1、藥物臨床試驗Viagra起死回生1991年年4月，心血管月，心血管“新藥新藥”Sildenafil臨床研究正式宣告失敗臨床研究正式宣告失敗l 1998年年3月，月，Viagra獲得美國獲得美國FDA的上市許可的上市許可l 一個失敗的一個失敗的“新藥新藥”通過嚴謹的數據記錄和質量控制起死回通過嚴謹的數據記錄和質量控制起死回Iressa力挽狂瀾 Iressa(Gefitinib)是第一個獲準上市治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的分子靶向藥物 但期臨床研究-ISELC（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）結果卻表明：無論對腺癌患者，還是對其他類型肺癌

2、患者，吉非替尼與安慰劑相比未能延長生存期 良好的數據記錄拯救了良好的數據記錄拯救了Iressa，亞組分析發現：，亞組分析發現：亞裔人群中，女性、不吸煙的亞裔人群中，女性、不吸煙的NSCLC患者接受吉患者接受吉非替尼治療的療效較好非替尼治療的療效較好數據記錄的作用數據記錄的作用記錄是安全性、有效性的評價和報告依據,也是遵循GCP的證據, 只有存在記錄:才能證明相關行為發生過；才能在發生任何問題時追根溯源；才能證明試驗是嚴格按照GCP、有關法規、SOP及試驗方案進行的。No document is nothing沒有記錄就沒有發生數據的要求數據的要求試驗方案原始記錄試驗方案原始記錄CRFCRF數據

3、庫數據庫- -統計報告統計報告- -總結報告總結報告 一致性一致性 準確性準確性GCP中關于數據記錄的內容（一中關于數據記錄的內容（一） 第二十七條研究者應保證將數據真實、準確、完第二十七條研究者應保證將數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表整、及時、合法地載入病歷和病例報告表“真實、準確真實、準確”的技巧的技巧“完整完整”的定義的定義 多久算多久算“及時及時” “合法合法”指的是什么法律指的是什么法律GCP中關于數據記錄的內容（二）中關于數據記錄的內容（二） 第四十九條臨床試驗中各種實驗室數據均應記第四十九條臨床試驗中各種實驗室數據均應記錄或將原始報告復印件粘貼在病例報告表上

4、，在錄或將原始報告復印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內的數據也應具體記錄。對顯著偏離或正常范圍內的數據也應具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數據須加以核實。檢測在臨床可接受范圍以外的數據須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位項目必須注明所采用的計量單位 常見的問題（檢驗科誤差、標本溶血、月經干常見的問題（檢驗科誤差、標本溶血、月經干擾擾） GCP中關于數據記錄的內容（三）中關于數據記錄的內容（三） 第五十三條數據管理的目的在于把試驗數據第五十三條數據管理的目的在于把試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在

5、案，以便對數據質管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證數量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證數據庫的保密性，應具有計算機數據庫的維護和據庫的保密性，應具有計算機數據庫的維護和支持程序。支持程序。 GCP中關于數據記錄的內容（四）中關于數據記錄的內容（四） 第六十六條多中心試驗的計劃和組織第六十六條多中心試驗的計劃和組織實施要考慮以下各點：實施要考慮以下各點：（八）數據資料應集中管理與分析，應建（八）數據資料應集中管理與分析，應建立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；l組長單位要不要保留一聯組長單位要不要保留一聯CRF表？表

6、？ICH-GCP關于數據記錄的內容（一） 研究者應當保證給申辦者的病歷報告表和所有需要的報研究者應當保證給申辦者的病歷報告表和所有需要的報告中的數據的準確性、完整性、易辯性和及時性告中的數據的準確性、完整性、易辯性和及時性 GCP中來自源文件的數據應當與源文件一致，如由不一中來自源文件的數據應當與源文件一致，如由不一致應作出解釋致應作出解釋 研究者研究者/研究機構應當按研究機構應當按實施臨床試驗的基本文件實施臨床試驗的基本文件所所述和適用管理要求保存試驗文件。研究者述和適用管理要求保存試驗文件。研究者/研究機構應當研究機構應當采取措施防止這些文件的以外或過早破壞采取措施防止這些文件的以外或過早

