1、609粗品工藝驗證方案（A1車間）AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL編號VALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本號(Edition No.)改變項目(changed items)00新訂起草EDITED審核REVIEWED批準APPROVED浙 江 耐 司 康 藥 業 有 限 公 司 Nexchem Pharmaceutical Co., LTD目 錄INDEX一、 目的二、 工藝簡述三、 職責四、 驗證前確認五、 實施驗證六、 可接受標準七、 附件1、附件1 驗證前設備確認2、附件2 簡要工藝流程3、附件3

2、生產記錄、分析規程列表 4、附件4 生產匯總表5、附件5 生產偏差匯總6、附件6 分析結果匯總表7、附件7 生產批記錄8、附件8 檢驗批記錄阿奇霉素工藝驗證方案一、 目的本方案的目的是經過小試試驗，609-3硼酸酯通過快速水解，酸降解產物少。為了提高生產收率，提高產品質量，需要在生產上驗證硼酸酯快速水解的可行性。二、工藝簡述 按正常生產工藝進行609-2還原、氯仿提取，氯仿層降溫至-2，快速加入609-B的水溶液，再加入配比量的酸，快速攪拌，快速調堿，洗滌干燥，甲化到粗品按現行工藝。三、 職責生產部·工藝員負責制定驗證批記錄，準備驗證計劃、方案及報告，負責對驗證生產的操作員工進行驗證

3、方案及批記錄培訓。·生產部負責在驗證過程中協調驗證活動。·車間主任負責組織驗證中的生產。·生產部經理負責審核驗證方案和報告。QA·QA經理負責審核驗證方案和報告。·QA負責保證驗證活動符合質量體系并被正確記錄，負責驗證結束后本次驗證工作的檔案資料整理和保管。QC·QC經理負責審核驗證方案和報告。·QC負責分析規程的培訓。·負責確認分析方法已經過驗證，并有完整詳細的分析方法驗證記錄。·QC負責取樣和樣品的儲存，負責分析樣品并出具分析報告。工程部 ·工程部經理負責審核驗證方案和報告。·如需

4、要提供人員幫助進行關鍵計量器具、實驗儀器的校驗。·負責驗證設備的維修和校驗。·校驗記錄的歸檔整理。技術部·技術部經理負責審核驗證方案和報告。注冊部·注冊部經理負責審核驗證方案和報告。環安部·環安部經理負責審核驗證方案和報告。QU·QU負責審核并最終批準驗證方案和報告。四、驗證前確認 在執行本方案前應進行如下預確認：· 設備確認。· 分析方法確認。· 儀器儀表確認。· 操作人員培訓。· 簡要工藝流程圖附在附件2中。五、實施驗證在工藝驗證期間，所有生產操作均須按驗證MBR 中描述方法進行。

5、粗品的檢驗用現行分析程序進行。本次驗證周期進行3批粗品的生產。如果一個批次因為非工藝原因（如停電或設備故障）不合格。該批將被刪除同時加入另一批。工藝確認測試程序和其他要求如下：生產操作/SOPs所有帶工藝的生產操作(MBR) 必須列在附件3中。原料/中間體/中控原料、粗品的分析程序列在附件3中。用于驗證批的原料的Nexchem 批號、數量必須列在附件4中。關鍵參數的監控工藝的中控：1、還原反應的工藝控制點：（1）、還原水解情況。水解后氯仿干燥液進行取樣檢測HPLC。2、甲化反應的工藝控制點：（1）、工藝規定時間內甲基化保溫反應情況、硼化物情況。在甲化保溫過程中增加取樣，反應6小時、8小時、8小

6、時后每兩小時取樣檢測TLC。（2）、甲化后二氯甲烷干燥液進行取樣檢測HPLC。（3）、拉泡后甲醇溶解液進行取樣檢測HPLC、TLC。3、各步驟的關鍵參數；(1)還原工序中，還原反應的溫度、調酸的溫度、pH值、pH=1.0-1.5攪拌的時間。(2)甲化工序中，甲化保溫回流狀態、甲化反應保溫結束的時間、甲化后處理調酸pH值。(3)在結晶工序中，結晶加水的溫度。下表指明現行的關鍵參數操作范圍和驗證值。關鍵步驟關鍵參數控制范圍驗證值123還原酸解的溫度-2甲化酸解的溫度05 后處理酸解時的pH3.54.0結晶結晶加水溫度5055在驗證批的生產期間監測關鍵工藝參數。另外任何明顯的趨勢和變化必須進行分析和

