1、植入式心臟起搏器產品注冊技術審查指導原則- 2 -一、前言.4二、適用范圍.4三、基本要求5（1） 技術資料.5（2） 風險管理.7（3） 注冊產品標準.8（4） 性能指標和特性.9（5） 生物效應.13（6） 對非離子電磁輻射的防護.13（7） 抵抗外界干擾的能力.13（八）軟件15（九）硬件可靠性.16（十）動物試驗.17（H一）臨床證據17（十二）隨機文件19（十三）包裝.20（十四）電池.24（十五）貨架有效期.25四、名詞解釋.26五、參考文獻26六、起草單位.27七、附錄27附錄I:風險管理27附錄II:生物效應.31附錄III:對非離子電磁輻射的防護35附錄IV:軟件61附錄V:

2、動物試驗.71附錄VI:臨床證據.75-4 -植入式心臟起搏器產品注冊技術審查指導原則一、前言本指導原則是對植入式心臟起搏器的一般性要求，制造商應依據其具體產品的特性對注冊資料內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性判斷指導原則中的具體內容是否適用。用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟起搏器，可以不完全適用本指導原則的要求。但是制造商需要在技術文件中說明產品的特征及不適用的理由，并提供相應的證明資料證明其安全和有效性（包括非臨床試驗及臨床試驗等相關資料）。本指導原則是對制造商和審查人員的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也

3、可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。在本指導原則中將植入式心臟起搏器簡稱為起搏器。二、適用范圍本指導原則適用于治療心動過緩、改善心功能等治療的植入式心臟起搏器。本原則不適用于單純性的植入式心臟復律除顫器，但是對具有感知和起搏功能的植入式心臟復律除顫器本指導原則的內容可供參考。原則中提及的植入式心臟起搏器是指其脈沖發生器部分，不包括電極導線及附件（密封塞、轉矩扳手、引導器、引導鋼絲等）的要求。三、基本要

4、求（一）技術資料制造商需要提供關于植入式心臟起搏器的技術說明文件，至少包括以下對產品技術特征的說明。對同一注冊單元申報的多個型號產品可以提交不同型號技術特征的對比表，也可提交申報產品與已上市產品的對比信息，說明產品的特點。1. 對起搏器的結構、電路及工作特性的描述，包括：起搏器電路結構圖提供起搏脈沖發生器總體框圖及各單元模塊的電路框圖、流程圖，簡述各模塊的功能等起搏特性：可采用的起搏模式（國際通用標識碼）、基本起搏參數起搏定時電路及時序圖脈沖輸出及調控電路：包括輸出波形、輸出極性、脈沖寬度、輸出幅度調控等- 13 -感知及調控電路：包括輸入網絡、放大、頻帶、濾波電路、感知閾值調控電路等出廠設置

5、基本功能特性：產品必須具有的功能特性，包括：起搏、感知、程控功能；遙測及數據傳輸功能；電池余量指示功能；安全起搏功能特殊功能（如有）：如運動適應功能；心室/心房節律管理功能；核磁（MRI）兼容、遠程監護功能等保護電路：除顫保護電路，抗干擾保護電路，如：濾波電路、奔放保護、起搏模式轉換、程控信號識別技術等物理特性：尺寸、重量等（11）內腔接口的設計尺寸及允差2. 對起搏器植入材料進行描述，如外殼、接頭、黏合劑等。提供材料的種類、成分、注冊商標（如有）等信息。3. 說明電池的特征，包括：電池類型電池標稱電壓、電池總容量、可用容量、設計容量電池參數：起始電壓與內阻、放電終了電壓與內阻、更換指示時對應

6、的電壓及剩余電能不同放電條件下電池放電特征曲線適應的溫度范圍4. 提供對關鍵元器件的規格和來源的描述，包括電路芯片、絕緣引出端子、數控及通訊芯片、存儲器、傳感器等關鍵電子元器件。5. 說明起搏器的貨架有效期。6. 提交產品包裝及滅菌方法的選擇依據。7. 說明產品的適應證和禁忌證，（建議參考中華心律失常學雜志關于植入型心臟起搏器的適應證及起搏方式選擇的建議）。（二）風險管理植入式心臟起搏器，作為風險等級高的有源植入式醫療器械，風險管理對保證器械的安全有效是至關重要的。制造商應在起搏器的研制階段，對產品的有關可能的危害及產生的風險進行估計和評價，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施，對

7、所有剩余風險進行評價，達到可接受的水平。1. 對于各種可能的危險，應建立有關危險控制和傷害可能性評估、設計分析和試驗研究的文件。制造商應參照YY/T0316-2008建立植入式心臟起搏器風險管理文檔，風險管理文檔應包括：風險管理可接受度準則風險管理計劃風險管理報告2. 風險管理活動要求應貫穿于植入式心臟起搏器的整個生命周期，因此，并非只有在產品上市前需要考慮風險管理，對于上市后的產品，仍然需要進行生產和生產后的風險管理，制造商至少要建立以下程序文件來保證風險管理的持續性：不合格品控制程序設計或者工程變更控制程序市場監督和反饋處理程序，以便從不同來源收集信息如使用者、服務人員、培訓人員、事故報告