7、破壞ICH-GCP關于數據記錄的內容（二）GCP中數據的任何改變或變更，應當注明日期、姓名首中數據的任何改變或變更，應當注明日期、姓名首字母和說明（如有必要），并應當使原來的記錄依然可字母和說明（如有必要），并應當使原來的記錄依然可見（即應保留核查痕跡）；這同樣適用于文字和電子的見（即應保留核查痕跡）；這同樣適用于文字和電子的改變或更正。申辦者應當向研究者和改變或更正。申辦者應當向研究者和/或研究者指定的代或研究者指定的代表提供關于進行這種更正的指南。申辦者應當有書面的程序表提供關于進行這種更正的指南。申辦者應當有書面的程序以保證在以保證在CRF中由申辦者指定的代表作出的改變或更中由申辦者指定

8、的代表作出的改變或更正是有記錄的、有必要的，并得到研究者的認可。研正是有記錄的、有必要的，并得到研究者的認可。研究者應當保留改變和更正的記錄究者應當保留改變和更正的記錄基本文件應當保留到最后批準在一個基本文件應當保留到最后批準在一個ICH地區上市后至地區上市后至少少2年，和直到最后在一個年，和直到最后在一個ICH地區沒有未決的或仍在考慮地區沒有未決的或仍在考慮的上市應用，或試驗用藥品的臨床研究正式停止后至少已過的上市應用，或試驗用藥品的臨床研究正式停止后至少已過去去2年。但是，如果適用的管理要求需要或申辦者簽署年。但是，如果適用的管理要求需要或申辦者簽署的協議需要，這些文件應當被保存更長時間。

9、申辦者有的協議需要，這些文件應當被保存更長時間。申辦者有責任統制研究者責任統制研究者/研究機構，到什么時候這些文件不必研究機構，到什么時候這些文件不必再保存再保存 根據監察員、稽查員、根據監察員、稽查員、IRB/IEC或管理當局的要求，研或管理當局的要求，研究者究者/研究機構應當提供他們查閱所需的與試驗有關的研究機構應當提供他們查閱所需的與試驗有關的全部記錄。全部記錄。ICH-GCP關于數據記錄的內容（三）數據記錄檢查時的常見問題數據記錄檢查時的常見問題 幾點區別：幾點區別： 違規與不規范的區別違規與不規范的區別 造假與不嚴謹的區別造假與不嚴謹的區別 未做與不完整的區別未做與不完整的區別 組織

10、與個人行為區別組織與個人行為區別GCP核查存在主要數據問題核查存在主要數據問題無原始病歷或原始病歷中無記錄（缺或不全）無原始病歷或原始病歷中無記錄（缺或不全） 檢驗結果不能溯源（檢驗數據、心電圖、檢驗結果不能溯源（檢驗數據、心電圖、X光光片片）無統計計劃書和統計報告或數據管理無序無統計計劃書和統計報告或數據管理無序 知情同意書缺失或簽署存在問題知情同意書缺失或簽署存在問題知情同意書知情同意書 知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋 未簽署知情同意書就進行研究，或先納入、后簽署未簽署知情同意書就進行研究，或先納入、后簽署 應用錯誤或非母語的知情同意書版本或其內容

11、不合乎要應用錯誤或非母語的知情同意書版本或其內容不合乎要求求 未按倫理委員會的要求修改知情同意書未按倫理委員會的要求修改知情同意書 受試者受試者/ /研究者未簽署日期研究者未簽署日期 受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致 未提供副本給受試者未提供副本給受試者原始病歷原始病歷 不能提供住院病歷不能提供住院病歷 住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關的記錄或記錄不全的記錄或記錄不全 無用藥處方及起止日期無用藥處方及起止日期 無不良事件觀察及記錄無不良事件觀察及記錄 門診受試者無門診記錄門診受試者無門診記錄 l依據原始文件

12、依據原始文件l及時、完整、準確及時、完整、準確l清晰、易認、采用黑色清晰、易認、采用黑色圓珠筆圓珠筆l注意：邏輯性注意：邏輯性 ( (不良事不良事件件& &合并用藥合并用藥) )l多選挑一多選挑一( (是是& &否否) )l不可空格不可空格CRF表的填寫表的填寫 更改有原始數據支持更改有原始數據支持在錯誤上劃橫杠、旁加正確內容在錯誤上劃橫杠、旁加正確內容研究者簽署姓名和日期研究者簽署姓名和日期監查員確保監查員確保CRFCRF與原始資料相一致與原始資料相一致 CRF表的更正表的更正常見錯誤：涂黑、畫圈、刮擦或涂改后常見錯誤：涂黑、畫圈、刮擦或涂改后不簽名或不注明日

