1、254廣東醫學2010年1月第31卷第2期GuangdongMedicalJournalJan.2010,Vol.31,No.2Cetuximabplusgemcitabine/oxaliplatin(GEMOXCET)infirst-linemetastaticpancreaticcancer:amulticentrephasestudyJ.BrJCancer,2009,100(7):1032-1036.15CASCINUS,BERARDIR,LABIANCAR,etal.Cetuximabplusgemcitabineandcisplatincomparedwithgemcitabinea

2、ndcisplatinaloneinpatientswithadvancedpancreaticcancer:arandomised,multicentre,phasetrialJ.LancetOncol,2008,9(1):39-44.16MOOREMJ,GOLDSTEIND,HAMMJ,etal.Erlotinibplusgemcitabinecomparedwithgemcitabinealoneinpatientswithad2vancedpancreaticcancer:aphasetrialofthenationalcancercnstituteofcanadaclinicaltr

3、ialsgroup.JClinOncol,2007,25(15):1960-1966.17SR,PD,etal.Ma2mastat-unresectablepan2aJClinOncol,2001,1918SR,SCHULZJ,NEMUNAITISJ,etal.Adouble-blindplacebo-controlled,randomisedstudycomparinggemcit2abineandmarimastatwithgemcitabineandplaceboasfirstlinetherapyinpatientswithadvancedpancreaticcancerJ.BrJCa

4、ncer,2002,87(2):161-167.19VANCUTSEME,VANDEVELDEH,KARASEKP,etal.Phasetrialofgemcitabineplustipifarnibcomparedwithgemcit2abineplusplaceboinadvancedpancreaticcancerJ.JClinOn2col,2004,22(8):1430-1438.(收稿日期:2009-05-15編輯:祝華)phasetrialofpemetrexedplusgemcitabineversusgemcitabineinpatientswithunresectableor

5、metastaticpancreaticcancerJ.AnnOncol,2005,16(10):1639-1645.8STEPHENSCD.Gemcitabine:anewapproachtotreatingpancre2aticcancerJ.OncolNursForum,1998,25(1):87-93.9BANUE,BANUA,FODORA,etal.Meta-analysisofrandom2isedtrialscomparinggemcitabine-baseddoubletsversusgemcit2abinealoneinpatientswithadvancedandmetas

6、taticpancreaticcancerJ.DrugAging,2007,24(10):865-879.10PalmerDH,StockenDD,HewittH,etal.Arandomizedphase2trialofneoadjuvantchemotherapyinresectablepancreaticcanc2er:gemcitabinealoneversusgemcitabinecombinedwithcisplatinJ.AnnSurgOncol,2007,14(7):2088-2096.11EL-RAYESBF,ZALUPSKIMM,SHIELDSAF,etal.Aphases

7、tudyofcelecoxib,gemcitabine,andcisplatininad2vancedpancreaticcancerJ.InvestNewDrugs,2005,23(:583-590.12DRAGOVICHT,BURRISH,.GepluscelecoxibinofatrialJAmJClinOncol,2008,31(2):13VANCUTSEMVERVENNEWL,BENNOUNAJ,etal.Phasetrialofbevacizumabincombinationwithgemcitabineanderlotinibinpatientswithmetastaticpan

8、creaticcancerJ.JClinOncol,2009,27(13):2231-2237.14KULLMANNF,HOLLERBACHS,DOLLINGERMM,etal.磁共振成像評估軟骨移植修復術療效研究進展陳淑瑩,齊偉力汕頭大學醫學院第二附屬醫院關節脊柱外科(廣東汕頭515041)骨關節炎(osteoarthritis,OA)是一種慢性、漸進性、退行性關節病變,累及一個或多個關節,關節軟骨最先受累。OA是機械性和生物性因素相互作用的結果,使軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨合成與降解的正常進行失去平衡,從而導致軟骨的軟化、纖維化、潰瘍、減少,軟骨下骨硬化、囊性變,骨贅形成,臨床表現為關

9、節疼痛、壓痛、晨僵、捻發音,可伴有不同程度的關節腔積液、關節絞鎖和運動受限1。近年來,隨著磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)的發展,不僅能準確反映與關節軟骨早期變性相關的膠原結構和含量,蛋白多糖和水含量的變化;而且能對各類軟骨移植修復術后移植物的厚度、與植入區周圍關節表面融合變化、生長及功能恢復以及供區的軟骨與骨質等情況作出動態評估,準確診斷術后并發癥。原(collagen)占15%22%,以型膠原為主,蛋白多糖(proteoglycans,PGs)占4%7%。各個位置的膠原和PGs含量不同,水含量從關節表面到深層逐步遞減,關節表面不同位置水含量各異。OA早期,

