1、系統性硬化病診斷及治療指南中華醫學會風濕病學分會1概述系統性硬化病(svstemicsclerosis,SSc)是一種以皮膚變硬和增厚為主要特征的結締組織病。女性多見，多數發病年齡在3050歲。根據患者皮膚受累的情況將SSc分為5種亞型：局限性皮膚型SSc(1imitedcutaneousSSc):皮膚增厚限于肘(膝)的遠端.但可累及面部、頸部。CRES琮合征(CRESTsyndrome)局限性皮膚型SSc的一個亞型，表現為鈣質沉著(calcinosis,C),雷諾現象(Raynaud'sphenomenon,R),食管功能障礙(esophagealdysmotility,E),指端硬

2、化(selerodactyly,S)和毛細血管擴張(telangiectasia,T)。彌漫性皮膚型SSc(diffusecutaneousSSc):除面部、肢體遠端外，皮膚增厚還累及肢體近端和軀干。無皮膚硬化的SSc(SScsinescleroderma):無皮膚增厚的表現，但有雷諾現象、SSc特征性的內臟表現和血清學異常。重疊綜合征(overlapsyndrome):彌漫或局限性皮膚型SSc與其他診斷明確的結締組織病同時出現，包括系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎/皮肌炎或類風濕關節炎。2臨床表現早期癥狀SSc最多見的初期表現是雷諾現象和隱襲性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的患者首

3、發癥狀為雷諾現象，雷諾現象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關節炎、內臟受累)1-2年或與其他癥狀同時發生。多關節病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統癥狀等，偶爾也是本病的首發表現。患者起病前可有不規則發熱、胃納減退、體質量下降等。2.1 皮膚幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。患者胸上部和肩部有緊繃的感覺.頸前可出現橫向厚條紋，仰頭時，患者會感到頸部皮膚緊繃，其他疾病很少有這種現象。面部皮膚受累可表現為面具樣面容。口周出現放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可

4、局限在手指（趾）和面部.或向心性擴展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和下肢。有的可在幾個月內累及全身皮膚，有的在數年內逐漸進展，有些呈間歇性進展，通常皮膚受累范圍和嚴重程度在3年內達高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌的感覺；硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。2.2 骨和關節多關節痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現明顯的關節炎，約29%可有侵蝕性關節病。由于皮膚增厚且與其下關節緊貼，致使關節攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當受累關節主動或被動運動時，特別在腕、踝、膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。SSc早期

5、可有肌痛、肌無力等非特異性癥狀，晚期可出現肌肉萎縮，后者一方面是由于皮膚增厚變硬可限制指關節的活動，造成局部肌肉失用性萎縮，在彌漫性皮膚型SSc此種情況可發生于任何關節，以手指、腕、肘關節多見；另一方面也與從肌腱向肌肉蔓延的纖維化有關，此時病理表現為肌纖維被纖維組織代替而無炎性細胞浸潤。當SSc與多發性肌炎或皮肌炎重疊時患者可有明顯近端肌無力，血清肌酸激酶持續增高。長期慢性指（趾）缺血。可發生指端骨溶解。X線表現關節間隙狹窄和關節面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質疏松。2.3 消化系統消化道受累為SSc的常見表現。僅次于皮膚受累和雷諾現象。消化道的任何部位均可受累，其中食

6、管受累最為常見。2.3.1 口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙梢突骨萎縮。2.3.2 食管：食管下部擴約肌功能受損可導致胸骨后灼熱感，反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下段狹窄等并發癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發生Barrett化生，這些患者發生狹窄和腺癌等并發癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀頓餐造影、食管鏡等方法檢查。2.3.3 小腸：常可引起輕度腹痛、腹瀉、體質量下降和營養不良。營養不良是由于腸蠕動

7、緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應用四環素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現假性腸梗阻，表現為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產生這些癥狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之后，可發生腸壁囊樣積氣征。2.3.4 大腸:領灌腸可發現10%-50%的患者有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發生便秘、下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結腸、降結腸可有較大開口的特征性腸炎(憩室)，如肛門括約肌受累。可出現直腸脫垂和大便失禁。2.3.5 肝臟和胰腺：肝臟病變不常見，但原發性膽汁性肝硬化的出現往往都與局限性皮膚型SSc有關。胰腺外分泌機能不全可引起吸收不良和腹

8、瀉。2.4 肺部在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運動時氣短，活動耐受量減低；后期出現干咳。隨病程增長，肺部受累機會增多。且一旦累及，呈進行性發展，對治療反應不佳。肺間質纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個病理過程占主導地位。在彌漫性皮膚型SSc伴抗拓撲異構酶I(Scl-70)陽性的患者中，肺間質纖維化常常較重；在CRES琮合征中，肺動脈高壓常較為明顯。肺間質纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導。在肺泡炎期，高分辨率CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發現灌洗液中細胞增多。胸部x線片示肺間質紋理增粗，嚴重時呈網狀結節樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障

