1、 鹽酸小檗堿片生產工藝規程 第 16 頁 共 16 頁 編碼： TYTS0100201產品工藝規程鹽酸小檗堿片 YanSuan XiaoBoJian Pian 201104月制定山 東 泰 誼 制 藥 有 限 公 司SHANDONG TAIYI PHARMACEUTICAL CO.,LTD山東泰誼制藥有限公司鹽酸小檗堿片工藝規程頒發部門：質量部修訂草人：審核人：批準人：文件編碼：TYTS0100201生效日期：起草日期：審核日期：批準日期：分發部門質量部、生產技術部、口服固體制劑車間變更記載：修訂號 批準日期 生效日期 變更摘要：1、 目的、范圍及責任目 的：制訂鹽酸小檗堿片生產工藝規程，以提

2、供生產車間組織生產和進行生產操作的依據。適用范圍：鹽酸小檗堿片的生產。責 任：生產車間按該工藝規程組織生產和按該規程編制標準操作程序，生產技術部、質量部負責監督該規程的實施。2、引用標準2.1中華人民共和國藥典（2010版）二部3、 產品名稱及劑型：3.1產品名稱：鹽酸小檗堿片3.2漢語拼音：Yansuan Xiaobojian Pian3.3劑型：片劑3.4批準文號：國藥準字【2000】H37022076產品概述：4.1性狀：本品為黃色素片。4.2功能與主治：抗菌藥，用于痢疾桿菌引起的腸道感染等癥。4.3用法與用量：口服成人次013片，日3次。4.4規格：0.1g。4.5包裝規格：24片/板

3、×1板/盒×200盒/箱。4.6有效期：三年。4.7貯藏：遮光、密封保存。5. 產品處方： 5.1工藝處方鹽酸小檗堿100g 聚山梨酯80 1.5ml 淀粉44g 羧甲基淀粉鈉1.4g 95%乙醇26g 硬脂酸鎂1g 共制成 1000片5.2 生產處方：鹽酸小檗堿30.0 kg 聚山梨酯80 450ml 淀粉13.2 kg 羧甲基淀粉鈉0.42kg 95%乙醇7.8 kg 硬脂酸鎂0.3 kg 共制成 30萬片6.工藝流程圖6.1. 工藝流程鹽酸小檗堿淀 粉配 料潤濕劑混 合配 制制 粒干 燥整 粒崩解劑潤滑劑總 混壓 片PVC片材鋁 箔板裝內包裝外包裝材料板裝外包裝鹽酸小

4、檗堿片成品檢 驗 入 庫 30萬級潔凈區 7、制劑操作過程和工藝條件7.1取工藝處方中鹽酸小檗堿粉碎，過100目篩，加淀粉44 g，混勻，用聚山梨酯80的80%乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，混勻，壓片，制成1000片，即得。8、批 量8.1 根據我公司口服制劑車間SYH-200型三維運動混合機的空白物料驗證，結合本公司實際情況，試生產批量定為30萬片，符合GMP規范的批量劃分原則。8.2 每 批：30萬片。9、生產工藝及操作要求9.1.原輔料的處理：9.1.1從原輔料暫存間領取鹽酸小檗堿，按規定的篩目將鹽酸小檗堿用（100目）進行粉碎處理。其它輔料淀粉、羧甲基淀粉鈉過100

5、目篩，硬脂酸鎂過40目篩。9.2備 料：按批生產指令批用料量進行備料，準確稱取鹽酸小檗堿30.0 kg、 聚山梨酯80 450ml、淀粉13.2 kg 、羧甲基淀粉鈉0.42kg 、95%乙醇7.8 kg、硬脂酸鎂0.3 kg，結余料退料，貼上狀態標志，并作好記錄。9.3 混合與制粒9.3.1潤濕劑配制配制80%乙醇：需95%乙醇量為X=M×80%/95%，其中M為需80%乙醇的量。 配制過程：將純化水加入到稱好的95%乙醇中攪拌均勻后，合格后將處方量的450ml聚山梨酯80 加入80%乙醇中，攪拌均勻。9.3.2濕法混合制粒將30.0 kg鹽酸小檗堿及13.2 kg淀粉依次投入HL

6、SG250濕法混合制粒機中，以速攪拌混勻，攪拌時間120秒，后加入上述潤濕劑，以速攪拌，速切碎，制粒時間120秒。鹽酸小檗堿屬輕質粉末，味極苦，干混合過程中，鍋內壁會粘附原輔料，需用刷子輕輕刷下，制粒過程中，以速攪拌，速切碎，嚴格執行工藝時間。9.4沸騰干燥本品采用沸騰干燥，設定干燥溫度為60，干燥時間控制 10-15分鐘。干燥過程中要隨時注意觀察容器內物料情況，防止結塊、塌床現象發生，如果發生結塊、塌床現象要立即打開鼓噪按鈕進行鼓噪，防止顆粒結塊、變形、破粒。每次開機前，要檢查捕集袋是否扎緊，是否有損壞情況，無誤后，方可進行干燥操作。捕集袋要定期清理，防止吸附粉塵太多，以影響干燥效果。換品種

