1、.非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑臨床實踐指南.概述概述n新型口服抗凝藥物（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制劑（如達比加群）和直接a因子抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班），較抗血小板藥物和VitK拮抗劑等傳統抗凝藥物，具起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、無需監測凝血參數、有效安全比較高等顯著優點，但臨床實踐中如何合理規范應用NOACs仍存在許多問題。.概述概述n2010歐洲心臟病協會（ESC）發布的房顫指南中主要針對一般情況中抗凝藥物（包括NOACs）的應用推薦，但較少涉及特殊情況下NOACs的應用。在此基礎上，歐洲心律失常協會（Eh

2、RA）于2013年5月發布了NOACs臨床實踐指南，分15個章節分別對NOACs應用時機、監測指標、特殊臨床事件下應用、出血處理、患者依從性管理指導等方面進行詳細闡述，現簡要解讀如下。.一、一、NOACs的規范隨訪的規范隨訪n指南強調堅持規范用藥的重要性，即重視通過隨訪對患者依從性進行監督管理，建議推廣統一規范的房顫患者NOACs應用信息卡，內容包括：患者信息、就診情況（時間、原因、相應診斷和處置）、隨訪計劃（表1）、重要建議、同時服用的藥物列表和緊急聯系人等信息。尤其強調“不服藥無保護”的概念，臨床醫師或隨訪小組工作人員應反復向患者進行教育和指導，強調堅持規律服藥，勿自行停藥、勿自行加藥、勿

3、自行換藥，并且在手術等特殊情況下主動告知抗凝藥物應用情況。.二、二、NOACs抗凝作用的監測抗凝作用的監測n較VKAs，NOACs的一大優勢在于無需定期檢測凝血參數，無需據此調整劑量和給藥間期，但特殊情況（如嚴重出血、血栓事件、急診手術等）下需了解和監測其抗凝效應。不同NOACs達血藥峰濃度時間為24 h，達血藥谷濃度時間為1224 h，指南推薦谷濃度水平檢測凝血指標能更有效反應其抗凝作用。aPTT可作為凝血酶抑制劑（達比加群）的監測指標，在達比加群常規劑量下（150 mg bid），aPTT達正常上限2倍，則提示出血風險。而對于a因子抑制劑，則推薦以PT作為監測指標。其他凝血參數（如dTT、

4、ECT）不作為常規監測指標，INR與NOACs抗凝作用無明顯相關性。.三、三、NOACs藥物間相互作用和藥代學影響藥物間相互作用和藥代學影響n與VKAs相比，NOACs藥物間相互作用小，但特殊情況下，仍需了解同服藥物及共存疾病對NOACs代謝及效應的影響。大多數抗心律失常藥物（如異搏定、決耐達隆、胺碘酮、奎尼丁）可通過抑制P-gp和/或抑制CYP3A4而影響NOACs吸收和清除，進一步影響其血藥濃度。例如，服用達比加群2 h之內應用維拉帕米，可使得前者血藥濃度上升至180，而2 h之后應用則對血藥濃度影響較小。.三、三、NOACs藥物間相互作用和藥代學影響藥物間相互作用和藥代學影響n指南將影響

5、程度分四類：無需調整NOACs劑量（黃色）、需調整NOACs劑量繼續使用（橙色）、不推薦同時應用（紅色禁忌）、研究數據尚不足。目前相關數據主要針對達比加群，常用抗心律失常藥物中，地爾硫卓幾乎不影響達比加群血藥濃度；胺碘酮可提高達比加群血藥濃度，但無需調整劑量；決耐達隆可顯著提高達比加群血藥濃度，故聯合應用為禁忌。.三、三、NOACs藥物間相互作用和藥代學影響藥物間相互作用和藥代學影響nNOACs聯合應用其他抗凝藥物可增加出血風險，如聯合抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）可使出血風險增加60。.NOACs與藥物相互作用的分級預警與藥物相互作用的分級預警.四、抗凝劑之間的橋接四、抗凝劑之間的橋接

6、n在抗凝劑之間轉換時，抗凝治療的連續性是減少出血風險的關鍵。這需要了解不同抗凝劑的藥代動力學及藥效學以及每個患者的背景。.NOACs與食物之間的相互作用與食物之間的相互作用n達比加群的吸收不受食物的影響，因此與飲食無關。n攝食可促進利伐沙班的吸收及提高它的生物利用率，建議利伐沙班與食物同服。n達比加群在胃腸道的吸收需酸性環境，PPIs及H2受體抑制劑雖可輕微降低達比加群的生物利用率，但不影響其臨床作用。.華法林轉換成華法林轉換成NOACsn如果INR，可立即給予NOACs。n如果INR在之間，可立即給予或次日給予NOACs。n如果，要根據實際INR值及華法林的半衰期（3642 h），等INR值