8、和顧客反饋糾正和預防措施程序起搏器上市后制造商對起搏器風險管理程序及內容進行的任何更改都需要形成文件。3. 與起搏器相關的具體風險管理內容見附錄I。（三）注冊產品標準我國現行有效的植入式心臟起搏器的標準是GB16174.1，但是GB16174.1等同采用的國際標準ISO5841-1已經由ISO14708.2替代，因此本指導原則編制時同時參考了ISO14708.1和ISO14708.2中相關的內容。制造商可以在注冊產品標準中僅引用GB16174.1。對于指導原則中要求符合的GB16174.1之外的試驗要求，如需要增加到注冊產品標準中的將會在本指導原則中明確注明。1. 與植入式心臟起搏器相關的主要

9、國標和行標有：GB16174.1心臟起搏器第1部分：植入式心臟起搏器YY/T0491植入式心臟起搏器用小截面連接器GB/T16886系列標準GB/T19633最終滅菌的醫療器械的包裝2. 注冊產品標準應當包括以下內容：起搏器物理特性和結構的描述起搏器的基本電性能指標和基本功能，參見(四)起搏器直接接觸人體的植入材料的說明，包括涂層(若有)起搏模式、出廠設置、貨架有效期軟件名稱及版本與滅菌相關的要求和試驗方法在本指導原則中建議增加到產品標準中的其他內容(四)性能指標和特性1. 電性能參數基本電性能指標，主要包括：起搏模式脈幅(V)脈寬(ms)基本脈沖頻率(ppm)、磁頻率、干擾轉復頻率感知靈敏度

10、(mV)不應期(ms)逸搏間期(ms)輸入阻抗(Q)房室間期AVI(ms)室后房不應期PVARP空白期(ms)上限跟蹤頻率(雙腔)，文氏點頻率基本功能，主要包括：電池余量指示噪聲轉換除顫保護防奔放停振防護功能磁鐵反應緊急起搏模式程控與遙測PMT抑制功能制造商應當對起搏器的基本電性能指標和基本功能進行測試。測試時需對每一種電性能指標的最小值、中間值和最高值進行測試。對于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應進行測試。測試需要在37±2溫度環境下進行，連接一個500±1%歐姆的負載，并設置為制造商推薦的標準設置。基本電性能指標和基本功能指標是必須進行測試的。制造商需對負荷、溫

11、度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標進行測試分析。特殊功能，例如：運動適應功能心室/心房節律管理功能遠程監護功能等其他特殊功能對制造商標稱的起搏器特定的附加功能和特性參數進行驗證試驗是制造商的責任。制造商需對標稱的特殊功能按照其規范的試驗要求和方法進行，并在申報時提供相關資料和結果。2. 標記脈沖發生器的標記必須符合GB16174.1中4.6.1的要求，永久性的、清晰的標注制造商的名稱、地址、型號、序列號、最主要起搏模式（見GB16174.1的附錄A）以及下列內容：如果有一個以上輸入/輸出連接器端口，則每個連接器應根據下列內容識別：心室端口標記“V”心房端口標記“A”如適用，標記“S”確認感

12、知端口脈沖發生器的無損傷識別：必須符合GB16174.1的4.6.2的要求。3.連接器起搏器采用的IS-1連接器應符合YY/T0491標準的要求。如采用非IS-1的特殊連接器，制造商應提交對該連接器的設計參數、尺寸的詳細描述，并且應制定對該特殊連接器的技術指標要求和試驗方法，需要同時提交對試驗方法的驗證資料。密封性：制造商應說明連接器密封的原理，提供模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。4. 對環境影響的防護應確保起搏器在正常操作、運輸、存儲和臨床使用的環境條件下能夠達到制造商標稱的技術指標。對環境應力的防護要求應按照GB16174.1中5.1.2、522、5.3.2規定的方法

13、對起搏器進行振動試驗、沖擊試驗、溫度循環試驗。完成測試程序并重新激活植入式脈沖發生器后，植入式脈沖發生器的參數（見GB16174.1中4.4.5h）1）6）的要求）應與制造商標稱的數值一致。避免因大氣壓變化造成的損壞起搏器的構造應能夠承受運輸期間或正常使用期間可能發生的氣壓上的變化。制造商應提供相關的設計分析和評估的試驗研究資料，包括試驗規程和試驗方法，以此確認是否符合要求。試驗研究要檢測歷時至少1小時的70kPa+_5%和150kPa+_5%絕對壓力所導致的起搏器外殼變形效應。5. 避免對患者造成熱傷害當植入時，并且當起搏器處于正常操作狀態下或處于單一故障情況下時，該起搏器的外表面的溫度不應

14、超過37的正常人體溫2以上。制造商需提供相應的設計分析及數據來證明產品不會造成熱傷害。6. 起搏器的表面物理特性脈沖發生器的植入部分不應有導致超出植入手術所致范圍以外的反應過度或發炎的表面特征，比如銳角或銳邊等，或不應有起搏器正常發揮作用所必須避免的粗糙表面。在注冊產品標準的要求中增加要求并通過檢查確認符合性。（五）生物效應植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。對于所有直接接觸組織和或體液的已滅菌的脈沖發生器的材料需進行全面生物學評價。制造商應提交對植入材料信息的詳細說明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、成分、商標（如有）等信息。制造商應提交生物學評價報告證明植入材料的安全性