7、清場時，要徹底清洗。干燥完畢的顆粒裝入到不銹鋼桶中，稱重，掛上物料卡，標明品名、批號、數量等，填寫生產記錄，其水分控制7.09.0。9.5 整粒、總混9.5.1整粒過程將干燥后的顆粒用ZYK-160顆粒機進行整粒，整粒篩網為18目尼龍網。將整粒后干顆粒放入襯有潔凈塑料袋的不銹鋼桶中扎緊袋口加蓋盛裝，稱重，掛上物料卡，標明品名、批號、規格、加工狀態、數量、日期等。9.5.2總混將整粒后的鹽酸小檗堿顆粒投入SYH-200三維運動混合機中，并加入羧甲基淀粉鈉0.42kg 、硬脂酸鎂0.3 kg ，開啟混合機，混合20分鐘，混合完畢后將顆粒放入襯有潔凈塑料袋的不銹鋼桶中扎緊袋口加蓋盛裝，稱重，逐個掛上

8、物料卡，標明品名、批號、數量等，填寫請驗單，送中間站，作好進站記錄。9.6 壓 片9.6.1安裝沖模，設定運行參數，根據片重調整壓片機準備壓片，壓片開始，每15分鐘檢查一次片重，作好記錄。操作工取樣檢查素片外觀、平均片重、重量差異（每次取10片）和脆碎度。操作工檢查合格后，經在線QA員復檢合格，進行連續壓片。將壓好的素片用篩片機篩片。將篩好的素片裝入潔凈的不銹鋼容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品，稱重，逐個掛上物料卡，標明品名、批號、數量等，填寫請驗單，送中間站，作好進站記錄。片重差異限度為±7%，硬度：5.0-7.0kg，溶出度限度為標示量的75%。9.7 鋁塑包裝9.7.1

9、領取檢驗合格的鹽酸小檗堿素片，并核對藥品品名、批號、數量、規格、檢驗報告單、鋁箔品名、數量、檢驗單、包藥規格與模具是否相符，核對無誤后，按DPB-250F型平板式自動泡罩包裝機標準操作規程操作。檢查機器可以正常運轉后，接通壓縮空氣，并將PVC片和鋁箔裝好。按上加熱、下加熱、熱封按鈕，達到設定溫度上加熱板溫度115、下加熱板溫度105、熱封溫度145，后，按啟動按鈕，試運轉，觀察成形氣泡、熱封、沖裁是否正常，達到包裝要求后將藥片加入藥斗，將開關拔向自動位置進行包裝，包裝時應隨時挑出毛邊，透氣，碎粒、少粒、破板等不合格品，其包裝規格為24片/板。填好物料卡，轉入外包裝工序。9.8 外包裝9.8.1

10、外包裝前核對藥品品名與包裝物是否相符，核對小盒、說明書、大箱的檢驗報告單及產品批號、生產日期和有效期至等印字是否準確、清晰。核對無誤后按包裝崗位SOP進行操作，操作順序為1板鋁箔板（24片）同1張說明書裝1小盒，200小盒裝1箱，上下箱口用封箱膠帶封貼，置自動捆扎機上捆扎，松緊度以不捆壞大箱為度。同時QA按取樣標準取樣，對成品進行性狀、鑒別、重量差異、溶出度、含量測定和微生物限度的檢驗。合格后發放成品合格證。包裝規格：24片/板×1板/盒×200盒/箱。9.9入 庫：9.9.1將檢驗合格的成品登記品名、批號、數量，繳入成品庫，放置指定地點，批與批之間，不同品種之間應有明顯界

11、限不得混放。10、質量監控工 序監控點監控項目監控頻次備 料原輔料檢驗合格證、規格每 批稱 量校驗證、衡器、數量每 次制粒、干燥顆 粒溫度、水分隨時/班混 合混 合物料數量、時間、均勻度，輔料加入量每 次混合顆粒性狀、數量、水分每 批壓 片 片 芯平均片重15分鐘/次片重差異、硬度1-2次/班溶出度、外觀一次以上/班鋁塑包裝泡罩機轉速、溫度、壓合、沖裁隨時/班鋁 箔檢驗單、印字、批號每 批壓后鋁塑板批號、粒數、成形、數量、外觀每 批說明書檢驗單、品名、批號、數量、每 批折疊隨時/班裝小盒小 盒檢驗單、品名、批號、數量每 批半成品裝盒、貼封、成形隨時/班裝大箱大 箱檢驗單、印刷內容、印批號每批半