10、關節軟骨退變主要表現為ECM內生化成分和結構的改變,即PGs的喪失、膠原網絡結構的破壞丟失與水分的增加,形態學上無明顯變化。隨著病情發展出現部分軟骨缺損,由于缺乏自我修復能力,在載荷應力的持續刺激下,損傷逐漸加重;繼而造成全層軟骨損傷,此時覆蓋于軟骨下骨的血痂中含有大量間充質干細胞,在各種生長因子刺激下形成纖維軟骨,部分替代受損軟骨的功能,但新生軟骨主要含型膠原蛋白,蛋白多糖含量很少2,容易發生退化衰變。2關節軟骨的移植治療近年來,采用各種移植技術治療關節軟骨缺損備受關注,移植物主要有軟組織(骨膜、軟骨膜)、骨軟骨、細胞等。2.1骨膜、軟骨膜移植該術式廣泛應用于臨床試驗中,其1關節軟骨正常組織

11、結構及OA生化變化正常的關節軟骨為透明軟骨,由軟骨細胞(cartilagecell)和細胞外基質(extracelularmatrix,ECM)組成,它是MRI生理性成像的成像基礎。在ECM中,水分占60%80%,膠通信作者。教授,碩士研究生導師機制是在缺損區植入有成軟骨能力的細胞,并通過纖維蛋白膠或縫合固定在軟骨基質上,移植物常取材于脛骨和肋軟骨。雖然操作較簡單,但新生軟骨基質中氨基葡聚糖(glyco2廣東醫學2010年1月第31卷第2期GuangdongMedicalJournalJan.2010,Vol.31,No.2255saminoglycans,GAGs)含量較低,修復組織表面不平

12、整,形態3采用磁共振定量成像技術對修復組織進行分析的學上不能完全達到軟骨組織,新生組織的力學性能及長期耐受性不滿意3方法3.1延遲對比增強成像延遲對比增強成像技術(dGEM2RIC)根據有關固定電荷密度(thefixedchargedensity,FCD)。2.2自體骨軟骨移植多用于治療面積相對較小的軟骨缺損,方法是以關節邊緣非負重區作為供區,獲取形態上與缺損區盡可能一致的骨軟骨瓣作為移植修復物進行填充修復。該術式通過自體組織移植修復缺損,無移植物排斥之虞;骨和軟骨同時移植,通過移植骨與受區骨融合,達到固定的目的;移植物有足夠的深度能與受區嵌合,早期不易成為游離體。但MAKINO等4在軟骨組織

13、中電離子分布理論進行成像,是間接定量測定軟骨蛋白聚糖含量的有效方法。軟骨中FCD主要由GAGs分子中的羧基與硫基所決定,這種電荷密度成像基本上反映了軟骨組織中的GAGs含量。采用釓對比劑(GdDTPA)經由血管或關節腔注入,通過軟骨表面和軟骨下骨滲透入軟骨內部。在正常軟骨中,排斥GdDTPA,因GdA,而低濃度GdG。當軟骨退化衰經研究發現修復組織與正常軟骨仍有明顯組織學差異,混雜部分纖維軟骨,一段時間后已形成的透明軟骨被纖維軟骨和骨樣組織替代。2.3細胞移植自體軟骨細胞、骨髓間充質干細胞(2SCs)和脂肪干細胞是目前研究的熱點。(autologouschondrocyteimp,G,FCD喪

14、失,對GdDTPA的,GdDTPA在軟骨內擴散增加、局部濃聚,GdDTPA濃度決定的T1值降低。因此,該T1值是顯示蛋白多糖含量變化的特異性指標12-13。DOMAYER等14運用GdDTPA按體重012mmol/kg進行靜脈注射配合關節主動活動,90min后行3D-DESS序列成像,采集感興趣區(ROI)的T1值,對比增強前后及移植前后正常與修復組織的T1值(relativeR1,rR1)變化,了解關節軟骨GAGs含量變化,由此判斷軟骨的修復情況。WATANABE(2,5的終末細胞,(一般是4代),細胞表型易發生變異,表達的型膠原蛋白會變為型,且生長緩慢,不能滿足實際所需6。BMSCs具有多