15、。此外當起搏器按照制造商指定的用途使用時，制造商應對產品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質數量進行控制。對起搏器的生物學評價和釋放顆粒物質要求見附件II。（六）對非離子電磁輻射的防護由于GB16174.1中6.3條的電磁兼容（EMC）仍在考慮中，鑒于防護電磁影響對起搏器臨床使用的重要性，制造商應當提交證據資料證明產品能防護非離子電磁輻射。關于對非離子電磁輻射防護的試驗要求和方法詳見附件mo（七）抵抗外界干擾的能力對于植入式心臟起搏器應進行以下干擾源的抗干擾評價，應符合特定的設備設計要求：1 .避免直接作用于病人的高能電場改變起博器植入式脈沖發生器應被設計成當其它手術器械（手術熱透療法）產

16、生的雜散高頻電流流過人體時不會永久性地影響器械，前提是植入式脈沖發生器不是直接位于切割和反向（高頻接地）電極之間。測試：使用RF測試信號發生器（輸由阻抗50Q）O測試信號頻率為500kHz，開放環路測試信號脈幅20Vpp。植入式脈沖發生器應設置為非同步化，起搏頻率60次/分。每個輸入或輸由端口都通過一個100Q的電阻與信號發生器的有源端口連接（見圖126）。植入式脈沖發生器的外殼應直接與信號發生器的另一個端口相連，除非植入式脈沖發生器的外殼被絕緣物質覆蓋，這時應將植入式脈沖發生器浸泡在金屬容器盛放的9g/l的鹽溶液中，而金屬容器應該直接與信號發生器的另一端口相連。- 16 -發放10個脈寬1秒

17、的測試信號，每個信號之間的恢復期為測試信號發生器一-18 -圖126-抗手術器械產生的高頻電流的測試設置符合性確認：如果完成測試程序并重新激活植入式脈沖發生器后，植入式脈沖發生器的參數與制造商指定的數值一致，則可以確認符合性。注冊產品標準應包括此項要求并通過實驗室測試。2 .避免外部除顫器損壞起博器起搏器脈沖發生器的設計應保證，在除顫電極不與起搏器電極直接接觸的情況下，對患者除顫不會對起搏器造成永久性的影響。通過GB16174.1的6.1.2的試驗予以驗證。對結果應當進行分析以確保心臟起博器達到產品說明書和設備標簽載明的要求。注冊產品標準應包括此項要求并通過實驗室測試。3 .避免其它醫療措施對

18、有源可植入醫療器械的影響起搏器的設計和構造應能夠保證施加診斷超聲波能量不會對其造成不可逆的變化。試驗：在室溫下，將脈沖發生器在水浴中浸泡1個小時，并接受在空間峰值時間平均模式下500W/m2+25W/m2的超聲波能量。采用50%+10%的工作周期發送信號。所選頻率應選擇在2MHz和5MHz之間。符合性確認：制造商應提供由試驗研究數據支持的文件，確認符合要求。（八）軟件起搏器軟件與產品的安全有效性密切相關，軟件對設備控制的某個錯誤或故障可能導致患者死亡或嚴重傷害。這些錯誤/故障不管是直接的（印軟件由現故障，無法按臨床要求工作）還是間接的（即對感知信號作由不準確的診斷并作由不適當的行動），都會造成

19、重大的或危及患者生命的危害。對軟件的要求不僅適用于擬申請上市的產品，也適用于已上市的起搏器。對起搏器軟件的詳細要求見附錄IV。（九）硬件可靠性心臟起搏器脈沖發生器部分的硬件主要由電路模塊、電池、金屬密封外殼和內含電極連接器的高分子材料頂蓋等部件組成。制造商提供的硬件可靠性評價材料應能從設計分析、過程控制和試驗驗證等方面說明各主要部件及產品的可靠性。對于封裝工藝的可靠性評價，制造商可以根據本產品實際采用的零部件、材料和封裝工藝，從設計分析、過程控制和可靠性試驗結果等方面說明該封裝工藝的可靠性。如果起搏器廠家所使用某些部件（如電池）是外購的，可以引用部件供應商的有關可靠性評價材料作為該部件可靠性評

20、價的依據。有關電路模塊的可靠性分析和預測，本指導意見建議參考國際的相關標準進行。為了提高預測的可信度，電路模塊中選用的主要零部件都應有供應商提供的可靠性數據。對于少數無法從供應商獲取可靠性數據的零部件，可由起搏器制造商通過加速壽命試驗取得數據或引用來自文獻的試驗結果和/或數據。建議制造商對起搏器脈沖發生器整機（包括組件，如果其組件也適用）進行可靠性試驗，試驗及分析應該能證明起搏器制造商標稱的預期使用壽命和起搏器的故障率。對試驗結果和/或文獻進行的數據分析為該設備提供預測的故障率。脈沖發生器電路和整機的可靠性試驗除應滿足指導原則中有關環境應力防護功能條款的要求外，還應考慮進行加速壽命試驗或壽命試

21、驗。有關電路模塊的加速壽命試驗和結果分析方法，本指導意見建議參考國際的相關標準進行。制造商所遞交的加速壽命試驗或壽命試驗報告應包括試驗材料和方法、數據統計分析方法、結果和討論等較完整的內容。（十）動物試驗要求對于新研制的起搏器，在進入人體臨床試驗之前進行動物試驗是必要的。動物試驗目的主要是評價起搏器的有效性、生物穩定性、電特性、生物相容性、安全性。對于再注冊產品中涉及的發生改變的模式或特征，由動物實驗可以驗證設備的功能、特性時可以進行動物試驗。對起搏器的動物試驗要求和分析評價及結論要求詳見附錄V（十一）臨床證據對植入式心臟起搏器進行的臨床試驗應滿足醫療器械注冊管理辦法和醫療器械臨床試驗規定的要

