1、治療糖尿病藥物及生物制品臨床試驗指導原則一、介紹本指導原則為糖尿病的治療藥物和治療用生物制品的臨床試驗提供建議。在以下的討論中，簡要描述了 1型和2型糖尿病及其治療 目標，為臨床試驗設計、適用于不同研究階段的終點事件和適宜的人 群等問題提供指導原則。這些問題適用于 1型和2型糖尿病。本指導原則不討論臨床試驗設計或統計學分析的一般問題。本指 導原則重點是特定藥物的研發和試驗設計。同測量糖化血紅蛋白（HbA1c ,糖基化血紅蛋白或糖化血紅蛋白）的改變一樣，這些問 題僅用于糖尿病研究中。HbA1c的下降直接反應血糖控制的改善。 因此，對于糖尿病的短期高血糖治療和長期微血管并發癥的控制， HbA1c被

2、認為是一個良好的有效替代指標。本指導原則僅視為推薦性的建議。二、背景和治療目標糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗或兩者并存所致的 高血糖為特征的慢性代謝性疾病。脂質和蛋白質代謝的改變也是胰島 素分泌和反應缺陷的重要表現。大多數糖尿病患者為1型糖尿病（免疫介導或特發性）和2型糖 尿病（進展性胰島素抵抗和（3 -細胞功能衰竭并存的復雜病理生理，并 有遺傳背景）。糖尿病也與妊娠期間激素水平、遺傳缺陷、其他內分 泌病、感染以及某些藥物有關。上述研究均采用HbA1c的改變來評價血糖控制水平。HbA1c這 個替代終點反映了有益于治療糖尿病的直接臨床療效 （高血糖及其相 關癥狀），而且降低HbA1c可

3、以合理地預期減少微血管并發癥的長 期風險。止匕外，已逐漸認識到諸如高血壓、吸煙和血脂異常等心血管 疾病的危險因素在糖尿病患者中尤為重要，因為目前糖尿病已被認為是動脈粥樣硬化性心臟病的等危癥。三、糖尿病的診斷糖尿病診斷應盡可能依據靜脈血漿血糖，而不是毛細血管血的血 糖檢測結果。若沒有特殊提示，文中所提到的血糖均為靜脈血漿葡萄 糖值。血糖的正常值和糖代謝異常的診斷切點主要依據血糖值與糖尿 病并發癥的關系來確定。目前常用的診斷標準和分類有世界衛生組織（WHO） 1999標準和美國糖尿病學會（ADA） 2003年標準。我國目 前采用WHO （1999年）糖尿病診斷標準。表1糖代謝分類WHO 1999

4、（mmol/L ）糖代謝分類FBG2hPBG正常血糖（NGR ）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）壬.17.0<7.8糖耐量減低（IGT）<7.0分.8-<11.1糖尿?。―M）分.0>11.1注：IFG或IGT統稱為糖調節受損（IGR,即糖尿病前期）表2糖尿病的診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平 mmol/L(mg/dl) 注:機血糖不能用來診斷IFG或IGT。 只有相對應的2小時毛細血管血糖值有所不同：糖尿?。?小 時血糖A 12.2 mmol/L(>220mg/dl) ; IGT: 2 小時A8.9 mmol/L( > 160mg/dl)且&l

5、t;12.2 mmol/L(<220 mg/dl)。ADA的IFG切點為A5.6 mmol/L , IFG下限切點下調，擴大了糖尿 病的高危人群，對糖尿病及心血管并發癥的防治可能具有意義。但目前對空腹血糖在A 5.66.0mmol/L人群發生大血管病變的危險性是否 明顯增加尚缺乏充分的證據。我國空腹血糖異常切點仍用WHO的標準?？崭寡獫{葡萄糖或75g葡萄糖口服負荷試驗(OGTT)后2小時血糖 值可以單獨用于流行病學調查或人群篩查。但我國資料顯示僅查空腹血 糖，糖尿病的漏診率較高，理想的調查是同時檢查空腹及 OGTT后2小 時血糖值。但人體的血糖濃度容易波動，且只代表某一個時間“點”上的

