1、Robert R. Knowles教授可謂是美國普林斯頓大學化學系的新星，從2011年至今5年時間已經斬獲7篇JACS，另有Angew、Chem. Sci.、ACS Catal.各一篇，數量不可謂多，但是每一篇都是質量上乘、獨具特色，將“質子耦合電子轉移（Proton-Coupled Electron Transfer, PCET）”成熟地應用于有機合成方法學中。近年來，光催化成為了有機合成方法學的一大熱門，Acc. Chem. Res.也適時的推出了“光催化專輯”，其中就包括Knowles教授的大作（Synthetic Applications of Proton-Coupled Elect

2、ron Transfer. Acc. Chem. Res., 2016, 49, 15461556, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00272），該文完整的闡述了該研究小組發展PCET的歷程，今天就讓我們一起來解讀一下吧氫原子轉移（Hydrogen atom transfer，HAT）是一種直接生成自由基中間體的基元反應。催化的HAT過程可以分為還原性HAT（底物為H受體）和氧化性HAT（底物為H供體）。目前的報道的方法大多局限于C-H鍵的直接均裂，其他的如O-H鍵、N-H鍵以及-體系（如酮和亞胺）等的HAT過程，因受到熱化學因素限制（t

3、hermochemical constraints），仍缺少有效的活化方法。Figure 1. 傳統HAT反應的挑戰。圖片來源：Acc. Chem. Res如Figure 1所示，對于還原性HAT過程，常見H供體Mn-H的鍵離自由能（Bond Dissociation Free Energy，BDFE，該數值反映了化學鍵均裂的難易程度）均大于50 kcal/mol，HAT目標產物的O-H鍵離自由能僅16 kcal/mol，這說明產物相對于原料更容易反應；對于氧化性HAT過程，如酰胺的N-H鍵BDFE為110 kcal/mol作用，而HAT目標產物的BDFE要小于98 kcal/mol，整個過程

4、的吉布斯自由能是升高的（約12 kcal/mol），因此屬于熱力學禁阻。自然界存在的大量氧化還原反應（如光合作用、呼吸作用等）中，電子的轉移經常伴隨著質子的同步遷移，這種現象稱為質子耦合電子轉移（Proton-Coupled Electron transfer, PCET）。PCET與傳統的氧化還原反應最大的不同在于：電子和質子可以來自相同或不同的供體，流向相同或不同的受體。從熱力學角度分析, HAT的難易程度取決于BDFE的大小，后者與H原子供體的pKa大小及其共軛堿的還原性密切相關，然后事實上這兩種因素往往呈現負相關（Figure 2A）；對于多位點的PCETs，北卡羅萊納大學教堂山分校的

5、James M. Mayer教授提出了新的適用于PCET的熱力學圖形公式（Figure 2B），并引入“有效鍵離自由能”（effective BDFE，常標記為“BDFE”）的概念。在這個過程中，pKa和還原電勢沒有直接的相關性，可以分別調節，使得“BDFE”的可變范圍增大，從而實現化學鍵的選擇性活化，如在強、弱C-H鍵同時存在的情況下，可以選擇性的活化較強的C-H鍵（Figure 2C）。Figure 2.（A）決定BDFE的熱力學循環圖示；（B）PCET過程的“有效鍵離自由能”；（C）PCET機理；（D）PCET的動力學優勢。圖片來源：Acc. Chem. Res.PCET比分步的質子遷移

6、/電子轉移過程更具有動力學優勢，反應的能壘更低（Figure 2D），因此溫和條件下的HAT可能性大大提高。事實上，生物體內的酶正是利用了這種動力學優勢，才得以在水相、溫和條件下發揮高效催化活性，從而保障生物體的新陳代謝。還原性PCET催化苯乙酮的還原電勢約為-2.48V（vs Fc），且羰自由基的O-H鍵的BDFE僅為26 kcal/mol，這說明了傳統的H自由基對羰基的加成反應幾乎不可行。Knowles教授設想利用光催化劑/布朗斯特酸的組合來實現還原性PCET，生成羰自由基（ketyl radical），進而發生分子內羰基和,-不飽和酯的還原偶聯反應，其中二氫吡啶（Hantzch Este

7、r）為最終的H原子供體（Figure 3）。Figure 3. 羰基-烯烴的還原偶聯反應機理。圖片來源：Acc. Chem. Res.Knowles研究小組首先利用Mayer公式計算了系列還原態光催化劑/酸組合的“BDFE”，并在實驗中驗證了：（1）當“BDFE”明顯高于羰自由基O-H的BDFE（26 kcal/mol）時（>33 kcal/mol），沒有產物生成：（2）當“BDFE”接近或小于26 kcal/mol時，反應可以得到較高的收率（Table 1）。接下來的底物適用性考察也取得了不錯的結果，收率普遍在70%，甚至80%以上。Table 1. 反應效率與“BDFE”的相關性。圖