7、評估。這些數據要在每個驗證批的相關記錄在附件4中進行記錄。如果之后的成品檢驗結果符合規定，驗證值將被認為是可以接受的。另外每個關鍵參數的變化影響需要進行評估。取樣/檢驗分析1、取609-3干燥反應液TLC檢測。方法為取609-3干燥反應液作供試品，移取供試品1ml25ml容量瓶中作為對照，分別取對照品、供試品各3ul、適量硼化物對照，點于20cm薄層板上，按粗品薄層檢測方法，展開、顯色、烘干。要求硼化物斑點小于對照液斑點。2、在甲化保溫過程中增加取樣，反應6小時、8小時、8小時后每兩小時取樣，直到反應完全，用TLC檢測反應是否完全。方法為：取中控樣品為供試液，如過濃可取1ml加無水乙醇0.5m

8、l搖均。另精密稱取609和609-3工作對照品各0.1g于10ml容量瓶中，用無水乙醇溶解稀釋至刻度，為對照（1）；精密稱取609-3工作對照品0.2g于10ml容量瓶中用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取1.0ml，至50ml容量瓶中用無水乙醇稀釋至刻度，為對照液（2）。精密稱取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，為對照液（3）。精密吸取上述溶液各3ul分別點于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2）為展開劑，展開后，晾干，噴以顯色劑（鉬酸鈉2.5g，硫酸鈰1g，加10%

9、的硫酸溶液溶解并稀釋至100ml），置105加熱數分鐘。對照液（1）中609與609-3斑點應分離；供試液中609-3雜質斑點的顏色應淺于對照液（2）中的斑點；供試液中其他雜質斑點的顏色應淺于對照液（3）的斑點。3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液檢測的HPLC方法按照EP檢測方法。最終的609粗品檢驗結果應符合609粗品質量標準。分析數據結果應在附件6中填寫。偏差匯總在執行生產工藝驗證中的任何差異和變化在附件5中記錄。并包括這些差異的解決方法或需要進一步調查解決的方法。QC 檢驗總結應在附件6中記錄所有分析結果。六、可接受標準 所有關鍵工藝步驟的監測和檢驗已經完成和批準。所有工藝步驟的工

10、藝確認已經進行并確保操作的一致性和有效性。· 所有原料必須符合標準。· 所有關鍵參數必須符合方案和批記錄中規定的要求。· 最后的收率符合批記錄中規定的范圍。· 最終產品符合Nexchem 質量標準。七、附件1、附件1 驗證前設備確認2、附件2 簡要工藝流程3、附件3 生產記錄、分析規程列表 4、附件4 生產匯總表5、附件5 生產偏差匯總6、附件6 分析結果匯總表7、附件7 生產批記錄8、附件8 檢驗批記錄 附件1驗證前設備確認 (粗品)設備位號名稱規格型號設備確認報告完成日期A1R004還原釜4000L 不銹鋼A1R005還原釜4000L 不銹鋼A1R0

11、06還原釜后處理釜3000L 搪玻璃A1R007還原釜后處理釜3000L 搪玻璃A1R051還原釜后處理釜3000L 不銹鋼A1R008水洗釜2000L 搪玻璃A1R013還原釜4000L 不銹鋼A1R014還原釜4000L 不銹鋼A1R015還原釜后處理釜3000L 不銹鋼A1R016還原釜后處理釜3000L 不銹鋼A1R052還原釜后處理釜3000L 不銹鋼A1R017水洗釜2000L 搪玻璃A1R018甲化釜2000L 搪玻璃A1R019甲化釜2000L 搪玻璃A1R020甲化釜2000L 搪玻璃A1R021甲化釜2000L 搪玻璃A1R029甲化釜后處理釜3000L 搪玻璃A1R030

12、甲化釜后處理釜3000L 搪玻璃A1R031甲化釜后處理釜3000L 搪玻璃A1R032甲化釜后處理釜3000L 搪玻璃A1R025甲化濃縮釜1500L 不銹鋼A1R026甲化濃縮釜1500L 不銹鋼A1R027甲化濃縮釜1500L 不銹鋼A1R028甲化濃縮釜1500L 不銹鋼A1R022結晶釜1000L 搪玻璃A1R023結晶釜1000L 搪玻璃A1R024結晶釜1000L 搪玻璃A1R034結晶釜1000L 搪玻璃A1R035結晶釜1000L 搪玻璃A1R036結晶釜1000L 搪玻璃A1M003離心機1000MM離心機A1M013離心機1000MM離心機A1E047SZG-1000真空

13、雙錐烘干機1000L 不銹鋼A1E048SZG-1000真空雙錐烘干機1500L 不銹鋼附件2簡要工藝流程 609粗品工藝： 氯化鈉水溶液氯化鈉水溶液飲用水溶解甲醛甲酸甲化反應609-3的三氯甲烷溶液氯化鈉水溶液水層排棄水層排棄水層提取有機層609重排物飲用水稀鹽酸反應 硼氫化鉀水溶液（1）調酸稀鹽酸反應 硼氫化鉀水溶液（2）提取堿液三氯甲烷分層、提取水層排棄酸解分層 稀鹽酸堿液609-B堿液三氯甲烷層分兩缸處理酸解分層 609-B稀鹽酸堿液三氯甲烷三氯甲烷層干燥后處理調酸母液集中處理609粗品干燥離心結晶壓濾碳酸鈉干燥提取分層分層提取 回收三氯甲烷水層二氯甲烷堿液合并有機層水層排棄有機層60