6、血糖水平，而且不同的醫院檢測有時也會出現差別，特別對于處于血糖 臨界點的人，很難明確治療方案。而糖化血紅蛋白(HbA1c)卻不同， 這項指標檢測方法簡便易行，結果穩定，不受進食時間及短期生活方式 改變的影響；變異性小；檢查不受時間限制，患者依從性好。近年來人 們越來越傾向將糖化血紅蛋白作為篩查糖尿病高危人群和診斷糖尿病 糖尿病1 .糖尿病癥狀(典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因 的體重下降)加隨機血糖(指不考慮上次用餐時間，一天中任意時>11.1(200)間的血糖) 或空腹血糖(空腹狀態指至少 8小時沒有進食熱量)>7.0(126)或葡萄糖負荷后2小時血糖2 .無糖尿病癥狀者，需另日

7、重復檢查明確診斷>11.1(200)的一種方法。2010年ADA指南已將HbA1c壬.5%作為糖尿病診斷標準 之一。但HbA1c<6.5%也不能除外糖尿病，需進一步行糖耐量檢查。 我國HbA1c檢測方法的標準化程度不夠，HbA1c測定的儀器和質量控制 尚不能符合目前糖尿病診斷標準的要求。期待在我國逐步完善糖化血紅 蛋白測定的規范化工作。就臨床診斷而言，急性感染、創傷或其他應激情況下可出現暫時 血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須 在應激消除后復查。四、治療糖尿病藥物的臨床研發（一）試驗設計和實施1.血糖控制和糖尿病相關合并癥治療的優化個體化治療是糖尿病患者合

8、理化控制血糖的根本。因此，一些研 究允許患者在隨機入組之前使用其他降糖治療，以確保入選患者的糖 尿病控制水平可以達到臨床研究目的。 這樣的研究常常允許入選患者 使用一種特定種類的降糖藥物（例如，2型糖尿病患者以二甲雙服作 為基礎治療），隨機化期間加用試驗藥物（或生物制品）或加用安慰 劑。隨機分組后加用新的非試驗藥物或在基線藥物許可范圍內改變藥 物實際劑量可能會混淆有效性和安全性的結果和判斷。為解釋結果應該仔細記錄這些其他治療引起的任何變化。當開始計劃探索性的II期臨床研究時，建議申請人設計隨機分組 之前的導入期，允許進行糖尿病患者教育，優化飲食和運動的依從性。 這68周導入期的目的也是考慮到代

9、謝控制參數的穩定性（例如， HbA1c、果糖胺），以便能夠最準確的評價藥物不同劑量的有效性。 假設臨床試驗期間強化其治療干預和患者的依從性，那么沒有這個導 入期可能會導致過度夸大真正的治療效果， 而通常一般的醫療過程中 無法達到這樣強化的治療干預和良好的依從性。 除此之外m期臨床試 驗中安慰劑導入期能夠幫助篩除依從性差的受試者。 建議可以通過嚴 格設計的研究為新藥提供有效性數據。應該按照現行醫療標準充分控制糖尿病合并癥，納入到與臨床試 驗方案相吻合的入選標準中。隨機分組后應該詳細記錄針對控制糖尿 病合并癥的治療情況（即基礎治療上加用這些治療方法），因為這些 治療可能混淆試驗用藥或生物制品的有效

10、性和安全性的判斷。HbA1c的改善已經成為許多聯合用藥治療試驗設計的標準替代 終點指標。糖尿病患者以下情況被認為是有效的治療方案，即HbA1c水平穩定或有一定程度改善：1）胰島素需要量的顯著下降（無論是 1型還是2型糖尿?。?；2） 口服降糖藥數目和劑量的減少（2型糖 尿病患者中）。盡管在許多研究設計中 HbA1c適合做替代終點，但 對于存在明確安全性問題的藥物來說， 應有證據表明，與糖尿病有關 的嚴重致殘率和致死率得到改善（例如以臨床結局為終點研究）是藥 物治療獲益的更有說服力的證據。2.1型糖尿病在早期，胰島素是治療1型糖尿病患者最基本的降糖療法。因此, 除非是胰島素類似物或其他胰島素受體配

