1、如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇藥物制劑處方設計藥物制劑處方設計中國藥科大學藥劑學教研室中國藥科大學藥劑學教研室周建平周建平如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇一、藥物制劑處方設計前工作一、藥物制劑處方設計前工作1.處方前工作處方前工作（簡稱）（簡稱）1）資料收集（化學、物理和生物學性質等）2）部分前期研究工作（藥-藥、藥-輔料相互作用等） 意義：意義：1）為選擇最佳劑型、處方工藝和質量控制劑型、處方工藝和質量控制提供依據2）是開發安全、有效、穩定安全、有效、穩定的藥物制劑的基礎如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2. 主要方法主要方法文獻檢索：光盤、網絡、期刊、專利等（關鍵詞

2、（Keyword Search）檢索）（特征編號（Rxlist-ID）檢索） 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等 理化性質的測定（主要對全新化合物）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3. 網絡文獻和光盤檢索網絡文獻和光盤檢索 IPA（國際藥學文摘，70年由美國醫院藥劑師學會推出，收集藥理學、藥劑學和藥物評價等方面的文獻信息 Medline由美國國立圖書館建立，收集約4000多種期刊，范圍廣、信息量大 中國生物醫學文獻光盤數據庫 Rxlist-The internet Drug Index（ hett:/，免費網，收錄大量新上市或即將上市的藥物、產品）如

3、果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇4. 分析方法研究分析方法研究（與穩定性同步，省時） 定性分析：顯色、沉淀、色譜等（一般應有2種方法） 定量分析：容量、儀器分析（常用） 有關物質：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、熱分析、IR等）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇5. 藥物理化性質的測定藥物理化性質的測定1）溶解度和）溶解度和pKa（不同溶劑中） 在pH17范圍內，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇 對弱酸或弱堿性藥物，介質

4、pH影響其溶解度以及分子與離子比例（藥物吸收一般以分子型為主）Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+logA-/HA（弱酸性藥物） pH=pKa+logB/BH+（弱堿性藥物）令：溶液中藥物總濃度為S，分子型藥物濃度為S0則： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性藥物） pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱堿性藥物）從方程中可大致認為，pH每改變1 個單位，藥物溶解度將有10倍的改變。如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇藥物溶液沉淀pH的計算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4 mol/L，小針濃度為20

5、%（g/ml），通常稀釋成1%（即4.010-2 mol/L）后靜脈滴注，輸液pH應保持在多少才能保持輸液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，調節pH可極大地改變弱酸和弱堿型藥物的溶解度，從而影響到藥物劑型和制劑的設計和選擇，藥物的吸收，但對藥物的穩定性、刺激性及臨床應用（如口味）等應同時考慮如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇增加溶解度的方法增加溶解度的方法 調節pH （成鹽） 復合溶劑（潛溶性） 助溶（形成絡合、復合物） 增溶（小分子和聚合物膠束） 固體分散物和包合物（環糊精即CD）等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2）分配系數）分配系數（P，

6、親水親油特征值）1（最易透過生物膜吸收）P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度（常見辛醇/水）最方便的測定方法：用一定量有機溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測定有機相中的藥物量，計算（P=油中藥量/水中藥量）但由于不同文獻中采用的有機相及測定方法可能不同，對分配系數的數值影響較大，應科學分析、對待如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3）熔點和多晶型）熔點和多晶型 熔點：藥物的特性參數，有關其純度，且對某些劑型和制劑的設計具有指導意義（如透皮制劑、低熔點物質的制備工藝等）對一般（有機）藥物而言： 若mp，溶解性，但有利于藥物的加工和穩定性 若mp，溶解性和透過性，加工和穩定性 多晶型（polymorp

7、hism）：晶格內分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型長鏈分子至少存在兩種排列 晶癖晶癖（或晶形）：外觀形態如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇基本分類：穩定型、亞穩定型和無定形 能態：從低高； 穩定性：高低 溶解度：從低高； 吸收性：從低高假晶型假晶型：溶劑化作用產生的新的晶型，稱之溶解性次序：有機溶劑化藥物有機溶劑化藥物無水物無水物水合物水合物 晶型的轉變（在一定條件下） 鑒于自然界的能量最低原理：高能態低能態物質且在一定條件下：低能態高能態物質 多晶型藥物的轉變存在：單變性和互變性單變性和互變性如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇無味氯霉素多晶型轉換示意圖無味氯霉素多晶型轉換

8、示意圖如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇制備多晶型的常用方法制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解結晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應特別注意種晶型，栓劑制備時應特別注意3）加入晶種總之：理論上，如果某一化合物舊一可以形成晶格結構，在一定條件下，可以制備得到該化合物的任一晶型。但事實上許多高能態晶型結構極不穩定，在室溫條件下快速轉變為穩定晶型，因此，只有那些在室溫下能穩定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩定晶型，而藥劑制

