1、MMMMMMMM有限公司 GMP文件文件名稱OOS、OOT管理規程文件編碼SOP-ZL-01-061編制依據藥品生產質量管理規范2010年版編 制 人審 核 人批 準人編制日期年 月 日審核日期年 月 日批準日期年 月 日頒發部門質量管理部印制份數生效日期年 月 日分發部門質量管理部目 的 ：建立OOS、OOT管理規程，便于及時發現檢驗過程中的異常現象，保證檢驗結果的準確性。范圍：物料以及產品的檢驗責任：質量管理部主管、QA主任、QC主任、監控員、檢驗員。內 容： 內容：1、 定義：1.1檢驗結果超標：超出質量標準的檢驗結果（簡稱OOS結果）和超出趨勢的檢驗結果（OOT結果

2、）的統稱。1.2超出質量標準的檢驗結果（簡稱OOS結果）：不符合既定的質量標準或接受標準的檢驗結果。任何有OOS結果的產品都不能被放行。1.3超出趨勢的結果（簡稱OOT結果）：此結果沒有超出既定的質量標準或接受標準的限度，但已產生的適當數量的數據不符合正常的結果分布。任何出現OOT結果的產品仍將要被放行。OOT只是用于內部管理控制的目的。2.職責：2.1 QA主管：QA主管應確保本規程符合當地和政府的有關藥品生產管理規范的要求；對由任何實驗物料產品產生的OOS結果做出質量決定；對調查進行監督，以確保進行了正確的調查及記錄，且通知了相關部門。2.2 QC主管：QC主管有責任就本規程的內容要求對檢

3、驗員進行培訓；確保檢驗員無論何時遇到檢驗結果超標情況，都要遵守本規程的要求；指導檢驗員按本規程的要求進行實驗室內部調查；協助實施實驗室以外的調查；確保進行了正確的調查及記錄；確保報告所有的調查結果，且通知了相關部門。2.3 QC檢驗員：QC檢驗員有責任發現檢驗結果超標情況后停止此檢驗并保存原始物料及試液，并在一天內通知QC主管，并在QC主管的協助下，參與執行本規程所描述的調查步驟。2.4 QA：QA有責任發放和存檔OOS報告并記錄于記錄本上；跟蹤未完成的報告。當OOS被確認后，發起并執行實驗室以外的調查；評估此OOS結果是否影響到相關批次；定期對OOS結果及其調查進行回顧。3.調查和處理程序：

4、3.1 概述3.1.1檢驗結果超標情況一旦出現，檢驗員應立即報告QC主管。檢驗過程中的樣品溶液應予以保存以備調查。檢驗員及QC主管應盡快進行實驗室內部調查。3.1.2實驗室內部調查包括對檢驗原始數據的評估、調查在檢驗中是否有實驗室錯誤，（比如試劑的制備和實驗操作或儀器故障發生等）。調查的結果必須記錄在OOS或OOT報告中，報告編號應記錄于實驗室記錄中。3.1.3整個實驗室內部調查應于10個工作日內完成并交與QA部門。如果超出此期限，應寫有書面解釋(附表一)。3.1.4如果進行實驗室內部調查后未發現有實驗室錯誤發生，將此結果報告給QA，由QA組織進行實驗室以外的調查。3.2實驗室內部調查3.2.

5、1檢驗數據的最初評估一旦出現了超出質量標準或趨勢的檢驗結果，檢驗員必須立即A. 記錄結果B. 在一天內通知QC主管C. 在隨時可能的情況下，保留原樣品和樣品制備溶液。QC主管通知QA并申請一個帶有文件號和日期的OOS/OOT表格，然后QC主管和檢驗員一起開始進行調查并填寫記錄。在調查的最初階段要評估實驗室數據的準確性，再分析或在檢測檢測同一樣品溶液以確認是否出現實驗室錯誤或儀器的故障。3.2.2預期的超標 如果結果超標是預期的(如穩定性試驗)，再分析或再檢驗同一樣品溶液以確認是否出現實驗室錯誤，以確認超標結果，然后不需再進行進一步的調查，可直接判為超標。記錄此事件于OOS 表格中并保存相應的數

6、據。3.2.3非預期的超標在某些情況下，QC主管據分析認為非預期的超標結果是可確認的， 則原始數據有效，結果可直接判定為不合格(如：若干個樣品均不合格，但確認樣品及實驗方法是正確的)，將此記錄于OOS 表格中，不需進一步的調查。除上述情況外，如果出現非預期的超標結果，應進行如下調查，但不局限于此（附表一）A.已記錄的數據：記錄的是否正確。B.復查樣品的標簽和標識內容是否正確。C.檢查樣品的制備是否正確。D.確認檢驗方法和儀器參數是否正確，該方法以前的使用情況：以前有問題出現過嗎？E.檢查所使用文件的正確性并復查色譜，光譜，數額和計算。F.接受標準：是否符合所有系統的適用性的標準嗎？是否符合實驗