22、求，并且與風險管理過程聯系起來考慮。1 如果擬上市起搏器須進行臨床試驗，可參考附錄VI中對臨床試驗的要求提交臨床試驗資料。2 .對已上市的起搏器，如審評審批部門要求，制造商應當對起搏器的安全性和有效性進行研究并提交對起搏器的上市后臨床試驗或觀察報告。參考附錄VI中的要求提供臨床試驗資料。3 .對已上市起搏器進行技術改進和/或增加了新的功能特性的，制造商應當評估改變對起搏器臨床使用的影響程度，并提交相關的評估資料。如果制造商采用的新技術和/或增加的功能特性對起搏器臨床安全有效性沒有產生重大影響，例如增加的功能特性是臨床普遍使用的或在已上市的同類產品中進行過臨床試驗的，制造商可進行適當的評價試驗（

23、如動物試驗等）證明其安全有效性。制造商應提交與已上市同類起搏器的技術對比資料，對比資料應能說明起搏器的新技術和/或增加的功能特性是普遍使用的技術或者在其已上市的同類設備中經過臨床試驗驗證。技術資料中應明確對比的同類起搏器的信息，包括對模式或特征涉及的工程技術的詳細說明和分析。對上述要求的資料應進行綜合分析并形成臨床評估報告，證明改變不會降低臨床安全有效性。如果制造商采用的新技術和/或增加的功能特性對起搏器臨床安全有效性產生重大影響時，應當對起搏器進行更廣泛的研究。制造商應進行針對性的臨床試驗并考慮進行適當的動物試驗（參見附錄V）以證明起搏器的安全性和有效性。制造商提交臨床試驗資料時可參照附錄V

24、I的相關內容。（十二）隨機文件1. 隨機文件應當符合GB16174.1中4.4的要求：臨床醫師手冊登記表病人識別卡取出記錄表專用技術信息卡2. 隨機文件中還應包括使用說明書（使用說明書可與臨床醫師手冊合并），起搏器說明書應當符合醫療器械說明書、包裝、標簽管理規定，還應包括以下內容：對起搏器的描述存儲和運輸要求潛在的不良反應，包括：與患者有關的術后潛在不良反應與起搏器有關的術后潛在不良反應與電極導線的兼容性隨附文件應提供關于起搏器使用的警告標志，包括關于由于起搏器與可能在其它臨床手術或治療過程中使用的其它設備之間互相干預所導致的危險的信息應包括一些警告，關于當植入式脈沖發生器處于本指導原則中有關

25、測試未涉及的環境電場、電磁場和磁場中時的危險。另外，還應包括一些建議，便于臨床醫生可以考慮告知病人一些特殊器械的潛在影響，如防盜器械、移動電話等。如果需要從體外對已植入起搏器的患者施以有電流通過的治療，則在隨機文件中應警告醫生要么對該醫療器械臨時關閉，要么在治療的初期階段密切監視起搏器的操作情況。3. 建議制造商提供面向患者的手冊，手冊中應當包括患者在起搏器植入后在日常活動中應知道的必要信息，以減少發生與病人活動相關的問題。（十三）包裝根據GB16174.1中的規定起搏器的包裝可分為運輸包裝、貯存包裝、無菌包裝。起搏器的包裝應符合GB16174.1中的相關要求。參考ISO14708-1、ISO

26、14708-2的內容，本指導原則中增加以下對起搏器包裝的相關要求。1. 貯存包裝（1）貯存包裝上的標記：除符合GB16174.1的4.3.1的要求外貯存包裝還應當包含以下信息：如果是頻率應答型器械，應該指出該植入式脈沖發生器為頻率應答型；還應列出最全面的頻率應答模式和用于感應器的類型。出廠時的感知、起搏配置（雙極、單極、自動調整）。對于植入式脈沖發生器的非編程特征，應增加以下項目：不應期（毫秒）AV間期（毫秒）注明植入式脈沖發生器是涂層或是非涂層的。識別植入式脈沖發生器所必需的其它資料和相關特征。貯存包裝應注明起搏器的生產年份和月份。貯存包裝上的標記應對包裝內的附件加以識別，如果貯存包裝上沒有

27、足夠的地方，則應在貯存包裝內對包含的附件加以識別。如果起搏器需連接到除本包裝內部件以外的醫療器械或附件上，則該貯存包裝應注明所需連接器類型和配置要求。- 23 -在注冊產品標準的要求中增加以上內容并通過檢查確認符合性（2）貯存包裝的構造貯存包裝的內部構造應能夠對起搏器提供良好的保護，承受如制造商規定的在存儲或操作期間發生的掉落（沖擊）、堆垛（壓縮）、振動和溫度引起的危險。 應給予貯存包裝足夠的保護，以避免在貯存或操作期間受到潮濕的影響，導致包裝、標記、標簽或隨機文件由現明顯的損壞。試驗方法：應將貯存包裝在試驗腔內放兩天。試驗腔內的溫度應保持在30C+2C。試驗腔內的相對濕度應保持在93%+3%