11、體外，1型糖尿病患者所有 的試驗性治療（及相應的安慰劑，若適用的話），應該在聯合胰島素 治療的基礎上開展研究。臨床前試驗數據或之前對特殊的作用機制的了解， 或許可以顯示 一種試驗藥物通過與胰島素受體結合或通過影響血糖吸收和代謝， 可 以潛在地導致或加重低血糖事件的發生。如果預計試驗藥物可能會直接或間接影響胰島素作用而導致低血糖，那么研究設計應該考慮到胰 島素劑量調整方法，從而使試驗中的受試者避免低血糖事件的發生。 然而，需要調整胰島素劑量避免低血糖事件發生的同時， 與胰島素相 互作用的藥效學，可能成為研究設計、解釋說明和判斷新藥有效性的 重要挑戰。例如，假設必須調整胰島素劑量來控制血糖同時避免

12、低血 糖的發生，盲法試驗的受試者和研究者的治療方案可能是不實際，也是不安全的。非盲法對照試驗可能適合用于某些情況， 特別是在有明 確客觀終點的試驗中是合適的。另外，非盲法對于解釋主觀終點事件 非常有限（例如患者報告的結果），故主觀終點事件僅可納入次要安 全性評價。3.2型糖尿病采用安慰劑對照的單藥治療試驗、安慰劑對照的聯合藥物治療試 驗和陽性藥對照試驗能夠評估治療 2型糖尿病新藥的有效性和安全 性。因為2型糖尿病具有進展性的特點且需要多種藥物聯合治療，所以臨床研發項目應該涉及評估新藥作為單藥治療和與多種其他上市 的降糖藥物聯合治療用藥的情況。以往，治療2型糖尿病的口服制劑（如磺月尿類降糖藥）的

13、批準主 要是基于沒有基礎藥理學治療的安慰劑對照試驗，試驗中除了試驗用藥，所有隨機受試者只能接受合理的飲食和運動計劃。隨著糖尿病的醫療進展，現在為單純的安慰劑對照試驗找到合適的候選者可能比較 困難，因為大部分已被診斷為糖尿病的患者正在接受早期藥物治療。 對于勸說患者停止現有治療并加入新藥作為單藥治療的安慰劑對照 試驗中應注意的事項包括：知情同意、疾病的嚴重性和病程、糖尿病合并癥存在的情況、以及現有藥物治療的劑量。止匕外，血糖控制差的 患者應該嚴格遵守中途退出或撤藥的標準并在臨床試驗方案中注明。中斷有效治療讓患者入選長時間的安慰劑對照的試驗（例如超過6個月）可能會引發倫理問題，而倘若試驗方案中包括

14、有關患者高 血糖和血糖控制差時必須嚴格退出或采取挽救措施的標準，安慰劑對 照試驗為6個月或少于6個月可能是合適的。在這些試驗中，滿足退 出試驗標準的患者數目可以用來評價藥物的有效性。無論如何，我們認為安慰劑對照（有或沒有背景治療）和陽性藥物對照研究均能夠提 供基本的安全有效的數據以獲批準。3.1 新藥作為單藥治療的研究大多數能入選作為新的治療用藥物研究的 2型糖尿病患者，可以 單用或與其他降糖藥物聯合使用。研發單獨給藥治療2型糖尿病的新 藥，可以在未使用過任何藥物治療， 且通過飲食和運動來控制血糖的 受試者中進行。倘若這些受試者在研究期間能連續保持良好的代謝控 制，那么他們能夠參加長達 24周

15、的安慰劑對照和劑量對照研究。同 樣，使用低劑量單藥治療并且血糖控制良好的患者可以中止其藥物治 療，并在嚴格的血糖監控的條件下，入組某試驗單藥治療的安慰劑對 照研究。對安慰劑組患者因血糖控制不佳而導致脫落的數量應有合理的 估計，以保證對有效性和安全性進行可控的評估。對II期或田期臨床研究，不管受試者入組時HbA1c水平是多少， 在整個研究過程中應適當監測血糖水平，當血糖持續升高或加重并超 出事先設定的閾值時，應該給予補救治療。即使由血糖控制差導致較多的受試者退出而早期中斷治療，但至 少從有效性角度仍能解釋該試驗結果。符合脫落標準的比率可用來進 行有效性評估，有以下兩種方法：如果進行了事件采集，可