7、的接受標準嗎？那些數據是在趨勢內嗎？G.檢查是否使用了合適的玻璃儀器。H.復查在分析時使用的試劑，培養基，稀釋劑，化學藥品及標準品和對照品。I.檢查使用的儀器和實驗室系統是否處于良好的運行狀態；同時也要檢查校準和再校準日期及儀器維修記錄。J.復查同時進行檢驗的其他樣品（如果有的話）。K.確認分析員的培訓記錄。3.2.4抄寫錯誤 A.如果對檢驗結果超標的復查表明結果是由計算錯誤、抄寫錯誤等造成的，則糾正錯誤并再次復核已改正的結果。B.如果改正的結果符合質量標準及歷史檢驗結果趨勢，則記錄并匯報結果。C.此情況下不要求寫正式的調查報告。對檢驗員進行進一步的培訓并/或復查檢驗程序來減少今后錯誤的發生。

8、3.2.5可識別的分析錯誤 A.如果調查表明結果是由實驗室發生錯誤造成的，如：實驗不符合系統適應性或實驗的接受標準（或不符合實驗接受標準的一部份），觀察到的技術/儀器的異常等，判定該實驗是無效的，所有在實驗最初階段得到的受影響的檢驗結果是無效的。B. 如果評估清楚地說明原始樣品的完成性存在問題（容器的是否完整/貯存過程是否適當/處理是否恰當，等等）或者原始樣品結果不符合樣品接受標準（如同在分析方法所規定的），那么檢驗結果是無效的。C.如果所有接受標準都已經達到，但是懷疑實驗室錯誤或設備故障，也需要在OOS調查階段進行針對原始樣品的調查性測試，以鑒別假設的實驗室錯誤或設備故障。對于僅為調查目的（

9、以確認結果）而進行的原始樣品的再檢驗或再分析是被允許的。D. QC主管應批準對樣品進行再檢驗，再檢驗可由任一檢驗員重復進行且一次，記錄并報告再實驗的結果。E.如果最初的評估證明實驗的接收標準和樣品制備以及檢測程序的要求是沒有問題的，那么原始結果是被視為有效的。再分析或再檢驗同一樣品溶液以確認超標結果，并同時報告最初檢驗結果和再分析或再檢驗的結果。最后判定檢驗結果為超標。記錄此事件于OOS 表格中并保存相應的數據。3.2.6不可識別的分析錯誤 A.如果調查未發現造成超標結果的原因，將此結果通知QA，同時將結果記錄在實驗室記錄和OOS報告中并在需要時保留在批或工藝記錄中。B.QC主管需批準對樣品進

10、行再檢驗，再檢驗由原檢驗員對原有樣品的超標項完全地重復實驗兩次。如可能，指定第二個檢驗員或在分析時使用對照樣品同時進行分析。C.如果再檢驗的結果與原檢驗結果相同-仍然超標，則再檢驗結果和原檢驗結果均作為最終的報告結果。樣品檢測結果判定為不合格。D.如果再檢驗的結果符合標準，應對其歷史趨勢進行回顧，樣品可判定為合格。再檢驗結果和原檢驗結果均作為最終的報告結果。E.如果第二個檢驗員或使用對照樣品進行同時分析時找出了原檢驗的實驗室錯誤，則只將再檢驗的結果作為最終的報告結果。F.某些情況下需要重新取樣。重新取樣應由質量控制部主管批準并記錄。只有在樣品被認為不具有代表性、樣品在分析實驗中已經用完或有其它

11、合理的原因時才可批準重新取樣。3.3微生物檢驗結果超標情況的調查對于微生物檢驗結果超標的調查，仍需遵從以上的要求。除了應遵從以上調查程序外，對于微生物檢驗結果的超標，建議進行以下項目的調查，但不局限于此3.3.1 確認使用了正確的微生物檢驗方法進行檢驗。3.3.2 確認分析員具有合格的檢驗資質。3.3.3 確認計算（如果有的話）是正確的。3.3.4 確認所有的培養基，稀釋劑和檢驗設備的陰性對照結果是陰性的。3.3.5 確認所有培養基的質量檢查是合格的。3.3.6 確認環境和壓縮空氣的取樣過程是合格的。3.3.7 確認培養箱、超凈臺、滅菌鍋和其它的實驗室系統（如果有的話）已校正并運行正常。3.3

12、.8 確認在同一時間段內所檢驗的其他樣品是否使用了相同批的培養基，稀釋劑和檢驗設備以及是否合格。3.3.9 復查歷史數據來確認以前是否報告過相似的微生物問題。3.4如需再檢驗，應遵從以下要求3.4.1對于已在方法中或相關文件中規定了的再檢驗，則按其規定進行，不用按此OOS結果的調查程序執行。3.4.2如果控制菌檢驗結果出現不合格，則不再檢驗，按一次檢驗結果報告。3.4.3如果除控制菌以外的其它項不合格，則應進行再檢驗。再檢驗不進行全檢，只針對不合格項重復檢驗兩次。再檢驗可由原檢驗員或由第二個檢驗員進行。最終結果以三次檢驗的平均值進行報告。3.4.4統計學上的局外檢驗結果可用于微生物檢驗結果的分