28、 貯存包裝上的標記應為永久性標記。試驗方法：將貯存包裝上的標記朝上，保持水平，然后在標記中心灑上10毫升水，1分鐘后，用柔軟濕布將表面的水擦拭干凈。進行上述試驗后，若標記仍然保持清晰可見，表明符合要求。如果標記在標簽上，則用于固定標簽的膠粘劑不應有松脫的痕跡，且標簽無論在各邊上都不應卷曲。注：僅提供貯存包裝上的標記中指定信息以外信息的可去除膠粘條，不需要按照本要求進行檢查。在注冊產品標準的要求中增加以上內容并通過檢查確認符合性或由制造商提供驗證記錄確認符合要求。2. 無菌包裝1）無菌包裝的標記除符合GB16174.1的4.5.2的要求外，無菌包裝還應包含以下信息：如果是頻率應答型器械，應該指出

29、頻率調制為“開”或“關”出廠時的感應、起搏配置（雙極、單極、自動調整）對于植入式脈沖發生器的非編程特征，應增加以下項目：不應期（毫秒）；AV間期（毫秒）；說明植入式脈沖發生器是涂層或非涂層的識別植入式脈沖發生器所必需的其它資料和相關特征。應在無菌包裝上注明起搏器的生產年份和月份。通過無菌包裝上的標記應能識別內容物，透明的可看見所裝內容物的無菌包裝除外。如果起搏器需連接到除本包裝內部件以外的醫療器械或附件上，則該滅菌包裝應注明所需連接器類型和配置要求。在注冊產品標準的要求中增加以上內容并通過檢查確認符合性（2）無菌包裝的構造無菌包裝應符合GB/T19633最終滅菌的醫療器械的包裝的要求。建議在注

30、冊產品標準中增加此項要求，并經過實驗室檢測確認是否符合要求。無菌包裝的設計應能保證一旦被打開后，能明顯看出被打開過的痕跡，即使打開后又重新密封，也能明顯看出以前被打開過。非重復使用包裝上的標記應為永久性標記，可通過以下方法進行驗證：試驗方法：將包裝上的標記朝上，保持水平，然后在標記中心灑上10毫升水，1分鐘后，用柔軟濕布將表面的水擦拭干凈。執行上述試驗后，若標記仍然保持清晰可見，表明符合要求。如果標記在標簽上，則用于固定標簽的膠粘劑不應有松脫的痕跡，且標簽無論在各邊上都不應卷曲。注：僅提供無菌包裝上的標記中指定信息以外信息的可去除膠粘條，不需要按照本要求進行檢查。應在注冊產品標準的要求中增加以

31、上內容并通過檢查確認符合性或由制造商提供驗證記錄確認符合要求。制造商對產品包裝的性能參數、接收準則、試驗方法、試驗過程都應形成文件。制造商需提供對包裝材料的描述，包括對外盒、蓋、粘合劑材料的說明，對內包裝材料的說明。試驗前包裝需按程序組裝并進行滅菌。（十四）電池根據GB16174.1的要求，制造商應在隨機文件中給出電池耗盡指標，并按GB16174.1附錄C標明電池耗盡指標的特性變化。并且植入式脈沖發生器必須提供至少一個電源指示，- 26 -用于警告建議更換時間。GB16174.1中并沒有給出對起搏器壽命驗證的試驗要求和方法。制造商應當提供相關的設計分析驗證文件，設計分析驗證文件應包括計算方法、

32、計算數據和相關測試實驗的數據結果。起搏器的延長服務期（PSP）應該根據制造商指定的條件確定，但必須至少為3個月。計算最大內部耗用電流條件時的預計使用壽命，脈沖發生器的設置應盡量接近表1中的數值。設置植入式脈沖發生器的脈幅設置應盡量為第一次計算時選擇的脈幅的兩倍，并重復進行以上計算。表1-確定預計使用壽命時的設置功能設置起搏模式最全面脈幅（所有通道）2.5V脈寬0.5ms基礎頻率70次/分起搏比例100%起搏負我500Q±1%傳感器狀態開啟適用于起搏模式的數據儲存或其它診斷功能開啟通過計算建議更換時間之前（植入式脈沖發生器在制造商指定的條件下工作）可利用的電源容量與延長服務期（植入式脈

33、沖發生器在制造商指定的條件下工作）內可利用的電源容量之和來計算電源的有效電容量。制造商應提交電池的放電曲線特性資料和對電池性能的驗證資料。電池性能包括：開路電壓建議更換時間（RRT）服務終止（EOS）電壓有效容量電池內阻數據（十五）貨架有效期制造商可參考國家食品藥品監督管理局技術審評中心的無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則中對植入醫療器械貨架有效期的相關要求提供技術文件。制造商在制定貨架有效期的同時必須考慮起搏器植入后能保證合理的臨床使用時間。根據GB16174.1的4.4的要求，制造商至少應證明在最大貨架有效期時植入后，當起搏器處于隨機文件中制造商公布的標稱使用壽命的工作條件下，能達到其公布

34、的標稱使用壽命。四、名詞解釋基本術語：GB16174.1中的術語適用于本指導原則。風險管理：用于風險分析、評價、控制和監視工作的管理方針、程序及其實踐的系統運用。貨架有效期：制造商能保證起搏器用于適當的預期用途的存儲期限或時期。延長服務期（PSP）：超過建議的更換時間后，植入式脈沖發生器繼續保持制造商指定的原有功能，延長基本的慢些心律失常起搏，這一時期稱為延長服務期。服務終止（EOS）：指延長服務期結束的時間，此后無法確保設計的規格性能建議更換時間（RRT）：植入式脈沖發生器的電源指示到達制造商設定的狀態時，建議更換。（該指示標明已進入延長服務期）電池可用容量：在“服務終止”之前植入式脈沖發生