15、向分化潛能,只有小部分能自發分化為軟骨祖細胞,而體外分化很大程度上依賴其培養條件,其中誘導因子在BMSCs定向分化中起著關鍵作用。目前公認的起主要作用的生長因子有:(1)TGF-能刺激軟骨細胞自身蛋白聚糖、膠原的合成及抑制基質等15研究顯示rR1等于1說明移植后修復組織的GAGs與正常的含量相等,大于1表示修復組織GAGs含量少,雖然場強和運算方法的不同可導致rR1數值差異較大,但修復組織的T1值均較正常組織顯示更高的變異性。成像T1為旋轉坐標系下的自旋晶格弛豫時間3.2T1(thespin-latticerelaxationintherotatingframe)。研究提示降解,促進BMSCs

16、向軟骨細胞分化,并呈劑量依賴性7;(2)bFGF被認為是軟骨細胞最有力的促有絲分裂因子,它可以刺激其合成膠原和PGs,作用受濃度影響,但濃度過高會影響其促合成作用而轉向分解代謝8;(3)BMP家族能誘導BMSCs分化為成骨細胞和軟骨細胞,BMP-2誘導BMSCs向是一個無創量化預測與監測早期OA軟骨內大分子輕微T1弛豫率(1/T1)與軟骨PGs的減少呈改變的敏感指標,T1線性相關。它采用自旋鎖定脈沖序列(spin-lockingse2quence),設定系列自旋鎖定時間,采集系列T1WI重構T1值。在早期OA患圖(T1map),對不同ROI定量測定T1值和T2值均者掃描中發現,OA患者較正常人

17、軟骨的T1值和T2值與X線上顯示的OA嚴重明顯升高,增加的T1值是診斷軟骨早期退變更程度呈正相關;較T2值相比,T1值變化為敏感的指標16-17。比較正常與修復組織的T1(T1)可了解修復組織基質中PGs含量18,結果較軟骨細胞方向分化,表達的軟骨成分比BMP-4和BMP-6誘導的效率更高9;(4)IGF-1是一種強有力的合成代謝刺激因子,顯著促進有絲分裂,合成軟骨基質PGs增多,加快軟骨細胞增殖和成熟,并可誘導BMSCs向軟骨細胞分化。徐亮等10采用TGF-1、地塞米松和維生素C體外成功誘導脂肪干細胞(第3代)向軟骨細胞分化,證明脂肪干細胞在特定培養液的誘導下可向成軟骨細胞表型分化,分泌特異

18、性基質,有望成為新的細胞來源。然而馬鈺等11指出脂肪干細胞在傳10代后出現脂滴增多、突觸伸長、細胞增殖減緩等衰老現象,只有5代以內的細胞適合進行軟骨修復。因此,種子細胞的來源、如何加快其增殖及監控其生物行為等是亟待解決的關鍵問題。目前細胞移植方法眾多,采用組織工程技術制備具有成軟骨活性的人工軟骨來修復嚴重關節軟骨損傷是未來發展的新方向。該技術是利用生命科學和工程學的原理和方法,以人工合成或天然材料為載體整合被分離細胞,移植后在宿主體內降解釋放細胞,形成新的有功能組織,達到修復缺損的目的,主要采用單純載體支架以及種子細胞-支架、支架-細胞因子、種子細胞-支架-細胞因子等幾種復合形式。成像不需特殊

19、T2mapping更接近于延遲增強對比成像。T1的硬件和線圈,但由于信噪比和分辨率的關系,目前主要運用于高場強的MRI(3T以上)。3.3T2mappingT2值是橫向磁化弛豫至其最大值37%所需的時間,T2mapping對診斷早期軟骨退化敏感且可重復性高,其值主要與型膠原含量、排列方向和水含量有關。T2mapping采用非侵入方式檢測軟骨細胞外膠原組分、排列變化,生成代表不同T2WI的灰度圖像集,通過后處理產生T2彩色圖,展示灰度MR圖像上不可見的軟骨超微結構變化。軟骨基質中與膠原和PGs結合的水分子可促使T2衰減,導致T2WI上軟骨信號降低,而關節滑液中的自由水則為高信號。退變軟骨中膠原和