13、期等不簽名或不注明日期等檢查結果溯源檢查結果溯源檢驗報告溯源檢驗報告溯源1.1.住院病歷中未查見原始報告單住院病歷中未查見原始報告單2.2.檢驗室未查見書面或電子文檔檢驗室未查見書面或電子文檔3.3.檢驗室書面文檔極不規范（廢紙記錄，無關記錄紙背面檢驗室書面文檔極不規范（廢紙記錄，無關記錄紙背面潦草記錄、記錄不完整潦草記錄、記錄不完整）4.4.檢驗報告復印件缺頁眉（無姓名、時間、機印改為手檢驗報告復印件缺頁眉（無姓名、時間、機印改為手寫寫）5.5.時序性不一致或多處涂改時序性不一致或多處涂改6.6.檢驗單連號檢驗單連號7.7.大量檢驗單不粘貼或無序粘貼大量檢驗單不粘貼或無序粘貼“混水摸魚混水摸

14、魚”檢查結果溯源檢查結果溯源u 心電圖結果溯源心電圖結果溯源 未保存圖譜，解釋結果正常故未保留或圖譜全給受試者。未保存圖譜，解釋結果正常故未保留或圖譜全給受試者。 部分圖譜缺患者姓名、檢查時間及結果分析。部分圖譜缺患者姓名、檢查時間及結果分析。 圖譜文字本為機打，但裁減后改為手寫。圖譜文字本為機打，但裁減后改為手寫。u 胃鏡檢查無原始報告單胃鏡檢查無原始報告單1.1. 無藥物管理相關記錄或記錄不完整無藥物管理相關記錄或記錄不完整2.2. 試驗用藥接收、發放、回收數量不符試驗用藥接收、發放、回收數量不符3.3.藥物分發不當藥物分發不當4.4.回收藥品數量異?；厥账幤窋盗慨惓?.5.接收藥物不核對

15、或不登記廠家、批號、效期接收藥物不核對或不登記廠家、批號、效期6.6.試驗用藥檢驗報告所檢批號非臨床用藥批號試驗用藥檢驗報告所檢批號非臨床用藥批號7.7. 藥物儲存不當藥物儲存不當8.8.過期藥物仍用于臨床試驗過期藥物仍用于臨床試驗9.9.試驗結束后在試驗中心仍查見試驗用藥試驗結束后在試驗中心仍查見試驗用藥藥物管理藥物管理不良事件記錄不良事件記錄 原始病歷中無原始病歷中無AEAE記錄記錄 AEAE未記錄于未記錄于CRFCRF中（肝酶異常、異常心電圖記為正中（肝酶異常、異常心電圖記為正常）常） 原始病歷和原始病歷和CRFCRF記錄不符記錄不符 日記卡記錄的日記卡記錄的AEAE未在未在CRFCRF

16、或或/ /和原始病歷中記錄和原始病歷中記錄 不按規定報告不按規定報告SAESAE藥物臨床試驗的質量控制新藥臨床試驗質量的重要性質質量量信信譽譽品品牌牌效效益益沒有了沒有了“1”1”，后面的，后面的“0”0”就不存在什么意義了就不存在什么意義了新藥臨床試驗必須實施質量控制p臨床試驗特別是多中心臨床試驗是一個復雜過程，臨床試驗特別是多中心臨床試驗是一個復雜過程，其質量控制是臨床試驗結果可靠的保證；其質量控制是臨床試驗結果可靠的保證；p申辦者、研究者甚至監督管理者只注重提供藥品和研申辦者、研究者甚至監督管理者只注重提供藥品和研究經費以及資料總結兩個方面，缺乏臨床試驗過程中究經費以及資料總結兩個方面，

17、缺乏臨床試驗過程中的質量控制和監督，這是我國臨床試驗難以與國際接的質量控制和監督，這是我國臨床試驗難以與國際接軌的重要原因之一。軌的重要原因之一。臨床試驗質量控制的定義（Clinical Trail Quality Control) 系指用以保證新藥臨床試驗質量符合要系指用以保證新藥臨床試驗質量符合要求、達到研究目標、遵循求、達到研究目標、遵循GCP規范的的規范的的技術規程技術規程 質量保證系統和質量控制質量保證系統質量保證系統質控稽查SOPGCP第第27條規定：條規定：“申辦者應建立對臨床試驗的質申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查量控制和質量保證系統，可組