35、器能從電源電化學能量中使用的那一部分容量五、參考文獻植入型心臟起搏器的適應證及起搏方式選擇的建議-中華心律失常學雜志ISO14708-1ImplantsforsurgeryActiveimplantablemedicaldevicesPart1:Generalrequirementsforsafety,markingandforinformationtobeprovidedbythemanufacturerISO14708-2ImplantsforsurgeryActiveimplantablemedicaldevicesPart2:CardiacpacemakersImplantablepa

36、cemakertestingguidanceGuidancefortheContentofPremarketSubmissionsforSoftwareContainedinMedicalDevices無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則六、起草單位國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心七、附錄附錄I：風險管理起搏器的設計應能夠保證，當單個元件、部分或軟件發生故障時，不會引起不能接受的危險。應對由單個故障條件引起的，并與設備各功能有關的危害需加以識別。對于每種危險，其產生傷害的可能性都應進行評估，要考慮各種危險控制，以及對各故障條件引起的傷害可能性進行評估。一、心臟起搏器在設計開發中的風險管

37、理1. 在心臟起搏器設計開發的可行性評審階段，應對心臟起搏器所有的可能的風險進行識別，并初步擬定風險控制措施。該階段的風險分析結果需作為產品設計輸入的一部分。該階段風險識別的方法是：根據心臟起搏器的預期用途和安全性特征，識別出可能的風分析在正常和故障兩種條件下，與心臟起搏器有關的已知或可預見的危害文件，估計每個危害處境的風險分析心臟起搏器的可能生物學危害，并評估它的風險。2. 在心臟起搏器的系統架構評審，或者是設計開發圖紙評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用DFMEA(DesignFailureModeandEffectAnalysis)、PHA、FTA、HAZOP或者H

38、ACCP的方法，針對設計零件或系統模塊可能產生的風險進行分析。3. 在心臟起搏器的設計開發工藝評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用PFMEA(ProcessFailureModeandEffectAnalysis)、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法，從產品的生產工藝流程，對于每一加工步驟，列出可能的故障模式并分析它們對患者或操作者的危害。二、與起搏器特性相關的風險制造商應從起搏器的診斷功能、起搏特性、輸入、輸出、安全特性、偶然因素、印刷電路板等方面對起搏器的可能出現的風險進行判別。分析可能導致產品風險的硬件/組件、軟件可能的故障模式，并制定解決的措施。以下是

39、對心臟起搏器可能風險的舉例但并不受以下內容的限制：輸送的脈幅或脈寬自編程值下降超過可接受范圍過度感知/欠感知不適當的起搏頻率過度電流輸送到心臟。可導致錯誤起搏治療、處方或臨床干預的誤導性信息。由于特殊算法失效或者兩個或多個算法相互作用導致的輸出意外減少在選取時間內（如3秒）沒有開始輸送被標記為應急用途的治療意外禁用起搏治療（模式轉換、安全起搏、頻率失控保護等）或者互鎖（上限頻率大于下限頻率等）。意外輸送旨在終止心動過速的治療。沒有輸送所需要的旨在終止心動過速的治療。三、與起搏器相關的的潛在危險下面列出了起搏器常見的潛在危險，但并不受以下危險的限制：1. 產品產生的能量危險電能，過高的漏電流會對

40、患者產生危險熱能，引起人體組織過熱或導致燒傷電磁場，起搏器向外輻射的電磁場影響其他醫療器械2. 由使用產品引起的生物危險非無菌起搏器導致患者感染或死亡植入材料生物不相容性錯誤輸出，不能正確起搏或導致患者傷害或死亡對心臟或主要血管的損傷，與電極導線不能輸送超過需要的電流造成患者傷害由于廢物或裝置處置引起的污染3. 工作/儲存環境引起的危險由于靜電放電引起起搏器故障導致患者損傷電磁干擾會導致起搏器誤動作在規定的溫度和濕度范圍外儲存/工作的可能因碰撞、自由跌落或振動引起的意外機械損傷材料不能保持生物穩定性，植入材料在產品壽命期內出現降解傳輸的數據發生破壞，導致錯誤的感知、起搏和程控，必須保證傳輸信息

41、和命令的準確4. 與使用裝置相關的危險錯誤操作標簽不足或不正確技術規范不完善警告信息不全或不恰當培訓（材料可用性、要求等）與成功完成預定的醫療手術所必要的其它裝置、產品等不兼容5. 由于裝置維護和老化引起的危險無法指示裝置壽命終止包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護附錄II：生物效應一、植入材料的生物學評價制造商可參考國食藥監械2007345號文件關于醫療器械生物學評價和審查指南出具生物學評價報告。1 關于生物學評價報告報告中應包括化學分析數據和毒性數據，應提供來源于供應商的材料成分、規格和對起搏器的所有接觸材料的定性和定量信息。此外，還應提供試驗的所有的方法、結果和控制材料，以便于