20、PGs的減少,引起自由水增加,使256廣東醫學2010年1月第31卷第2期GuangdongMedicalJournalJan.2010,Vol.31,No.21995:-.2HATTORIK,TAKAKURAY,ISHIMURAM,etal.DifferentialacousticpropertiesofearlycartilagelesionsinlivinghumankneeandanklejointsJ.ArthritisRheum,2005,52(10):3125-3131.3HOMMINGAGN,BULSTRASK,BOUWMEESTERPS,etal.Perichondralgr

21、aftingforcartilagelesionsofthekneeJ.JBoneJointSurgBr,1990,72(6):1003-1007.4MAKINOT,FUJIOKAH,KUROSAKAM,etal.Histologicanal2ysisoftheimplantedcartilageinanexact-fitosteochondra1trans2plantationmode1J.Arthroscopy,(7):747-751.5XUH,SF,NoringTissueEngineer2UsingJBiosciBioeng,106(:515-6,2008,22(12):1505-15

22、07.7WORSTERAA,NIXONAJ,BRDWERTOLANDBD,etal.Effectoftransforminggrowthfactor1onchondrogenicdifferentia2tionofculturedequinemesenchymalstemcellsJ.AmJVetRes,2000,61(9):1003-1010.8DARLINGEM,ATHANASIOUKA.Growthfactorimpactonar2ticularcartilagesubpopulationsJ.CellTissueRes,2005,322(3):463-473.9SEKIYAI,LARS

23、ONBL,VUORISTOJT,etal.ComparisonofeffectofBMP-2,-4,and-6oninvitrocartilageformationofhumanadultstemcellsfrombonemarrowstromaJ.CellTissueRes,2005,320(2):269-276.10徐亮,楊述華.脂肪干細胞在體外特定培養液中向軟骨細胞T2WI信號升高。隨著基質成分的進一步丟失,軟骨中自由水含量增多和活躍性增加使T2弛豫時間延長,信號進一步增強19。軟骨因受力狀態和層次各異導致膠原纖維排列不同,而水分子分布與膠原纖維排列方向平行,因此分布方向各異的水分子產生

24、穩定的磁化矢量夾角(magicangleeffect),它是決定軟骨T2值的主要因素,因此測定軟骨T2值能夠反映軟骨局部組織狀態和膠原排列20。DOMAYER等21采用T2mapping對比行微骨折和ACI治療患者正常與修復組織T2值變化(relativeT2,rT2),rT2越接近于1表示修復組織的膠原和水含量越接近正常組織,修復組織T2值越低說明修復的多為纖維軟骨,透明軟骨少;ACI療效優于微骨折。3.4三氧化二鐵標記干細胞磁共振探測技術如何在體內有效分析干細胞的定位、增殖、22用干細胞移植治療的一個關鍵問題VSOPs(verysmallon)hMSCs并以,在1117TMRI-LASH,

25、同時行組織學和PCR分析比較,結果顯示三氧化二鐵標記干細胞磁共振探測技術為干細胞顯影和追蹤其生物學行為提供了一個非侵襲性和可重復的有效方法。JING等23對半月板區的缺損關節軟骨進行SPIO(superparamagneticironoxidenanoparticle)標記的hMSCs行關節腔注射,分階段在115TMRI運用GRET2WI序列進行掃描,同時進行組織學分析,結論與AN2DREAHEYMER一致,但采用注射法進行移植,干細胞并不活躍,多數只存在于關節液中。3.5彌散加權成像(Diffusion-weightedimaging,DWI)DWI是利用生物組織中水質子的布朗運動原理成像。

26、分子表型的分化J.中國組織工程研究與臨床康復,2007,11(10):1805-1807.11馬鈺,李青,趙大慶,等.脂肪基質干細胞的分離培養及其作彌散運動可引起自旋質子的相位丟失,造成DWI上的信號丟失,并且隨著梯度磁場強度的增加,對彌散更加敏感,因此可通過測定水的自身彌散作用判斷軟骨內水含量24為軟骨種子細胞的研究J.細胞與分子免疫學雜志,2007,23(5):463-465.12BURSTEINS,MLYNARIKV,BREITENSEHERM,etal.MRIvisualizationofproteoglycansdepletioninarticularcartilageviain2t