13、析，表明檢驗結果超出其他數據的范圍之外并且被作廢。局外結果不適用于化學檢驗結果的數據分析。3.5實驗室以外的調查 應考慮在實驗室調查完成之后，是否發起實驗室以外的調查。如需要，則根據樣品的種類、用途、所涉及的范圍來確定所調查范圍和參與調查的部門，如質量保證、工程及生產等。調查應正式和獨立地檢查所涉及的每個步驟，如生產過程中是否有操作錯誤等，直至得出結論。 3.5.1 QA召集所有相關部門的主管以及其他職能部門人員開會討論并進行調查，找出超標的原因。在調查過程中，要考慮問題的涉及范圍，比如是否涉及相同/不同產品的前幾批或后幾批；或依據超標的性質，可能需要將產品“待檢”起來或進行額外的穩定性試驗等

14、。將整個調查的記錄及報告于本文件所附的表格中(附表一)。3.5.2調查后，相關部門主管應決定并落實行動措施，QA主管對措施及行動進行批準。措施完成后，相關部門主管應在本文件所附的調查表中書寫報告， 此報告應由QA主管批準。3.5.3調查全部完成后，所有文件應由QA存檔。3.6 通知 對于已確認的失誤事件，應通知公司領導和相關部門。如果為原料的穩定性檢驗結果是OOS，則應通知問題原料的供應商。培 訓：培訓時間：40分鐘培訓部門：質量管理部受訓人員： QA主任、QC主任、檢驗員。變更歷史 無4實驗室調查流程圖樣品超出趨勢， 但符合質量標準判定為不合格判定為不合格* 記錄于 OOS 報告中* 通知Q

15、A* 如需要， 發起實驗室外的調查一次或全部再檢驗結果不合格報告原檢驗結果和每次再檢驗結果報告原檢驗結果和再檢驗結果 放行可識別的錯誤原實驗員再檢驗二次* 記錄于 OOS 報告中* 通知QA* 如需要， 發起實驗室外的調查判定為不合格預期的超標實驗室內調查不可識別的實驗室錯誤再檢驗結果全部合格執行調查非預期的超標不合格 放行 放行改正錯誤只報告再檢驗結果再檢驗，合格記錄于 OOS報告 放行* 記錄于 OOS 報告中* 如需要， 發起實驗室外的調查抄寫錯誤合格山東頤和制藥有限公司 GMP文件OOS/OOT 調 查 記 錄1.QA登記:報告號: 登記者: 日期: 2.實驗室調查：確認OOS結果的發

16、現及向主管報告檢驗員質量控制主管日期日期樣品名稱批次物料/產品代碼：樣品類型 (標示出一種) 原輔材料 半成品 成品 穩定性 環境 壓縮空氣 其它:穩定性實驗條件 (如適用)溫度: ; 濕度: %; 實驗持續時間:質量標準編號:超標(趨勢)項:限度:實際結果:實驗室調查的原因超出質量標準 超出趨勢 其它:所涉及的原始記錄超標類型 (標示出一種)非預期超標(按調查項目)預期超標(說明):調查項目調查發現1.抄寫，計算2.復查樣品的標簽和標識內容3.檢查樣品的制備、稀釋和實驗方法4.檢查實驗數據記錄、計算、系統的適用性5.檢查是否使用了合適的玻璃器材6.檢查儀器參數是否正確7.復查使用的試劑，培養

17、基，稀釋劑，化學藥品及標準品和對照品OOS/OOT 調 查 記 錄8.檢查使用的儀器運行狀態，校準和再校準日期及儀器維修記錄。9.復查同時檢驗的其他樣品（如果有）10.趨勢分析評估11.確認化驗析員是否被培訓12.其它 實驗室調查結論： 確認實驗室錯誤（見上所述）。原檢驗結果無效。 通過實驗室調查未發現實驗室錯誤。 其它： 檢驗員/日期： QC主管/日期： 實驗室行動計劃 再分析 再取樣 再檢驗 其它： 檢驗員/日期： QC主管/日期： 實驗室行動完成日期 檢驗員/日期： QC主管/日期：OOS/OOT 調 查 記 錄實驗室調查總結報告報告者/日期: QC主管/日期： 質量管理部經理/日期 3.實驗室外調查：樣品名稱批號：物料/產品代碼：調查的發起QA:質量管理部 ：日期日期所涉及的部門 制劑車間 動力能源部 庫房 市場部 其它:調查項目調查發現調查者/ 日期OOS/OOT 調 查 記 錄調查項目調查發現調查者/ 日期調查結論 發現了錯誤（見上所述） 通過調查未發現錯誤。 其它：QA/日期： ；被調查部門主管/日