9、礙，肺活量減低，肺順應性降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內膜增生的結果。肺動脈高壓常緩慢進展，除非到后期嚴重的不可逆病變出現。一般臨床不易察覺。無創性的超聲心動檢查可發現早期肺動脈高壓。尸解顯示約29%-47%患者有中小肺動脈內膜增生和中膜黏液瘤樣變化。心導管檢查發現33%患者有肺動脈高壓。2.5 心臟病理檢查80%患者有片狀心肌纖維化。臨床表現為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速、充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯

10、示約半數病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。2.6 腎臟SSc的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增殖、黏液樣變、酸性黏多糖沉積及水腫，血管平滑肌細胞發生透明變性。血管外膜及周圍間質均有纖維化，腎小球基底膜不規則增厚及劈裂。SSc腎病變臨床表現不一，部分患者有多年皮膚及其他內臟受累而無腎損害的臨床現象；有些在病程中出現腎危象，即突然發生嚴重高血壓，急進性腎功能衰竭。如不及時處理，常于數周內死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分患者感疲乏加重，出現氣促、嚴重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發現肌

11、酊正常或增高、蛋白尿和（或）鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。2.7 其他表現神經系統病變：在彌漫性皮膚型SSc的早期階段可出現正中神經受壓、腕管綜合征。在急性炎癥期后，這些癥狀常能自行好轉。可出現孤立或多發單神經炎（包括腦神經），這常與某些特異的抗體如抗ulRNP抗體相關。SSc可出現對稱性周圍神經病變。可能與合并血管炎有關。2.7.1 口于和眼干：口干、眼干很常見，與外分泌腺結構破壞有關，如能滿足干燥綜合征的診斷標準，可診斷重疊綜合征。2.7.2 甲狀腺功能低下：20%-40%的患者有甲狀腺功能減退，這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關，病理表現為淋巴細胞浸潤。半數患者血清中

12、可有抗甲狀腺抗體。3診斷要點3.1 實驗室檢查常規實驗室檢查：一般無特殊異常。紅細胞沉降率（ESR）可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見。可有輕度血清白蛋白降低，球蛋白增高，可有多株高r球蛋白血癥和冷球蛋白血癥。血中纖維蛋白原含量增高。3.1.1 免疫學檢查：血清抗核抗體陽性率達90%以上，核型為斑點型、核仁型和抗著絲點型，抗核仁型抗體對SSc的診斷相對特異。抗Scl-70抗體是SSc的特異性抗體，陽性率為15%20%,該抗體陽性與彌漫性皮膚硬化、肺纖維化、指趾關節畸形、遠端骨質溶解相關。抗著絲點抗體在SSc中的陽性率是15%-20%,是局限性皮膚型SS

13、c的亞型CRES琮合征較特異的抗體，常與嚴重的雷諾現象、指端缺血、肺動脈高壓相關。抗RNA!合酶I/m抗體的陽性率為4%-20%,常與彌漫性皮膚損害、SSc相關腎危象相關。抗u3RNpt體陽Ti率為8%,在男性患者中更多見，與彌漫性皮膚受累相關。抗纖維蛋白Th/T0抗體陽性率約5%,與局限性皮膚受累和肺動脈高壓相關。抗PScl抗體陽性率為l%,見于局限性皮膚型SSc和重疊綜合征（多發性肌炎/皮肌炎）。抗SS砌體和（或）抗SSB抗體存在于SSc與干燥綜合征重疊的患者。約30%的患者類風濕因子陽性。3.2 病理及甲褶檢查硬變皮膚活檢見網狀真皮致密膠原纖維增多。表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。

14、真皮和皮下組織內（也可在廣泛纖維化部位）可見T細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管件擴張與正常血管消失。3.3 影像學檢查X線檢查可有兩肺紋理增強，也可見網狀或結節狀致密影，以肺底為著，或有小的囊狀改變。高分辨率CT是檢測和隨訪間質性肺病的主要手段，只要可能應該檢查。鋼餐檢查可顯示食管、胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動亦減少，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變。雙手指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。3.4 診斷標準目前臨床上常用的標準是1980年美國風濕病學會（ACR提出的SSc分類標準，該標準包括以下條件：（1）主要條件：近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關節近端皮

15、膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。（2）次要條件：指硬化：上述皮膚改變僅限手指。指尖凹陷性瘢痕或指墊消失：由于缺血導致指尖凹陷性瘢痕或指墊消失。雙肺基底部纖維化：在立位胸部X線片上，可見條狀或結節狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點或蜂窩狀肺，但應除外原發性肺病所引起的這種改變。判定：具備主要條件或2條或2條以上次要條件者。可診為SSG雷諾現象、多發性關節炎或關節痛、食管蠕動異常、皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化、血清有抗核抗體、抗Scl-70抗體和抗著絲點抗體陽性均有助于診斷。但是該標準的敏感性較低，無法對早期的硬皮病作出診斷，為此歐洲硬皮病臨床試驗和