27、ravenousadministrationofGdDTPAJ.MagnResonMed,2001,45(1):36-41.13MULTANENJ,RAUVALAE.Reproducibilityofimaginghumankneecartilagebydelayedgadolinium-enhancedMRIofcartilage(dGEMRIC)at1.5TeslaJ.OsteoarthritisandCartilage,2009,17(5):559-564.14DOMAYERSE,WELSCHGH.T2mappinganddGEMRICafter15WATANABEA,WADAY,OBA

28、TAT,etal.Delayedgadolini2um-enhancedMRtodetermineglycosaminoglycanconcentrationinreparativecartilageafterautologouschondrocyteimplantation:preliminaryresultsJ.Radiology,2006,239(1):201-208.。正常關節軟骨中大分子基質對水分子自由擴散有限制作用,而在OA的早期階段,由于PGs和膠原的崩解,限制水分子自由擴散作用減弱,使水分子自由擴散速度加快,軟骨的表觀彌散系數(apparentdiffusioncoeffici

29、ent,ADC)增加,從而病變區的信號降低,這與軟骨退變程度呈正相關25。FRIEDRICH等26對50例進行基質聯合的ACI患者做追蹤調查顯示DWI可以很好地顯示軟骨包括修復組織的彌散改變,ADC從深層向表層逐步遞減,成像結果接近延遲對比增強成像,間接反映軟骨的PGs含量和膠原含量及組成。4展望關節軟骨組織工程修復技術是未來治療關節軟骨疾患的主要方向,包括充分利用細胞因子和轉基因技術,改良三維支架和培養條件等,如何對其療效進行量化評判也逐漸引起重視,隨著高場強磁共振應用和磁共振頻譜學的發展,MRI將發揮更重要的作用。參考文獻1KUETTERNERKE,GOLDBERGVM.Osteosrth

30、riticDisordersM.RosemontIL:AmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons廣東醫學2010年1月第31卷第2期GuangdongMedicalJournalJan.2010,Vol.31,No.216LOZANOJ,SAADATE,LIX,etal.MagneticresonanceT(1rho)imagingofosteoarthritis:arabbitACLtransectionmodelJ.MagnResonImaging,2009,27(5):611-616.17LIX,BENJAMINMAC,LINKTM,etal.InvivoT

31、(1rho)andT(2)mappingofarticularcartilageinosteoarthritisofthekneeusing3TMRIJ.OsteoarthritisCartilage,2007,15(7):789-797.18POTTERHG,BLACKBR,CLEROY.Newtechniquesinar2ticularcartilageimagingJ.ClinSportsMed,2009,28(1):77-94.19TRATTNIGS,MAMISCHTC,WELSCHGH,etal.Quantita2tiveT2mappingofmatrixassociatedauto

32、logouschondrocytetrans2plantationat3Tesla:aninvivocrosssectionalstudyJ.Radiol,2007,42(6):442-448.20YXIA.Magic-angleeffectinmagneticresonanceiagingticularcartilage-AreviewJ.I35:-621.21IELSCHG,etal.T2mappingafterat3.0T:correlationofglobalT2valuesandclinicaloutcome-preliminaryresultsJ.OsteoarthritisCar

33、tilage,2008,16(8):903-908.22HEYMERA,HADDADD,WEBERM,etal.Ironoxidelabel2lingofhumanmesenchymalstemcellsincollagenhydrogelsforar2Invest257ticularcartilagerepairJ.Biomaterials,2008,29(10):1473-1483.23JINGXH,YANGL,DUANX,etal.InvivoMRimagingtrack2ingofmagneticironoxidenanoparticlelabeled,engineered,autol

34、2ogousbonemarrowmesenchymalstemcellsfollowingintra-artic2ularinjectionJ.JointBoneSpine,2008,75(4):432-438.24SZAFERA,ZHONGJ,ANDERSONAW,etal.Diffusion-weightedimagingintissues:theoreticalmodelsJ.NMRBi2omed,1995,8(7/8):289-296.25MLYNARIKV,SULZBACHERI,BITTSANSKYM,etal.In2vestigationofapparentdiffusionanindicatorofearlydiseaseJ.MagneticReso2I(:IIITetal.Diffusion-weighted(收稿日期:2009-05-27編輯:蔡欣)鐵調素藥物研究現狀和應用前景李艷偉,趙晉英,錢忠明1112邵陽醫學高等?？茖W校解剖教研室(湖南邵陽422001);2香港理