18、織對臨床試驗的稽查以保證質量。以保證質量。 ”質量保證：質量保證：所有那些計劃性所有那些計劃性和系統性行為的和系統性行為的措施，以保證臨措施，以保證臨床試驗的開展符床試驗的開展符合合GCPGCP和有關法規。和有關法規。質量控制：質量控制：質量保證系統中，質量保證系統中，為達到臨床試驗為達到臨床試驗某一質量要求所某一質量要求所采取的具體操作采取的具體操作操作技術合實施操作技術合實施的行為。的行為。新藥臨床試驗質量控制遵循原則 應遵循三個基本原則應遵循三個基本原則: 倫理原則；倫理原則； 科學原則（統計學、隨即、盲法）；科學原則（統計學、隨即、盲法）； 法律、法規法律、法規GCP中關于質量控制的內

19、容（一）中關于質量控制的內容（一） GCP 藥物臨床試驗質量管理規范藥物臨床試驗質量管理規范 第二條藥物臨床試驗質量管理規范是第二條藥物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。分析總結和報告。 GCP中關于質量控制的內容（二）中關于質量控制的內容（二） 第二十八條研究者應接受申辦者派遣第二十八條研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。

20、試驗的質量。 第三十九條申辦者應建立對臨床試驗第三十九條申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。臨床試驗的稽查以保證質量。 GCP中關于質量控制的內容（三）中關于質量控制的內容（三） 第六十一條申辦者及研究者均應履行各自職責，第六十一條申辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規程，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。施。 第六十二條臨床試驗中有關所有觀察結果和發第六十二條臨床試驗中有關所有觀察結果和

21、發現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進行質量控制，以保證數據完整、準確、真實、可行質量控制，以保證數據完整、準確、真實、可靠?？?。 GCP中關于質量控制的內容（四）中關于質量控制的內容（四） 第六十三條藥品監督管理部門、申辦第六十三條藥品監督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關活動者可委托稽查人員對臨床試驗相關活動和文件進行系統性檢查，以評價試驗是和文件進行系統性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標準操作規程以及相否按照試驗方案、標準操作規程以及相關法規要求進行，試驗數據是否及時、關法規要求進行，試驗數據是否及時、真實、準確、完整地記錄。

22、稽查應由不真實、準確、完整地記錄?；閼刹恢苯由婕霸撆R床試驗的人員執行。直接涉及該臨床試驗的人員執行。 GCP中關于質量控制的內容（五）中關于質量控制的內容（五） 第六十四條藥品監督管理部門應對研第六十四條藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包包括病歷括病歷)均應接受藥品監督管理部門的視均應接受藥品監督管理部門的視察。察。 ICH-GCP關于質量控制的內容（一） 申辦者負責按照書面申辦者負責按照書面SOP執

23、行和維持質量保證執行和維持質量保證和質量控制系統，保證試驗的實施和數據的產生、和質量控制系統，保證試驗的實施和數據的產生、記錄和報告詢詢試驗方案、記錄和報告詢詢試驗方案、GCP、及適用的管理、及適用的管理要求。要求。 申辦者有責任保護各有關方面的協議，保證申辦申辦者有責任保護各有關方面的協議，保證申辦者以檢查和稽查為目的的直接訪問。各有關試驗者以檢查和稽查為目的的直接訪問。各有關試驗單位、源數據單位、源數據/文件、報告，以及保證國內和國文件、報告，以及保證國內和國外管理當局的視察。外管理當局的視察。ICH-GCP關于質量控制的內容（二） 在數據處理的每一階段都應當有質量控在數據處理的每一階段都

24、應當有質量控制，以保證所有的數據是可靠的并已經制，以保證所有的數據是可靠的并已經得到正確處理。得到正確處理。 申辦者和研究者申辦者和研究者/研究機構以及參加臨床研究機構以及參加臨床試驗的其他方應當訂立書面協議；協議試驗的其他方應當訂立書面協議；協議可以是方案的一部分，也可以上單獨的可以是方案的一部分，也可以上單獨的協議。協議。新藥臨床試驗質量控制體系 人員組成人員組成 標準操作規范的制定標準操作規范的制定 質量體系的運作質量體系的運作 QC 監查監查 monitor 稽查稽查 audit 檢查檢查 inspection監查員稽查員員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質質量量 記記錄錄SOPs