8、片來源：Acc. Chem. Res.基于布朗斯特酸在上述反應中的重要作用，Knowles小組嘗試將手性磷酸引入到類似的羰基-亞胺的還原偶聯反應中，成功實現了不對稱PCET催化（Figure 4）。Figure 4. 基于還原性PCET的不對稱氮雜-頻哪醇環化反應。圖片來源：Acc. Chem. Res.氧化性PCET催化酰胺氮自由基在有機合成中應用廣泛，一般通過N-X鍵（如N-Cl、N-O鍵等）的均裂或者強氧化劑對酰胺N-H鍵的單電子氧化來實現，因為酰胺N-H鍵具有過高的BDFE（100-110 kcal/mol），目前尚未實現其直接HAT（Figure 5）。Figure 5. 酰胺氮自由

9、基的生成途徑。圖片來源：Acc. Chem. Res.Knowles研究小組設計了如Figure 6所示的烯烴分子內碳胺化：利用光催化劑（即氧化劑）/布朗斯特堿的組合來調節“BDFE”，實現對酰胺N-H鍵的均裂活化，生成的氮自由基優先發生分子內的加成反應，生成穩定的叔碳自由基，再進一步與貧電子烯烴發生加成反應，得到的羰基-自由基11，可以被還原態的光催化劑還原為負離子中間體，經過質子化得到產物12。Figure 6. 分子內烯烴碳胺化反應機理。圖片來源：Acc. Chem. Res.研究小組在實驗中驗證了PCET對該反應具有適用性：（1）當“BDFE”遠小于酰胺N-H鍵的BDFE（98 kca

10、l/mol）時，反應基本不發生；（2）當“BDFE”大于98 kcal/mol時，反應可以穩定的得到烯烴碳胺化產物。最佳條件下的底物適用性考察也顯示了氧化性PCET對不同酰胺N-H鍵活化的強大之處，均能以優異的收率得到目標產物（Figure 7）。Figure 7. 分子內烯烴碳胺化反應的底物適用性。圖片來源：Acc. Chem. Res.接下來研究小組考慮發展烯烴氫胺化反應的可行性。理論上，在生成如Figure 6所示的烷基自由基中間體10后，需要額外的H原子供體才能完成催化循環。然而，通常H原子供體的BDFE較小，因此能否選擇性的活化酰胺N-H鍵而非H原子供體成了最大的挑戰。Knowles

11、研究小組篩選了系列常用的H原子供體，最后發現20 mol%的苯硫酚可以很好的促進氫胺化產物的生成（Figure 8）。Figure 8. 分子內烯烴氫胺化反應的底物適用性。圖片來源：Acc. Chem. Res.苯硫酚S-H鍵的BDFE僅79 kcal/cal，且已有報道其可以參與的氧化性PCET過程，研究小組進行了不同濃度組分（酰胺底物、磷酸銨和苯硫酚）對Ir催化劑的發光淬滅實驗，發現苯硫酚的存在與否對淬滅實驗沒有影響。進一步的DFT理論計算結果表明，在CH2Cl2中，酰胺-磷酸根復合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根復合物的BDFE低5.2 kcal/mol，因而N-H鍵優先被活化（Figur

12、e 9）。Figure 9. 氫胺化反應選擇性的起源。圖片來源：Acc. Chem. Res.鍵弱化催化具有氧化還原性質的金屬配合物往往對不同的化學鍵（C-H鍵、O-H鍵、N-H鍵等）具有一定的弱化作用（Figure 10A）。西班牙格拉納達大學（University of Granada）的Juan. M. Cuerva教授和德國波恩大學的Gansauer教授等報道，Cp2TiCl可以極大的弱化水分子的O-H鍵（鍵能降低約60 kcal/mol），Knowles研究小組受此啟發，設想將TiIII配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期實現其“溫和均裂”（Figure 10B），同時生成TiIV-氮雜烯醇化物，可以作為親核試劑與親電試劑（如貧電子烯烴）發生反應，得到氫胺化產物（Figure 11）。Figure 10. 絡合作用帶來的鍵弱化效應。圖片來源：Acc. Chem. Res.Figure 11. Ti/TEMPO共催化的分子內共軛胺化反應機理。圖片來源：Acc. Chem. Res.研究小組使用TEMPO作為H受體，嘗試了Cp2TiCl和