16、采用事件 發生時間分析法；基于治療成功或失敗的“二元結局的應答分析”方 法。從理想的角度來講，即使符合血糖補救標準的受試者而接受了其 他治療或更換了治療也應該繼續完成該試驗， 以對研究藥物或生物制 品進行安全性評估。在已經接受積極糖尿病治療的受試者中進行n期或出期試驗，研究一種新藥作為單藥治療的有效性會存在更多的問題。在終止糖尿 病治療時，絕大多數患者可能經歷血糖控制的嚴重惡化時期。這些 受試者需要在清洗期進行仔細的血糖監測。未知的但可能有很高比 例的受試者僅僅因為隨機前血糖控制差而不能入選或在初始治療的 幾周內由于試驗用藥或安慰劑的有效劑量不足而導致血糖惡化從而 中止治療。清洗期應該考慮現有

17、治療藥物的藥代動力學特性（如 5 個半衰期）及HbA1c反映近23個月的平均血糖水平的事實。在最 終確認試驗藥物的治療時間長短之前，應考慮先前治療藥物的藥效 作用持續時間及試驗藥物的預期藥效作用時間（如血漿葡萄糖， HbA1c）。陽性藥物與安慰劑（或兩種陽性治療，如低劑量與高劑量試驗 用藥）之間，符合血糖補救治療標準的受試者的比例差異可作為有效 性的衡量標準。3.2 現有治療基礎上的新藥研究對于服用兩種或兩種以上降糖藥物來控制血糖的受試者，在II期 或田期臨床試驗時可采用隨機研究，在研究中用試驗藥物或相應的安慰劑替代正在服用的藥物。在此類II期臨床試驗中，申請人可進行多 種劑量調整及劑量探索，

18、通常治療的時間為 1216周。將試驗藥物作為附加治療的田期臨床試驗， 經典的設計不是用試 驗藥物替代現有的治療藥物，而是將試驗藥物加入到現有治療中。 通 常情況下，這些研究設計為安慰劑對照的優效性試驗或陽性藥物對照 的非劣效性試驗。在這些研究中，對于按已批準的治療方法在藥物劑 量達到最佳或接近最佳時血糖仍未得到有效控制的患者，可隨機分到幾種不同劑量的試驗藥物或安慰劑組中，并作為現有藥物治療（或在 陽性對照試驗中已獲準可以這樣附加使用的治療）的附加藥物。受試者達到最佳或接近最佳批準治療劑量的理由有兩個：1）大多數臨床醫生在考慮加用另一種降糖藥物來改善血糖控制之前，先調整了這種藥物劑量；2）在試驗

19、期間，為更加精確的評估試驗藥物的有效性， 應避免基礎治療藥物調高劑量而產生混淆影響。研究中另一種不常使用的直接評估有效性的試驗設計是隨機化 撤藥試驗。例如，所有受試者均服用試驗藥物，可單獨使用，也可與現 有治療聯合用藥。在達到藥效學穩定狀態的一段時期的治療后，采用 雙盲形式，將受試者隨機分為繼續試驗藥物治療和安慰劑治療或進行 一段時期的附加治療（如1216周）。如果將有效性終點事件定義 為從隨機分組到研究終點時 HbA1c的改變，那么血糖控制惡化達到 退出標準且需要額外治療的受試者可能對有效性評估產生偏倚。如果收集了事件發生次數，或各治療組 HbA1c沒有達標的比例，那么停 藥試驗設計的主要終

20、點事件應該是治療失敗的時間。（二）研究評估和終點1 .總體考慮對于新藥的廣泛開發，特別是治療性產品新類型的開發，在早 期臨床研究階段進行全面的安全性評估是十分關鍵的。在早期試驗中應設計穩妥的方案進行監測，最初在采用單一劑量，并進行適當安全 性監測的小范圍受試者中進行。安全性監測不僅包括血糖相關的參 數，還包括通過臨床前研究、體外研究結果或其他同類藥（如果有） 中觀察到的已確定的潛在風險。1.1 藥代動力學總的來說，應在I期試驗中評估非胰島素療法的藥代動力學參數。 這些研究應該在健康志愿者中確定基本的藥代動力學參數，例如絕對生物利用度、曲線下面積（AUC ）、Cmax （血藥濃度峰值）、Tmax