14、9甲化物濃縮頂蒸壓濾濾渣回收二氯甲烷甲醇溶解甲醇活性炭 附件3生產記錄列表文件編號版本號文件名稱L-MBR-609品驗證主批記錄分析規程列表文件編號版本號文件名稱L-AP-IN-007401609粗品分析規程L-AP-FP-002301609分析規程（現行版的EP）L-AP-IN-010901609重排物分析規程AP-RM-000601丙酮分析規程L-AP-RM-000301碳酸鈉分析規程L-AP-RM-007101活性炭分析規程AP-RM-001002氫氧化鈉分析規程AP-RM-002201鹽酸分析規程L-AP-RM-002001甲酸分析規程AP-RM-00020

15、2甲醛分析規程AP-RM-001901硼氫化鉀分析規程AP-RM-005201609-B分析規程AP-RM-002601氯化鈉分析規程AP-RM-002101二氯甲烷分析規程AP-RM-002001三氯甲烷分析規程AP-RM-002501甲醇分析規程附件4生產匯總表工 序產品批號還原鹽酸的批號、數量（230kg）氫氧化鈉批號、數量（100kg）609重排物的批號、數量（折干150kg）調pH2.0-2.5稀鹽酸用量調pH5.0-5.5氫氧化鈉溶液用量一次配制硼氫化鉀批號、數量(11.0 kg）一次滴加硼氫化鉀水溶液的時間及保溫時間（3h±5min）還原保溫反應溫度（0-5）二次配制硼

16、氫化鉀的批號、數量（15.0kg）二次滴加硼氫化鉀水溶液的時間及保溫時間（6h±5min）還原保溫反應溫度（0-5）三氯甲烷的批號、數量調堿pH9.0-10.0耗堿量分缸處理釜的位號609-B的批號、數量(16.0 kg）氯化鈉的批號、數量（65kg）調酸溫度(-2）、pH值（0.5）、攪拌時間(3min)酸的用量700L調堿pH值（9.7-10.0）及用量記錄pH值6-7時的料液溫度碳酸鈉的批號、數量（10-15 kg）甲化甲醛批號、數量（32.0kg）甲酸批號、數量（24.0kg）甲基化保溫回流狀態（回流）甲化保溫反應時間鹽酸的批號、數量（25kg）調酸溫度（0-5）及pH值（3

17、.5-4.0）、酸的用量二氯甲烷的批號、數量調溫度（10-15）及pH值（9.5-10.0）、 堿的用量一次提取二氯甲烷的批號、數量二次提取二氯甲烷的批號、數量濃縮時間第一次抽真空時間（2.5h±10min）甲醇的批號、數量（200L）第二次抽真空時間（2.5h±10min）結晶甲醇的批號、數量（250L）活性炭批號、數量（0.5kg）結晶加水溫度（50-55）純化水用量（700L）保溫時間（10h±5min）609粗品的干重及收率(75.0-85.0%）附件5生產偏差匯總一、偏差內容：二、調查原因：三、整改措施：四、結 論：附件6還原水解情況（氯仿干燥液分析結果

18、匯總）批 號氯仿干燥液檢測結果（HPLC）甲基化保溫TLC分析結果匯總批 號回流6小時取樣檢測結果回流8小時取樣檢測結果回流10小時取樣檢測結果回流12小時取樣檢測結果甲化后二氯甲烷干燥液HPLC分析結果匯總批 號二氯甲烷干燥液檢測結果（HPLC）拉泡后甲醇溶解液HPLC分析結果匯總批 號甲醇溶解液檢測結果（HPLC）粗品分析結果匯總 控制類別檢測結果項目 標準 批號外觀白色或類白色結晶性粉末鑒別應與對照品主斑點位置相同水分應不得過8.0%有關物質最大單個雜質斑點應不得4%其他單個雜質斑點應不得2%有關物質（HPLC）雜質609-3應不得1.0%609雜質B純度不低于90.0%原料分析結果匯總609重排物項目標準 批號 檢驗結果外觀應為白色或類白色粉末鑒別應與工作對照品主峰保留時間一致干燥失重應不得過30.0%純度(HPLC)應不得低于80.0%硼氫化鉀項目標準 批號檢驗結果外觀白色結晶性粉末鑒別應符合規定含量95.0-100.0%氫氧化鈉項目標準 批號檢驗結果外觀白色顆粒或片狀物，有光澤、允許微帶顏色鑒別應符合規定含量96.0-101.0%碳酸鈉項目標準 批號檢驗結果外觀白色細小顆粒含量9