12、成品裝箱單、數量、貼膠帶、捆扎隨時/班 入 庫 成 品整潔，分區，貨位卡，數量每 批11.工藝衛生和環境衛生11.1 工藝衛生Ø 人員進入不同生產區必須按相應的工作服更衣標準操作規程進行洗手、更衣、消毒方可進入相應生產區域。Ø 物料進入不同生產區須按物料進入相應生產區域的標準操作規程從各自通道進入生產區。Ø 備料、制粒、干燥、整粒總混、壓片、鋁塑包裝在潔凈區內進行，外包裝在一般生產區進行。Ø 工場內墻壁、地面、天花板應平整、光滑，門窗應嚴密，并保持清潔。Ø 工作前須用臭氧消毒120分鐘以上，同時作好清潔，保持窗戶明亮，無塵，地面無積水，無雜物，

13、無與生產無關物品。Ø 備料、制粒、干燥、整粒總混、壓片、鋁塑包裝崗位工作服必須每班換洗一次，外包裝崗位工作服3天洗一次。 Ø 生產設備應保持清潔、無油、無塵埃，無跑、冒、滴、漏現象，所有生產設備均需持有衛生狀態標識和運行狀態標識卡。 11.2 環境衛生11.2.1一般生產區Ø 地面整潔，門窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好，設備、管道、管線排列整齊并包扎光潔，無跑、冒、滴、漏現象，定期清潔、維修并記錄。Ø 設備、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗標準。Ø 生產場所不得吸煙，吃食品，不得存放與生產無關的物品和私人雜物。不得大聲喧嘩。11.2.2 3

14、0萬級潔凈區Ø 除符合以上一般生產區的要求外，還必須做到設備、容器、工具、管道保持清潔，經常消毒。Ø 生產物料未徹底清潔前不得進入潔凈區。Ø 區域內的溫、濕度控制應符合GMP的規定,一般溫度為18-26，濕度4565%。Ø 質量部要指定專人定期檢查本區域工藝衛生及潔凈度，檢查后并記錄。12.本產品工藝規程所需SOP名稱和要求12.1.本產品工藝規程所需SOP編 號SOP名稱粉篩崗位標準操作規程制粒崗位標準操作規程顆粒干燥崗位標準操作規程整粒崗位標準操作規程總混崗位標準操作規程壓片崗位標準操作規程鋁塑包裝崗位標準操作規程產品批號打印崗位標準操作規程外包裝崗

15、位標準操作規程中間站崗位標準操作規程電子秤標準操作規程HLSG250濕法混合制粒機標準操作規程GFG-120高效沸騰干燥機標準操作規程ZYK-160顆粒機標準操作規程SYH-200三維運動混合機標準操作規程ZP35A旋轉式壓片機標準操作規程DPB-250F鋁塑泡罩包裝機標準操作規程HP-241B熱打碼機標準操作規程HLSG250濕法混合制粒機清潔消毒標準操作規程GFG-120高效沸騰干燥機清潔消毒標準操作規程ZYK-160顆粒機清潔消毒標準操作規程SYH-200三維運動混合機清潔消毒標準操作規程ZP35A旋轉式壓片機清潔消毒標準操作規程DPB-250F鋁塑泡罩包裝機清潔消毒標準操作規程HP-2

16、41B熱打碼機清潔標準操作規程交接班管理規程批生產記錄管理規程30萬級潔凈區清潔消毒標準操作規程地漏清潔、消毒規程HLSG250濕法混合制粒機維護保養規程GFG-120高效沸騰干燥機維護保養規程ZYK-160顆粒機維護保養規程SYH-200三維運動混合機維護保養規程ZP35A旋轉式壓片機維護保養規程DPB-250F鋁塑泡罩包裝機維護保養規程HP-241B熱打碼機維護保養規程空調機維護保養規程臭氧發生器維護保養規程12.2 要求Ø 生產操作員應按照崗位SOP所規定的內容操作。Ø QA人員、生產管理員須依照相應SOP規定項對生產過程嚴格監控。13. 原輔材料、中間產品、成品質量

17、標準和技術參數及貯存條件。13.1、原輔料質量標準、貯存條件及復檢前最長儲存期品 名執行標準貯 存復檢前最長貯存期鹽酸小檗堿TYTS0200901密封保存2年聚山梨酯80TY-TS0209101遮光，密封保存2年95%乙醇TY-TS0208701置通風干燥處2年藥用淀粉TY-TS0209201密閉保存2年硬脂酸鎂TY-TS0209301密閉保存2年羧甲基淀粉鈉TY-TS0209401密閉，在干燥處保存2年13.2、半成品質量標準、成品法定標準、企業內控標準及依據：13.2.1鹽酸小檗堿片混合顆粒質量標準檢驗項目半成品質量標準性 狀本品為黃色的顆粒。水 分7.09.0% 含 量94.0106.0