21、 （達到血藥濃度峰值的時間）、T1/2 （半衰期）。此外，藥代動力學 研究也可能適用于目標患者人群。推薦在n期劑量-探索試驗期間獲 得暴露-反應的數據。由于糖尿病患者存在很高的腎小球濾過率改變、胃腸轉運和吸收的延遲或缺陷以及與常用藥物相互作用的可能性，因而除了在健康志愿者中進行研究外，還需要在目標人群中評估新藥的藥代動力學。 評 價藥物吸收和分布的體內和體外機制很重要， 這一資料將為藥物相互 作用試驗的設計提供依據，用以說明口服降糖藥類效應（如：對CYP 酶有誘導能力的藥物與曝噪烷二酮類藥物的相互作用、通過CYP2C酶代謝的藥物與磺月尿類藥物的相互作用、以及通過腎小管排泌藥物與 二甲雙服的相互

22、作用）。同樣推薦在糖尿病患者中研究具有較窄治療 指數的藥物與可能聯合給藥的藥物之間的相互作用。在研發進餐時口服給藥的治療用新藥時，應該評估食物對藥代動 力學的影響（餐前或餐后作用于高血糖癥的藥物，如格列奈類藥物）。因為糖尿病患者可能是一組需要聯合用藥并且常有潛在的亞臨床心 臟病的特殊易感人群，所以也鼓勵申請人實施全面的QT的研究，來關注藥物對QT間期的影響。1.2 藥效學終點和生物標記物對于那些設計的藥效學局限于影響餐后血糖的藥物（如格列奈類藥物），應該進行劑量探索、原理論證、短期口服葡萄糖耐量研究。 然而，因為對餐后血糖漂移的影響與臨床終點結果之間的相關性不 足，不能使用藥效學終點代替有效性

23、終點，所以僅以這種藥效學活性的驗證不足以獲得新藥申請的審批。應該證明這樣的藥物在HbA1c下降的基礎上能夠安全、有效的改善整體血糖控制。也就是說，在說 明書中，描述藥物對餐后血漿葡萄糖濃度變化的影響以及因此達到的 整體血糖水平的降低（通過 HbA1c的下降來證明），在某些情況下 可以確保醫師了解藥物的作用機制及其使用方法。由于內源性糖基化蛋白（例如果糖胺）的轉換率比糖化血紅蛋 白快，在短期的早期研究中，可以作為藥物對整體血糖作用的初級指 標。在這些早期研究中，期望 HbA1c下降的同時伴隨著日平均胰島 素需要量的減少，但這對于初步判斷有效性不是必須的。 空腹血糖的 變化、標準餐后血漿葡萄糖水平

24、、75g 口服葡萄糖耐量試驗后血漿葡 萄糖水平、平均血糖水平（三餐前、后和睡前共7次測定結果的平均 值）和果糖胺，可作為II期試驗中評價有效性的主要療效指標，也可作 為m期試驗有效性的次要或者支持性的指標。1.3 有效性終點由于HbA1c可以反映血糖的控制，有效性的最終確認應該以 HbA1c的下降為基礎（盡管為替代指標，HbA1c仍選擇作為主要終 點指標），以支持藥物獲得批準和滿足說明書的需要。優效性或非劣 效性假設是否合適，取決于試驗設計。1.4 對胰島素抵抗和糖尿病合并癥的影響與治療相關的內源性高胰島素血癥的（在2型糖尿病患者中）下降 或胰島素敏感性的改善被一致認為是有益的，但這不能單獨作

25、為新藥 審批的充足證據。降糖藥對血壓和血脂影響的重要性是顯而易見的， 并可在說明書中描述，且應說明由于試驗的局限性，不能外推藥物最 終療效的結論（如對致死率或不可逆的致殘率的影響）。2 .胰島素對于可能具有獨特藥代動力學特性并限定特殊使用方法（如給藥 間隔、與進餐相關的時間）的新型胰島素，可以在藥效學（如鉗夾） 研究中評估其有效性。然而，相對于已被批準的胰島素和標準療法來 說，新藥臨床安全性和有效性研究通常需要證明這種使用方法能有效 的控制血糖，并且不會帶來過多的低血糖。這些研究應該立足于從基 線開始到研究結束時達到的血糖的實際下降情況 （而不是簡單維持試 驗前的血糖控制水平）。試驗組和對照組

26、的治療目標應該相同，血糖 控制水平也應該相當（試驗組不低于對照組），才能夠在最終的獲益 -風險評估中，對低血糖發生的頻率及嚴重程度進行組間比較。2.1 胰島素混合制劑在探索預混短效和長效胰島素的新劑型時，申請人應該明確，與每個單一胰島素成分相比，預混產品的獨特性和有效性。推薦預混產 品的藥代動力學和藥效學特性應與各單一胰島素成分（如中效胰島素NPH和普通/速效胰島素）至少有20%的差異。同樣，同一產品線各 相鄰產品也至少有20%的差異。可以根據血漿胰島素濃度-時間曲線 上的最大濃度（Cmax）及各部分的曲線下面積（ AUCs ,例如 AUCGIR0-4hr與AUCGIR4-12hr ）來確定這