7、降到以下再考慮應用NOACs。.肝素、低分子肝素轉換成肝素、低分子肝素轉換成NOACsn一旦停用靜脈肝素即可用NOACs，但要考慮腎功能不全引起的藥物蓄積。n停用低分子肝素后，在下一次需要用低分子肝素時用NOACs即可。.NOACs轉換成華法林轉換成華法林nNOACs與華法林要重疊應用直到INR達合適范圍，需增加INR檢測頻率直至3次以上INR達標,就如華法林要與低分子肝素重疊一樣。n不推薦負荷劑量的華法林。n因NOACs特別是a因子抑制劑會影響INR值，測INR應在下一次服NOACs之前，在最后一次服用NOACs之后24小時再測INR，確保充分抗凝。.NOACs轉換成非口服抗凝劑轉換成非口服

8、抗凝劑n肝素與低分子肝素可在下一劑NOACs時應用。.NOACs之間的轉換之間的轉換n可在下一劑NOACs時應用。.阿司匹林、氯吡格雷轉換成阿司匹林、氯吡格雷轉換成NOACsn停阿司匹林、氯吡格雷即可服用NOACs。n除非必需，不建議它們合用，合用會增加出血風險。.五、患者依從性的管理五、患者依從性的管理n指南強調堅持規律服用NOACs的重要性，并指出患者依從性需考慮多個因素，包括：服藥方案、教育宣傳、家庭成員和醫務人員共同參與和監督、科技參與管理等。同時指出，若患者應用NOACs的依從性差，可考慮更換應用VKAs。.六、六、NOACs用藥錯誤的處理策略用藥錯誤的處理策略n指南對以下4種情況做

9、出處理推薦n忘記服藥：指南指出單次忘記服藥，無需通過加倍服藥來糾正。如bid用藥時，若單次忘記服藥，可直接跳過；而qd服藥時，可在12 h內補服1次或直接跳過，之后仍按原用藥方案繼續服藥。.六、六、NOACs用藥錯誤的處理策略用藥錯誤的處理策略n雙倍劑量用藥：bid用藥時，可取消12 h內的下一次給藥，24 h后繼續原治療方案。而qd用藥時無需停藥，繼續原用藥方案即可。n不確定用藥情況：bid用藥時繼續原用藥方案繼續服藥，若qd用藥，則建議額外補服1次，之后繼續原方案。n過量用藥：需評價患者凝血狀況和出血風險，再予相應處理。.七合并慢性腎臟疾病（七合并慢性腎臟疾病（CKD）的）的AF患者患者n

10、CKD可同時增加AF患者的血栓栓塞和出血風險，達比加群因其主要經腎臟代謝（80），其受腎功的影響明顯高于a因子抑制劑。FDA批準小劑量達比加群（75 mg bid）用于重度腎功不全的患者（CrCl 1530 mL/min）。而ESC指南不推薦NOACs用于CrCl30 mL/min的患者。本指南指出：CKD患者應用NOACs不首選達比加群；對于CrCl50 mL/min的患者，可選擇低劑量阿哌沙班（2.5 mg bid）和低劑量利伐沙班（15 mg qd）；透析患者建議應用VKAs，而非NOACs，同時建議CKD患者應用NOACs時，應至少每年1次檢測腎功，若CrCl60 mL/min，則建議

11、沒半年檢測其次，而CrCl 30 mL/min，則需每3個月檢測1次。.八、過量應用但無出血表現或僅凝血參數八、過量應用但無出血表現或僅凝血參數異常提示出血風險時的處理異常提示出血風險時的處理n指南指出，當過量應用NOACs時，關鍵是明確有無出血，并可通過凝血參數的檢測評價出血風險；并強調因NOACs半衰期短，暫時無出血或凝血參數未提示高出血風險時，可不予特殊干預，僅密切觀察病情變化。.九、出血的處理九、出血的處理nNOACs尚無特效拮抗劑和確切的凝血功能定量評價指標，故對其出血的處理策略相對有限。指南強調，了解末次給藥情況和可能存在的影響NOACs血藥濃度的因素十分必要。指南推薦的出血處理流

12、程圖如下：.九、出血的處理九、出血的處理.九、出血的處理九、出血的處理n需強調的是，a因子抑制劑較達比加群，其蛋白結合率高，故血透和活性炭對其清除能力有限。目前相關依據多來自體外研究和動物試驗，其臨床應用仍有待進一步證實。.十、擇期外科和射頻手術患者的處理十、擇期外科和射頻手術患者的處理n1. 何時停藥？指南根據出血風險對手術進行分類（表2），并給出大部分擇期手術根據出血風險和患者腎功水平明確術前停藥時間推薦（表3）。.何時繼續用藥？何時繼續用藥？ 指南指出，經及時而完全止血的患者可在術后68 h繼續應用抗凝藥物：建議68 h應用具特效解毒劑的低分子肝素抗凝，4872 h后方可應用NOACs。

