評分2分。主要包括：獲得緩解后再次復發的患者；對初治誘導方案（DA方案等）化療2個療程未獲完全緩解的患者。選擇2006年3月2009年3月符合條件的患者共37例，其中男性25例，女性12例，中位年齡37.8歲（2159歲）。其中初發難治患者11例，復發患者26例。FAB分型：初發難治患者M1型1例，M2型2例，M4型4例，M5型4例；復發患者M1型2例，M2型6例，M4型7例，M5型10例，M6型1例。1.2  治療方案   &#

8、160; 37例患者采用FIAG方案進行治療。FLAG方案為Flu30mg/m2，dld5；AraC 1.5g/m2，dld5；粒細胞集落刺激因子（GCSF）5g/kg d0直到白細胞恢復超過>1.5×109/L。若未達完全緩解，可進行第2個療程的化療。若2個療程未獲完全緩解，則視為對本方案耐藥，需終止本方案治療。    常規支持治療：化療過程中予積極對癥支持治療，常規應用止吐、制酸及護肝等藥物，并給予水化及堿化尿液，監測重要臟器功能等處理；在粒細胞開始下降時常規采取各種預防感染措施，包括房間消毒、口腔多種漱口水交替漱口、坐浴，保持鼻腔濕潤；及時輸

9、注紅細胞以糾正貧血，輸注血小板及應用止血藥以降低出血風險；出現感染時及時應用廣譜抗生素并積極尋找感染源和致病菌等，指導抗生素應用。1.3  觀察及隨訪指標     患者化療前均查血常規、肝腎功能、心電圖；化療開始第2天至第4天每天檢測患者血常規；化療后定期復查患者血常規、肝腎功能、心電圖；每療程結束后，復查骨髓。療效判定標準參照張之南編著的血液病診斷及療效標準1。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，CR和PR均歸為有效。治療不良反應按WHO不良反應分級標準進行評估。隨訪總生存時間(overall survival, OS)和完全緩

10、解患者的疾病無進展生存時間 (progressionfree survival, PFS)。1.4  統計學處理    應用SPSS13.0軟件進行統計學分析，率的比較行卡方檢驗，檢驗水準=0.05。2  結果 2.1  治療效果     37例患者中12例完全緩解(CR)，CR率為32.4；部分緩解(PR)4例， PR率為10.8，無效20例 (54.1)，早期死亡 1例（3.8）。初發難治患者完全緩解率(36.4)與復發患者完全緩解率（30.8）比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。表

11、1  FLAG方案治療復發或難治性AML患者臨床療效（略）2.2  隨訪    患者中位隨訪時間為 7個月 (016個月)，中位OS為 6.2個月 (016個月)。12例CR患者隨訪 PFS，中位PFS為10.3個月(416個月)。1         2.3  復發患者前療程數對療效的影響    26例復發治療患者FLAG方案治療前的療程數和療效的關系見表2。表2  治療前的療程數對療效的影響（略）曾經接受少于3個療

12、程化療的患者共19例，其中CR6例，CR率為31.6。既往曾經接受3個及 3個以上療程化療的患者共7例，其中CR2例，CR率為28.6，少于3個療程化療的患者療效與3個及 3個以上療程化療的患者療效比較，差異有統計學意義（P<0.05）。2.4  不良反應    所有患者均出現嚴重的骨髓抑制血液學毒性達4級并發生感染。CR患者中性粒細胞計數恢復(1.0×109/L)的平均時間為19.0d，外周血血小板計數 (BPC) 30×109/L的平均時間為17.0d。非血液學不良反應包括胃腸道反應、口腔潰瘍、肝功能損害、脫發、腎功能不全，

13、多為輕、中度和暫時陛反應，對癥處理后可消除。未發現心臟毒性和中樞神經系統毒性。3  討論     雖然成人急性髓系白血病的治療近年來有所進展，但復發和難治患者的治療仍經常困擾著臨床醫師。氟達拉濱（Flu）是一種核苷類似物，研究發現Flu能夠增加阿糖胞苷活性代謝產物三磷酸阿糖胞苷(AraCTP)的積聚，兩者合用具有明顯的協同作用，而且沒有交叉耐藥發生。氟達拉濱可以增加白血病細胞內AraCTP的濃度，能在短時間內最大限度地殺傷白血病細胞2。氟達拉濱可以克服P糖蛋白(Pgp)相關的MDR，GCSF可以通過誘導細胞凋亡的方式加強阿糖胞苷誘導的細胞毒性；動員靜息的

14、G0期細胞進入G1期，從而加強了骨髓的白血病細胞對阿糖胞苷的敏感性，有利于白血病干細胞從骨髓間質中分離出來，更有利于白血病細胞的凋亡。    近年，聯合Flu的治療方案取得理想療效的研究結果已經發表，最常用的是FLAG，FALG+MTN，或FLAG+IDA。AraC和GCSF聯合使細胞毒作用更加理想3。一些研究表明，聯合氟達拉濱、阿糖胞苷及GCSF的FLAG化療方案對復發、難治急性髓細胞白血病的緩解率為3070，多數在50。在一些小型研究中，為二線治療的CR率為36594。早期的回顧性研究顯示，難治患者的CR率高于復發患者，國內也有類似的報道，但CR率差異較大58

15、。    本文采用 FLAG方案治療 37例難治或復發的AML。結果顯示，12例完全緩解，CR率為 32.4；患者中位OS為6.2個月 (016個月)。12例CR的患者的中位PFS為10.3個月 (416個月)。提示 FLAG方案是難治或復發性AML患者治療的較好選擇。其中復發患者經分析顯示，既往曾經接受少于3個療程化療的患者CR率為31.6，既往曾經接受 3個及 3個以上療程化療的患者 CR率為28.6，前者高于后者，差異有統計學意義。說明隨著化療療程的增加，患者的一般情況將逐漸惡化，因此盡早采用 FLAG方案是對患者有利的選擇。  

16、0; FLAG方案的不良反應主要是骨髓抑制。非血液學不良反應并不明顯，本組所有患者均出現重度中性粒細胞和血小板減少。雖然出血表現不常見，但機會性感染幾乎不可避免。所以積極預防和控制感染尤為重要，多數患者在4周內中性粒細胞和血小板都會恢復到安全水平。【】  1 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準M.第3版.北京:出版社，2007.3134.2 錢思軒，李建勇，陸化，等.FLAG方案鞏固強化治療急性髓系白血病的初步研究J.臨床腫瘤學雜志，2006，11（6）：419424. 3 Jackson G. Taylor P, Smith GM, et a1. A muhicentre, ope

17、n, noncom parative phase II study of a combination of fludarabine phosphate, cytarabine and granulocyte colonystimulating factor in relapsed and refractory acute myeloid leukemia and de novo refractory an aemia with excess of blasts in transformationJ.BJ Haematol，2001，112(1):127137.4 Ferrara F, Palmieri S, Pocali B, et al. De novo acute myeloid leukemia with mulfilineage dysp1asia: treatment results and prognostic evaluation from a series of 44 patients treated with fludarabine. Cvtarabine and GCSF(FLAG)J. Eur J Haematol，20