27、種差異性。從藥效學的角度來看， 也可以根據葡萄糖輸注速率 -時間曲線上的葡萄糖最大輸注速率（GIR）及各部分的曲線下面積（AUCs,例如AUCGIR0-4hr與 AUCGIR4-12hr）來確定這種差異性。止匕外，新的預混產品的生物利用度 應該與短效胰島素產品的總生物利用度保持相當。2.2 胰島素泵（持續皮下胰島素輸注）中胰島素的使用對于胰島素泵中使用的胰島素的研發，其終點應該包括確認胰島 素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，應在實驗室的條件下模擬其實際的使用和特殊情況，來評估該胰島素的安全性、 無菌性和外觀。如果使用已被批準的胰島素泵和胰島素， 對于批準某 一特定的胰島素用于此

28、胰島素泵，通常不必進行臨床研究。然而，對 于新的輸注系統，需要進行短期的臨床研究來評估血糖的控制情況。2.3 新胰島素類似物或胰島素受體激動劑在研發新型胰島素類似物或胰島素受體激動劑的過程中，申請人應該在隨機、對照試驗中闡述以下 3個主要問題：2.3.1 相對于已批準的胰島素產品和療法，需說明在說明書最終 推薦的使用情況下發生低血糖的風險。對低血糖風險評價的前提是基 于用HbA1c評估試驗組和對照組獲得了相似的血糖改善。2.3.2 應該根據胰島素注射部位、脂肪層的厚度以及已知的影響 胰島素吸收、分布、代謝和排泄特點的其他參數來評估胰島素藥代動 力學變異性。止匕外，應該仔細研究胰島素藥效學的特點

29、，來指導給藥 間隔（對于長效胰島素來說）及與進餐相關的給藥時間（對短效胰島 素來說）。對胰島素受體結合（親和及解離速率），受體自磷酸化作用，信號元件的磷酸化以及促有絲分裂作用的評估等為描述胰島素類 似物特征提供重要信息。2.3.3 作為一種生物合成的蛋白質，胰島素具有產生免疫原性的 可能性。在提交申請前，應該做充分的研究來檢測對試驗藥物的抗體。 應該確認抗體效價、檢出和消失的時間（如果可以）以及與藥理學效 應的關系。應對能中和新胰島素作用的任何抗體的潛力進行評估，特別是當存在高效價的抗體、過敏反應或疑有免疫-復合物的沉積、 及 臨床療效明顯消失時。3 .非胰島素產品對于非胰島素藥物的有效性的批

30、準，胰島素使用劑量的減少不能 成為獨立和充分的證據。除了胰島素用量的明顯減少，藥物還能夠獨 立的降低HbA1c或至少在胰島素劑量下降時 HbA1c并沒有增加。在 這種背景下，能夠在保持或改善血糖水平的同時，完全消除1型糖尿 病患者對胰島素的需要或簡化胰島素治療才被認為是有臨床意義的 （例如，最適宜的胰島素非強化治療可以降低引起低血糖的風險）。治療2型糖尿病的新方法，例如使用胃腸神經肽或抑制這些肽降 解的藥物，這些已經不屬于對胰島素分泌和胰島素作用有影響的范 疇，如胃排空速率、食物攝取以及葡萄糖的反調節作用。雖然如此， 批準這些產品尤其是治療糖尿病藥物所推薦的終點與目前已被批準 的胰島素促泌劑或

31、胰島素增敏劑的傳統方法是一樣的（與基線相比的HbA1c的改變）。治療糖尿病的藥物可單獨用藥，也可與其他作用機制不同的藥物 聯合治療。應對固定劑量復合（FDC fixed-dose combination ）新制劑和已 確定的制劑進行研究，證實各單一組分確實起到了FDC所聲明的作用，并且這種復合劑的安全性是可接受的。如果 FDC由兩種目前已 獲批準并已上市的藥物組成，與已批準的單藥具有相同的適應癥和目 標人群，并且這些藥物的有效性和安全性在聯合給藥時已經明確，那么并不需要進行系統的析因分析試驗來證實每一種FDC成分所起到的作用。但是，在這種背景下，應該有充分的各組分間藥物-藥物相 互作用的藥代動