42、對研究的結論進行獨立的評估。試驗浸提的方法應詳細描述，如果從提取物中獲得了毒性反應，則接下來應該進行對提取物的化學分析以確定毒性化合物的成分。如果制造商在生物學評價報告說明一種材料已經在目前市售的起搏器上使用了很長一段時間，可要求不進行生物相容性試驗。制造商有責任提供足夠的理由和證據證明不需要進行進一步生物相容性試驗。制造商可以以出版物或其他合法資料的形式提交可用的信息和數據，這些出版物和資料必須能夠證明在與本附錄的生物學試驗同樣或等價的試驗中該材料是無害的。制造商需要對所有可能會影響生物相容性試驗結果的擬上市產品的所有配方、制造或處理（包括滅菌）方法的改變進行確認。2 生物學評價報告中的生物

43、學評價試驗可參考以下內容進行：試驗原則：應當考慮滅菌對于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產生的毒性副產品。生物相容性試驗應當對經滅菌后最終產品或代表性樣品上進行。滅菌后的最終產品和來自滅菌最終產品的可濾出材料的化學分析應在毒性試驗之前進行。采用幾種材料的應分別進行生物學試驗。試驗要求及項目生物相容性試驗應依照GB/T16886系列標準進行。起搏器屬和組織接觸體內永久植入器械。對起搏器應進行但不限于以下試驗：A）細胞毒性試驗:采用細胞培養技術測定材料和材料提取物對細胞引起的細胞溶解（細胞死亡）、細胞生長抑制和其它毒性作用。實驗宜采用敏感的MTT法，要求毒性評價不大于2級。B）致敏

44、試驗：采用諸如豚鼠最大化試驗評估材料的致敏可能性。要求無致敏反應。C）植入試驗：用外科手術法，將最終產品或樣品植入預定植入部位或組織內，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評價對活體組織的局部病理作用。植入試驗應采用陰性對照品。植入時間至少12周。D） 遺傳毒性試驗：采用哺乳動物和非哺乳動物的細胞培養或其他技術測定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結構和數量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。遺傳毒性宜采用AMES試驗和小鼠淋巴瘤基因突變試驗。如果以上兩個試驗出現陽性結果時可以進一步采用動物體內試驗如小鼠骨髓細胞微核試驗。E） 溶血試驗測定材料在體外引起的紅細胞溶解程度。根據GB/T1

45、6886.4進行試驗。溶血率應不超過5%。F）皮內刺激試驗測定材料浸提液的局部刺激作用。刺激指數應不超過1.0G）全身急性毒性試驗測定材料浸提液對動物的全身急性毒性反應。應選用靜脈注射法。不應觀察到全身急性毒性反應。H）亞慢性毒性試驗測定材料浸提液對動物的全身亞慢性毒性反應。應選用靜脈注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不應觀察到全身亞慢性毒性反應。I）熱原試驗或細菌內毒素試驗根據相關標準的要求進行。起搏器應符合無熱原要求或細菌內毒素應不超過20EU/件。二、顆粒物質的釋放制造商應提供證明資料和結果或通過進行型式檢測證明起搏器與體液接觸的材料不釋放超過以下規定的顆粒物質。通過下述試驗驗證產品是否符

46、合要求。1. 試驗方法：在無菌條件下將起搏器從一次性包裝中取出。將起搏器浸入鹽溶液中，（鹽溶液濃度約9g/l，并適于注射），裝在一個中性玻璃容器中。鹽溶液的體積（毫升）是可植入部分表面積（cm2）數值的5±0.5倍。容器用玻璃塞封閉，在37±2環境下保持8到18小時，整個過程中不停攪動溶液。必須使用同批鹽溶液制備同樣容積的參考樣品，以同樣的方法保持并攪動。使用合適測量顆粒大小的儀器（例如應用光阻原理的儀器）比較測試標本和參考樣本槽中的液體。2. 試驗結果確認：如果與參考樣品相比，測試標本中大于5.0以m的顆粒不超過100個/ml,大于25以m的顆粒不超過5個/ml,則可以確

47、認符合要求。附錄III：對非離子電磁輻射的防護GB16174.1等同采用的ISO5841-1標準已經由ISO14708-2替代，本指導原則引用了ISO14708-2中對非離子電磁輻射防護的內容。制造商應當提交完成的該部分的測試資料，測試應由有能力的實驗室完成。一、要求植入式心臟起搏器不應因為外部電磁場造成的電氣敏感性而產生損壞，包括器械故障、器械損壞、器械發熱或者導致病人體內局部感應電流強度增加從而對病人造成危害。如果完成第二項試驗中的測試程序后，植入式心臟起搏器各項基本電性能參數符合制造商說明的性能規格，則可以確認符合性。對于植入式脈沖發生器的所有設置，所有保護要求都需要符合，但第二項試驗中

48、的第3條和第4條中制造商規定的靈敏度設置不應該包括在內。并不意味著需要對所有起搏器的設置組合都進行測試，但是至少應對制造商的出廠設置值應該全部進行測試。二、試驗1局部感應電流強度試驗植入式脈沖發生器的構造應該可以避免周圍電磁場在病人體內造成有害的局部感應電流強度增加。注：下面的測試是針對心臟內信號感知的兼容性。測試過程中應關閉任何其它的生理傳感器，除非有特殊規定。測試設備：使用圖GG.101介紹的組織等效接口電路；圖GG.103介紹的低通過濾器；兩個示波器，標稱輸入阻抗1MQ;測試信號發生器，輸由阻抗50Qo注：必須注意測試信號發生器本身不能產生低頻成分測試信號：使用兩種形式的試驗信號。試驗信