13、針對房顫導管射頻消融圍手術期抗凝藥物，尤NOACs的應用，目前多項研究尚無統一標準。.十一、急診外科手術患者的處理十一、急診外科手術患者的處理n指南建議至少距NOACs末次給藥12 h，最好24 h以上，以權衡出血風險。.十二、合并冠脈疾病的十二、合并冠脈疾病的AF患者患者n指南指出，目前相關證據表明合并急性冠脈綜合征（ACS）的AF患者應用三聯抗栓方案（雙聯抗血小板藥物+抗凝藥物）使ACS后大出血的風險提高至少1倍，但預防缺血事件的效應卻無明顯差異，因此，指南強調應盡可能避免和縮短三聯抗栓治療。指南對3種常見臨床事件做出實踐指導：n1. 應用NOACs的AF患者伴新發ACS：推薦ACS圍手術

14、期暫停NOACs，以保證抗血小板藥物或P2Y12抑制劑（如普拉格雷）的應用更加安全，并強調三聯抗栓治療增加出血風險（表4）。.十二、合并冠脈疾病的十二、合并冠脈疾病的AF患者患者n2. 近期ACS（1年）的患者伴新發AF：ACS指南推薦急性冠脈事件后堅持雙聯抗血小板藥物治療1年，若在此期間新發AF，則應在綜合分析動脈粥樣硬化風險（GRACE評分）、血栓形成風險（ChA2DS2-VASc評分）和出血風險（hAS-BLED）的基礎上，合理選擇藥物配伍，但仍需強調，不建議三聯抗栓治療（雙聯抗血小板藥物抗凝藥物治療）（表5）。.十二、合并冠脈疾病的十二、合并冠脈疾病的AF患者患者n3. 穩定冠脈疾病（

15、1年）的患者伴新發AF：期研究表明1520患者具心梗病史，指南指出，單一應用NOACs優于VKAs，并強調在動脈粥樣硬化高風險時，聯合應用單劑量阿司匹林可增加出血風險（近60）。.十三、應用十三、應用NOACs患者接受復律治療患者接受復律治療n基于ESC房顫指南，發病超過48 h的AF患者應在復律前完善至少3周口服抗凝或經食道超聲除外做心房血栓，復律后仍需規律口服抗凝達4周。目前，仍缺乏應用NOACs患者接受復律治療的相關數據支持，亦無有效凝血參數評價過去3周NOACs的服用情況和抗凝效果。但指南指出，若規律服用NOACs達3周，在此基礎上行轉律治療的安全性不低于華法林，現有待進一步的前瞻性試

16、驗證實。.十四、應用十四、應用NOACs的患者發生卒中的患者發生卒中n1. 出血性卒中 指南指出，出血性卒中急性期應積極有效糾正NOACs相關的凝血異常，因NOACs暫無特效解毒劑，首要處理為停藥和支持治療。而急性期后是否需要繼續NOACs抗凝以及NOACs劑量如何，目前尚無相關依據，臨床應用時多以傳統抗凝藥VKA類推，即必要時可在出血性卒中后1014 h繼續應用NOACs。當抗凝藥物應用受限，而血栓形成風險較高時，可采用非藥物手段預防血栓栓塞事件，如行消融治療或左心耳封堵術。.十四、應用十四、應用NOACs的患者發生卒中的患者發生卒中n2. 缺血性卒中 缺血性卒中后是否繼續應用NOACs，主

17、要取決于梗死灶的大小。以VKAs類推，若梗死灶無擴大趨勢，無增加早期二次顱內出血的風險，則NOACs需繼續應用。指南提及“1-3-6-12法則”，即：TIA患者1天后可應用NOACs，非致殘性梗死灶較小患者則3天后開始應用，中度卒中建議6天后應用，而動脈供血區大面積梗死的患者則至少23周后方可應用NOACs。.十五、合并惡性腫瘤的十五、合并惡性腫瘤的AF患者患者n目前的臨床研究均排除惡心腫瘤患者，但臨床實踐中，腫瘤合并房顫是常見的臨床事件，尤其在老年患者中。惡性腫瘤可直接影響凝血系統，或通過放療、化療、外科手術等增加出血風險和血栓栓塞風險。指南強調，針對該類患者制定臨床抗凝方案時，需進行多學科聯合診治，尤其是心臟病學醫生和腫瘤病學醫生（表6）。.總總 結結n綜上，EhRA新型口服抗凝藥物臨床實踐指導重視臨