16、研究協作組（EULARsclerodermatrialandresearchgroup,EUSTARg出了“早期硬皮病”的概念和診斷標準，即如果存在：雷諾現象；手指腫脹；抗核抗體陽性，應高度懷疑早期硬皮病的可能；應進行進一步的檢查；如果存在下列2項中的任何一項就可以確診為早期硬皮病：甲床毛細血管鏡檢查異常或硬皮病特異性抗體。如抗著絲點抗體陽性或抗Scl-70抗體陽性。但早期硬皮病可能與未分化結締組織病、混合性結締組織病不易鑒別。3.5 鑒別診斷本病應與假性硬皮病，如硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎及腎源性系統性纖維化/腎源性纖維性皮病相鑒別。4治療方案及原則.雖然近年來SSc的治療有了較大

17、進展，但有循證醫學證據的研究仍然很少。皮膚受累范圍及程度、內臟器官受累的情況決定其預后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累。而晚期的目的在于改善已有的癥狀。治療措施包括抗炎及免疫調節治療、針對血管病變的治療及抗纖維化治療3個方面。4.1 抗炎及免疫調節治療糖皮質激素：糖皮質激素對本癥效果不顯著。通常對于皮膚病變的早期（水腫期）、關節痛、肌肉病變、漿膜炎及間質性肺病的炎癥期有一定療效。劑量為潑尼松3040mg/d,連用數周，漸減至維持量510mg/d。4.1.1 免疫抑制劑：常用的有環磷酰胺、環抱素A、硫嚏喋吟、甲氨蝶吟等。有報道對皮膚、關節或腎臟病變可能有效，與糖皮質激素合用，常可提高療

18、效和減少糖皮質激素用量。甲氨蝶吟可能對改善早期皮膚的硬化有效，而對其他臟器受累無效。4.2 血管病變的治療SSc相關的指端血管病變（雷諾現象和指端潰瘍）：應戒煙，手足避冷保暖。常用的藥物為二氫毗咤類鈣離子拮抗劑，如硝苯地平（1020mg/次，每日3次），可以減少SSc相關的雷諾現象的發生和嚴重程度，常作為SSc相關的雷諾現象的一線治療藥物。靜脈注射伊洛前列素0.53ng/kgmin連續使用35d,或口服50150ug,每日2次，可用于治療SSc相關的嚴重的雷諾現象和局部缺血。4.2.1 SSc相關的肺動脈高壓：主要措施包括：氧療：對低氧血癥患者應給予吸氧。利尿劑和強心劑：地高辛用于治療收縮功能

19、不全的充血性心力衰竭；止匕外，右心室明顯擴張，基礎心率100次/min,合并快速心房顫動等也是應用地高辛的指征。對于合并右心功能不全的肺動脈高壓患者，初始治療應給予利尿劑。但應注意肺動脈高壓患者有低鉀傾向，補鉀應積極且需密切監測血鉀。肺動脈血管擴張劑：目前臨床上應用的血管擴張劑有：鈣離子拮抗劑、前列環素及其類似物、內皮素-1受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。鈣離子拈抗劑：只有急性血管擴張藥物試驗結果陽性的患者才能應用鈣離子拈抗劑治療。對這類的患者應根據心率情況選擇鈣離子拮抗劑。基礎心率較慢的患者選擇二氫毗咤類，基礎心率較快的患者則選擇地爾硫卓。開始應用從小劑量開始。在體循環血壓沒有明顯變化的

20、情況下，逐漸遞增劑量，爭取數周內增加到最大耐受劑量，然后維持應用。應用1年以上者還應再次進行急性血管擴張藥物試驗重新評價患者是否持續敏感，只有長期敏感者才能繼續應用。前列環素類藥物：目前國內只有吸入性伊洛前列素上市。該藥可選擇性作用于肺血管。對于大部分肺動脈高壓患者，該藥可以較明顯降低肺血管阻力，提高心排血量。半衰期為2025min,起效迅速，但作用時間較短。每天吸入治療次數為69次。每次劑量至少在5-20ug。長期應用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量內皮素-1受體拮抗劑：內皮素-1主要由內皮細胞分泌，是一種強的內源性血管收縮劑。臨床試驗研究表明內皮素-1受體拮抗

21、劑可改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質量和生存率。推薦用法是初始劑量62.5mg,每日2次，連用4周，后續劑量125mg,每日2次，維持治療。該藥已經被歐洲和美國指南認為是治療心功能加級肺動脈高壓患者的首選治療。其不良反應主要表現為肝損害，治療期間應至少每月監測1次肝功能。5型磷酸二酯酶抑制劑：西地那非是一種強效、高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑。西地那非在歐洲被推薦用于治療SSc相關的肺動脈高壓，推薦初始劑量20mg,每日3次。常見不良反應包括頭痛、面部潮紅等，但一般可耐受。一氧化氮：一氧化氮是血管內皮釋放的血管舒張因子，具有調節血管張力、血流、炎癥反應和神經傳導等廣泛的生物學作用。長期吸入一氧化氮可能對肺動脈高壓有一定療效，但仍需要進一步的隨機對照試驗以評估其安全性和有效性。4.2.2 SSc相關腎危象：腎危象是SSc的重癥。應使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）控制高血壓。即使腎功能不全透析的患者，仍應繼續使用ACEI。激素與SSc腎危象風險增加相加相關，使用激素的患者應密切監測血壓和腎功能。4.3 抗纖維