32、力學數據。如果兩種成分聯合給藥時有潛在的安全性 問題應該是例外。止匕外，推薦對某些FDC產品進行非臨床毒性研究， 即使其組成成分是先前已經上市的藥物或生物制品。（三）樣本量與研究持續時間人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）行業指導原則在E1A （The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: ForDrugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions ）中指出對于無生命威脅的疾病在需要長期服用藥物的情 況下如何評價藥物長期治

33、療的臨床安全性，并推薦暴露人群數量總計至少納入1500名受試者（其中包括300600人的6個月研究和100 人的1年研究）來評價新藥的安全性。然而，如果2型糖尿病的患病 人群不斷擴大且治療方法不斷復雜化，那么治療2型糖尿病藥物的研 發所需的暴露人群數量應該超出以上的推薦樣本量。在提交以治療2型糖尿病為目的新藥的上市申請時，推薦田期臨床試驗至少有2500名受試者使用試驗藥物（新藥）；其中至少13001500名受試者使 用試驗藥物治療1年或更長時間；至少需要300500名受試者使用 試驗藥物治療18個月或更長的時間。應該研究這些試驗藥物作為單獨治療以及在臨床實踐中與可能 合并用的其他降糖藥物聯合治

34、療的療效。由于2型糖尿病的治療常常 需要聯合治療，所以在評價試驗藥物與其他降糖藥物治療的試驗中， 應該更重視整體的暴露人群和試驗持續的時間。鼓勵進行612個月長期對照試驗，并期望用于批準的相關安全性信息可以在最初提交 申請時一并提交。對于所有治療糖尿病的新藥研發計劃來說， 應該考慮以下可能的 因素，如亞組的性別、年齡、種族、疾病病程和嚴重程度（按照基線 HbA1c水平分類）、可能聯合使用的藥物及其相互作用、伴隨藥物 之間的以及其他與產品和適應癥有關的因素，計劃出期臨床試驗的規模以便更好的評價各亞組療效的一致性。各個治療組通過隨機化應能 很好的平衡這些因素，同時確保分配均衡。對于有限的因素來說隨

35、機 化分層可能是有必要的，特別強調的是基線水平的變化假設影響到了 安全性或有效性。大多數治療糖尿病的藥物都需要進行劑量調整，以對血清或血漿 葡萄糖或HbA1c取得特定療效。主要有效性指標的評價應該在劑量 調整結束后（例如，3個月）進行，以便更好的反映所研究給藥方案 的穩定效果。不管田期臨床試驗選擇何種對照藥，評價有效性試驗中對照階段 的持續時間是很重要的。在近年批準的藥品的持續時間超過 1年的研 究中，申請人所采用的典型臨床試驗設計是：先進行至少6個月的隨 機、對照試驗，隨后再進行持續6個月或更長時間的延伸試驗。當在 決定選擇對照還是非對照的延伸試驗時， 申請人應該權衡利弊，并應 該確保所選擇

36、的試驗設計將提供可解釋的長期數據。雖然非對照延伸試驗仍允許用于擴充安全性數據庫（暴露人數和 治療持續時間），但是，由于缺乏對照組，非對照試驗的安全性和有 效性數據的解釋是有限的。因為糖尿病人群容易發生某些疾?。ɡ缧难芗膊『湍I功能損 害等），所以只有長期的比較性的安全性數據才可以用來評估這些常 見但又非常重要的疾病在試驗組和對照組之間的發生率。如果臨床前 或n期或田期試驗已顯示出藥物存在安全問題時，需要開展持續時間 長于1年、有合適的陽性對照試驗，并由獨立的安全性委員會來判斷 安全性終點。更長時間的對照數據還可以更好的評價藥物對血糖作用 的相對持久性。然而，此類研究的退出率可能很高，因此，在