18、%貯存及貯存期限置干燥處密閉保存，貯存期限3個月。13.2.2鹽酸小檗堿素片質量標準檢驗項目半成品質量標準 性 狀本品為黃色片。重量差異±7%溶出度限度為標示量的75%貯存及貯存期限 置干燥處密閉保存，貯存期限3個月。13.2.3鹽酸小檗堿片成品法定標準、企業內控標準及依據檢驗項目法定標準內控標準性 狀本品為黃色片本品為黃色片鑒 別1、溶液反應應呈正反應2、溶液反應應呈正反應3、濾液應顯氯化物的鑒別反應1、溶液反應應呈正反應2、溶液反應應呈正反應3、濾液應顯氯化物的鑒別反應檢 查溶出度限度為標示量的70%限度為標示量的75%重量差異±7.5%±7%含量測定本品含鹽

19、酸小檗堿應為標示量的93.0%107.0%本品含鹽酸小檗堿應為標示量的94.0%106.0%微生物限度細菌數1000cfu/g霉菌和酵母菌數100cfu/g大腸埃希菌不得檢出細菌數800cfu/g霉菌和酵母菌數80cfu/g大腸埃希菌不得檢出貯 藏遮光，密封保存13.2.4包裝材料質量標準及內包材包裝前的最長使用時間包裝材料執行標準內包材包裝前的最長使用時間藥用PVCTYTS02116011 年鹽酸小檗堿片鋁箔TYTS02117011 年鹽酸小檗堿片說明書TYTS02118012 年鹽酸小檗堿片小盒TYTS02119012 年鹽酸小檗堿片大箱TYTS02120012 年14.所需進行驗證關鍵工

20、序及工藝驗證具體要求類 別序 號名 稱主 要 驗 證 內 容工 藝1設備清洗物理檢查、殘留量、微生物限度驗證、清潔效期驗證2產品工藝粉碎、制粒干燥、整粒總混、鋁塑包裝、外包裝驗證15、原輔料消耗定額原輔料利用率95%（50萬片）品 名定額（單位kg/ml）品 名定額（單位 kg/ml）鹽酸小檗堿31.5羧甲基淀粉鈉0.44聚山梨酯80472.5硬脂酸鎂0.32藥用淀粉13.995%乙醇8.2016、包裝材料消耗定額：每30萬片（63件）包裝物名稱單 位理論用量消耗率消耗定額鹽酸小檗堿片鋁箔101%藥用PVC101% 鹽酸小檗堿片說明書張12500101%12625 鹽酸小檗堿片小盒個 1250

21、0101%12625 鹽酸小檗堿片大箱個63100%6317、物料平衡17.1粉碎工序平衡計算：實出量+剩余量損耗量 領用總量 ×100%要求限度 ：99%限度100%17.2 總混工序平衡計算：實出量+剩余量損耗量 混前總量 ×100%要求限度：99%限度100%17.3壓片工序 平衡計算：實出總量+各物料的結余量+損耗量 理論產量 ×100%要求限度：98%限度102%17.4 鋁塑包裝工序平衡計算：包裝品量+剩余量+廢品量 待包裝總量 ×100%要求限度：99%限度100%17.5總成品率實際總成品數 理論總成品數 ×100% 要求限度：

22、97%17.6 包裝物料平衡計算平衡計算： 實際使用數+損耗數 理論使用數 ×100% 要求限度：鋁 箔PVC說明書小 盒大 箱101%101%101%101%100%17.7要 求收 率：如超出上述范圍，應查明原因，在小偏差范圍內，應及時上報車間主任和QA監督員進行處理，并填寫偏差記錄；出現較大偏差時，應及時上報生產技術部和質量部進行處理。平 衡：當包裝材料平衡率和產品平衡率不在此范圍內時，應查及時明原因，填寫偏差記錄，并上報生產技術部和質量部進行處理。18.設備一覽表及生產能力名 稱型 號生產能力數量FG-300粉碎機FG-300100-200 kg/h1HLSG250濕法制粒機HLSG250每批可制濕顆粒1001ZYK-160顆粒機ZYK-16030200/h1GFG120沸騰干燥機GFG120120/次1SYH-200三維運動混合機SYH-200最大裝料量140kgZP35A型旋轉式壓片機ZP35A15.1萬片/小時1DPB-250F平板