49、號1應為峰-峰值為1V的正弦信號。其頻率，或是以每分鐘10倍頻程的速率在16,6Hz到20kHz范圍內掃頻，或在16,6Hz和20kHz范圍內，每十倍頻程至少施加四個不同的、等間隔的頻率，每十倍頻程平均駐留時間至少60s。試驗信號2應是一個頻率為500kHz正弦載波信號，帶有130Hz連續調幅(雙邊帶載波)見圖1。調制信號的最大峰峰值電壓應為2V。調制系數(M)應為95%，M由下式得出：- 39 -V-VM*100Vpp圖1試驗信號2試驗方法:試驗信號發生器應連接到接口電路的輸入口C,如圖2所示試驗信號應使用連接到監測點D的示波器進行測量。示波器圖2測量感應電流的測試設置使用通過低通過濾器連接

50、到測試點K的示波器測量感應電流，如圖2所示（見圖GG.103）。使用測試信號1時，低通過濾器設置為旁路模式。除非需要消除由干擾信號發生器產生的雜散低頻信號，接口（見圖GG.101 ）應旁路掉。電路中的電容Cx注：不強制要求必須在刺激脈沖前內測量電流。植入式脈沖發生器應根據情況歸入以下單腔單極植入式脈沖發生器為多腔單極植入式脈沖發生器為單腔雙極植入式脈沖發生器為多腔雙極植入式脈沖發生器為10ms和后150ms的時間4組中的一組或多組：a）組；b）組;c）組；d）組。注：雙腔應根據器械的可編程性在單極和/或雙極模式下進行測試，適用時應進行相互轉換。未進行測試的植入式脈沖發生器端口應通過一個電阻連接

51、到之間。a）組：植入式脈沖發生器應連接到組織等效接口電路的配測試通道上，電阻的R值按照制造商的規定設在10kQ至100kQ-44 -對輸由F和G上（如圖3所示），輸由J連接到外殼。圖3-與單通道單極脈沖發生器的連接b)組：植入式脈沖發生器的每個輸入/輸由應依次連接到組織等效接口電路的配對輸由F和G上（如圖4所示），輸由J連接到外殼。l-6Gl骯即發生目J0圖4-與多通道單極脈沖發生器的連接c）組：植入式脈沖發生器連接到組織等效界面電路的配對輸由F和G上（如圖5所示），輸由J連接到外殼，測試共模的性能。測試差模性能時，將試驗信號的幅度降低到十分之一。植入式脈沖發生器應連接到組織等效接口的耦合輸由

52、端F和G與輸由端J之間（如圖6所示）。FQ-IJ瞌庫發生器圖5-與單通道雙極脈沖發生器的共模連接圖6-與單通道雙極脈沖發生器的差模連接d）組：植入式脈沖發生器的每個輸入/輸由依次連接到組織等效接口電路的配對輸由F和G上（如圖7所示），輸由J連接到外殼，測試共模性能。測試差模性能時，將試驗信號的幅度降低到十分之一。植入式脈沖發生器的所有輸入/輸由端應輪流連接到組織等效端口的耦合輸由端F和G與輸由端J之間（如圖8所示）。圖7-與多通道雙極脈沖發生器的共模連接圖8-與多通道雙極脈沖發生器的差模連接連接在測試點K的示波器上讀生的峰峰電壓除以232Q就是電流值（r.m.s）。如符合以下條件，則可以確認符

53、合性：對于測試信號1,測量生的電流不超過表1的指定值，對于測試信號2,130Hz調制頻率的電流不超過50心rms表1偽注入電流的限值頻率電流rms16.6Hz<<1kHz50隱1kHz0f&20kHz50pA*f/1kHz2器械永久性故障試驗植入式脈沖發生器的構造應可以避免周圍連續波電磁場導致的（電磁場消除后）器械永久性故障。注：下面的測試是針對心內信號感知的兼容性。測試過程中應關閉任何其它的生理傳感器，除非特殊規定。關于這些傳感器的測試尚在考慮中。試驗設備：使用圖GG.102規定的組織等效接口電路；兩個示波器，輸入標稱阻抗1MQ;一個測試信號發生器，輸由阻抗50Qo測試信

54、號：試驗信號應為連續正弦信號，或以每分鐘十倍頻程的速率在16,6Hz到140kHz頻段內掃頻，或在16,6Hz和20kHz范圍內，每十倍頻程至少施加四個不同的、等間隔的頻率，每十倍頻程平均駐留時間至少60s。頻率f，在16,6Hz和20kHz之間，其峰-峰值幅度Vpp應為1Vo對于值在20kHz和140kHz之間的頻率f,Vpp應為1VX增長因子m,m由下式得由測試程序：測試信號發生器通過輸入C接入接口電路，如圖9所示。通過連接在監測點D的示波器測量測試信號。植入式脈沖發生器的工作狀態記錄在連接到監測點K上的示波器。亍波盤圖9檢查感應故障的測試設置植入式脈沖發生器應根據情況歸入以下4組中的一組或多組：單通道單極植入式脈沖發生器為a）組;多通道單極植入式脈沖發生器為b）組;單通道雙極植入式脈沖發生器為c）組;多通道雙極植入式脈沖