37、試驗設 計時應考慮可以維持良好血糖控制的治療方案。另外，需證明一種新的治療2型糖尿病藥物不會造成不可接受的 心血管風險的增加。參見 治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價 指導原則。對于包括胰島素和胰島素類似物在內的治療用蛋白制劑和單克 隆抗體，提交上市申請前，應該在可合理代表其目標人群的受試者中 進行至少612個月的研究來評價其免疫原性。如果確認其有過敏反 應或免疫反應等不良事件特性，那么可能會要求持續時間長于12個月 的額外研究。（四）上市前安全性評估從以下幾個方面進行新藥的安全性評估：臨床前研究的結果、基于藥物作用機制的考慮、具有相似化學結構或作用機制藥物的已知毒 性以及之前的臨床試驗結果。

38、換句話說，安全性評估就是以先前經驗 為基礎的反復不斷的評估過程。止匕外，控制低血糖事件的發生是糖尿病管理的一部分。 對于單獨 使用或與已批準的藥物聯合使用的新降糖藥， 應評價其是否有引起或 加重低血糖發生的趨勢?？山邮艿牡脱秋L險雖然沒有絕對的定義， 但通常情況是指與已有治療相比較低血糖風險， 與已有的新藥進行直 接比較的低血糖風險且以上兩種藥物在試驗中達到了相似的血糖控 制。止匕外，糖尿病患者常常使用多種藥物聯合治療，不僅是為控制血 糖，而且也用于控制心血管疾病危險因素，例如高血壓和高脂血癥、 糖尿病微血管和神經病變等并發癥。新的試驗藥物與其他藥物之間的 相互作用可能會引起不良事件，應該對這

39、些不良事件進行考量、 記錄 和報告。最終，除了糖尿病以外的合并癥加重時，應該確認、記錄并 與對照組相似不良事件的發生率進行對比分析。在研發任何階段，如發現藥物或相關藥物出現特定的安全性信號 （如心血管及其他時間），都應該在足夠數量的、具有該安全性問題 的高危人群進行對照性研究。研究應該在何時進行（批準前或批準后） 取決于安全性信號的強度和性質，以及該治療是否相對現有治療方法 有明顯的優勢。（五）統計學的考慮重點標準的統計學要求適用于糖尿病藥物或生物制品的研發項目。以下討論強調了這些治療用藥物的幾個需要特殊考慮的方面。1 .樣本量在以HbA1c從基線的改變作為主要療效終點的優效性試驗設計 中，樣

40、本大小的計算應該以雙側顯著性檢驗為基礎，設定顯著性水平為0.05,把握度至少為0.80。效應大小應代表有臨床意義的差異。與陽性藥為對照藥的非劣效性臨床試驗的樣本大小應該以單側 顯著性檢驗為基礎，設定顯著性水平為 0.025,把握度至少為0.80。 因為計算依賴非劣效界值，申請人應該提供界值的選擇依據，通常， 可接受的HbA1c非劣效界值是0.3 %或0.4%,該值不應大于陽性對 照藥在之前進行的安慰劑對照試驗中的療效的保守估計值。2 .防止治療中提前退出患者的數據丟失鼓勵申請人獲得所有受試者的 HbA1c數值，包括那些提前退出 試驗或在臨近試驗完成時，由于血糖控制差而接受補救藥物治療的受 試者

41、。采集完整的數據能夠易于實現真正意向性分析（ITT）的目標 （例如，所有隨機化受試者的分析），并且也是同樣作為衡量臨床試 驗良好實施的標準。3 .分析方法建議用調整HbA1c基線值后的HbA1c相對基線的變化值來分析 組間差異例如，基線 HbA1c在模型中作為協變量的協方差分析 （ANCOVA）。如果合適，治療以外的因素可以包含在模型中，特別 是與結局有重要關聯且獨立于本治療之外的變量，以及用于隨機化分層的變量。盡管人們試圖獲得所有受試者完整的 HbA1c數據，但是在糖尿 病的臨床試驗中，中途退出試驗常常是不可避免的。 數據缺失問題沒 有唯一通用的分析解決辦法。在糖尿病試驗中末次觀察數據結轉的統 計學方法易于應用且清晰明了。對于針對有效性的試驗，常常是更多 的服用安慰劑的患者因缺乏療效而提前退出試驗，此時采用 LOCF 方法往往保守地估計了新藥療效，低估了藥物相對于安慰劑的真實療 效。申請人選擇處理不完全數據的主要方法要考慮預期的缺失數據和HbA1c時效關系，這種方法是可靠的。同時應用其他分析方法也可 以支持這些結果。對于