25、質量控制體系人員組成u1.醫療機構管理和研究人員醫療機構管理和研究人員u2.監查員（監查員（Monitor)u3.稽查員（稽查員（Audit）u4.視察（視察（Inspection） 醫療機構的管理和研究人員 臨床試驗項目負責醫生臨床試驗項目負責醫生 臨床專業負責人臨床專業負責人/專業質控員專業質控員 機構辦公室的專職質控員機構辦公室的專職質控員 臨床試驗項目負責醫生一級質控一級質控臨床實驗方案的討論與培訓臨床實驗方案的討論與培訓臨床試驗中受試者的入選臨床試驗中受試者的入選/ /篩選的把握篩選的把握觀察指標的記錄和觀察指標的記錄和CRFCRF表的填寫檢查表的填寫檢查臨床試驗進度及協調研究各方臨

26、床試驗進度及協調研究各方反饋、整頓和上下溝通反饋、整頓和上下溝通 臨床專業負責人/專業質控員 二級質控二級質控了解臨床試驗的總體進展了解臨床試驗的總體進展抽查受試者的入選抽查受試者的入選/ /篩選情況篩選情況 抽查觀察指標的記錄等抽查觀察指標的記錄等 掌握嚴重不良事件發生的全部情況掌握嚴重不良事件發生的全部情況 反饋、整頓和上下溝通反饋、整頓和上下溝通 機構辦公室的專職質控員三級質控三級質控 詳細登記每個臨床試驗項目信息詳細登記每個臨床試驗項目信息抽查受試者的入選抽查受試者的入選/ /篩選情況篩選情況抽查觀察指標的記錄等抽查觀察指標的記錄等檢查嚴重不良事件的全部情況檢查嚴重不良事件的全部情況

27、反饋、整頓和上下溝通反饋、整頓和上下溝通設立監查員的意義實施實施GCP管理有多個環節。在整個過程中除了研究者管理有多個環節。在整個過程中除了研究者和申辦者的認真努力外，按照和申辦者的認真努力外，按照GCP的要求設立監察的要求設立監察員。并切實執行其職責是至關重要的。員。并切實執行其職責是至關重要的。通過監察使申辦者得以隨時了解試驗執行過程中的通過監察使申辦者得以隨時了解試驗執行過程中的情況，及時發現和改正存在的問題，從而在最大程情況，及時發現和改正存在的問題，從而在最大程度上控制臨床試驗的質量度上控制臨床試驗的質量監查員的工作監查員訪視監查員訪視SOP檢查內容（檢察院的職責）檢查內容（檢察院的

28、職責）臨床試驗監查報告內容臨床試驗監查報告內容臨床試驗稽查稽查是指有藥政監督管理部門、申辦者委托不稽查是指有藥政監督管理部門、申辦者委托不直接涉及該臨床試驗人員所進行的一種系統性直接涉及該臨床試驗人員所進行的一種系統性檢查；檢查；用以判斷某一臨床試驗的實施、數據的記錄用以判斷某一臨床試驗的實施、數據的記錄和分析是否與試驗方案、藥物臨床試驗規范和分析是否與試驗方案、藥物臨床試驗規范與法規要求相符；與法規要求相符；稽查是臨床試驗質量控制中不可缺少的重要稽查是臨床試驗質量控制中不可缺少的重要部部分。分。臨床試驗稽查的意義良好的臨床試驗稽查需要投入充分的時間。極差不良好的臨床試驗稽查需要投入充分的時間。極差不是簡單地訪問試驗單位，再粗略寫份報告。而是應是簡單地訪問試驗單位，再粗略寫份報告。而是應充分計劃，認真記錄。用從稽查得到的數據來評估充分計劃，認真記錄。用從稽查得到的數據來評估臨床進行的有效性和可靠性，并確定今后的進行趨臨床進行的有效性和可靠性，并確定今后的進行趨勢；勢；稽查結果有助于發現不合格的數據，改進臨床試稽查結果有助于發現不合格的數據，改進臨床試驗進程，明確是否需要培訓或采取進一步的措施，驗進程，明確是否需要培訓或采