9、劑卻常追求高能態晶型？為什么藥物合成追求穩定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態晶型？如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇多晶型藥物的理化性質多晶型藥物的理化性質 晶格能差異晶格能差異熔點、溶解度及溶出速率、穩定性、有效性變化 西米替丁不同晶型理化性質西米替丁不同晶型理化性質如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇 表面自由能表面自由能結晶間顆粒的結合力不同流動性、可壓性差異（見下表）晶 型表 面自 由 能流 動 性變 形 性聚 結 性亞 穩 定 和不 穩 定 型高差好穩 定 型低好差如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇多晶型對藥物制劑可能產生一系列問題，可能導致藥物制劑的外多晶型對藥物制劑

10、可能產生一系列問題，可能導致藥物制劑的外觀、穩定性、有效性等發生改變。如：觀、穩定性、有效性等發生改變。如：a）軟膏劑中的結晶的變化和形成b）混懸劑結晶的長大和轉型c）溶液劑中穩定態結晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無味氯霉素濕顆粒在80以上干燥形成無效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩定型結晶）速效和長效氟氫潑尼松植入劑穩態型吸收速率較低（改變作用速度）無定型青霉素G穩定性較結晶型差那格列奈不同結晶那格列奈不同結晶粉體粘性、流動性差異粉體粘性、流動性差異粘沖、可壓性粘沖、可壓性崩解、溶崩解、溶出出如果想要下載更多的資源請百度一下藥

11、智論壇多晶型測定方法多晶型測定方法a）溶出速度法：亞穩態穩態b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC） 根據吸（放）熱峰大小、位置的差異分析根據吸（放）熱峰大小、位置的差異分析 熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺顯微觀察法：外觀、折射的變化如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇4）吸濕性）吸濕性（與環境濕度有關）（與環境濕度有關）大多數易吸濕性藥物，在3045%RH條件下貯藏，其含水量較穩定，對極易吸濕的藥物或制劑可采用包裝包裝或包包衣衣等方法加以解決臨界相對

12、濕度（CRH）5）粉體學性質）粉體學性質主要包括：外觀形狀、粒度及其分布、密度、流動性潤、濕性和可壓性等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇6. 藥物穩定性研究藥物穩定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩定性的因素主要包括：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環境（熱、氧、光、水分、pH等）。常采用加速試驗方法（中國藥典規定） 固體制劑穩定性液體制劑 干法制粒濕法制粒工藝 包衣制劑未包衣制劑 可采用包裝改善環境因素的影響（雙鋁鋁塑包裝）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇7. 藥物配伍研究藥物配伍研究輔料對藥物的配伍變化應考慮： 物理、化學和療效等方面物理、化學和療

13、效等方面 固體制劑常采用：混合放置于惡劣環境中（高濕、高溫、強光等）一段時間后測定（DAT、DSC、IR） 液體制劑（含不同附加劑）常采用：不同pH、含氧和無氧、金屬離子、熱等條件下加速試驗如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇8. 藥物的生物學特征與處方前工作藥物的生物學特征與處方前工作1）藥物的吸收、分布、代謝與排泄）藥物的吸收、分布、代謝與排泄大多數藥物吸收屬于被動吸收；代謝一般屬于一級動力學模型； 主動吸收藥物的口服緩控釋如何設計（胃內滯留） 藥物的“首過效應”（肝臟、胃腸道等） 溶解度大吸收較快，分子型離子型，油水分配系數1（最好）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2）藥物的

14、藥動學參數）藥物的藥動學參數（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax） T1/2（對緩控釋制劑的設計有指導意義） 生物學影響因素（特別是年齡及不同人群，生理及病理等）3）制劑的初步評價）制劑的初步評價 體外溶出（介質等條件的選擇、質控標準的合理性等） 動物試驗（體外、體內等） 體內外相關性初步評價等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇二、二、 優化設計優化設計1.最佳化程序：最佳化程序： 一般采用：適當預試優化技術優化設計2.特點：特點：1）省時、降低成本2）提高最佳產品設計的可靠性3）提高和保證最終產品的質量如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3.主要方法：主要方法：1）優化參數（限

15、制和非限制性） 如：崩解（15min，處方）和硬度（3kgf，工藝）優化設計目的：優化設計目的：相互制約特性的有效協調，既能獲得最佳 處方設計要求又能在一定的限制條件下制成制劑。2）正交設計（多因素、多水平）3）均勻設計（次數少、數據少）4）單純形優化法（多因素優化法）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇注意事項注意事項處方和工藝的重現性（小試處方和工藝的重現性（小試中試中試大生產）大生產）GMP原則：研究處方原則：研究處方生產處方應完全一致生產處方應完全一致1）研究處方應及時中試放大（一般10000個單位劑量）2）穩定性試驗和生物利用度應采用中試放大樣品3）若處方需微調（輔料種類不變），

16、原則上應備案 可能原因：可能原因：輔料批號差異；輔料廠家變更；生產機械 、 種類不同；環境條件差異等。如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇三、新藥審評中易出現的問題三、新藥審評中易出現的問題1.立項依據立項依據 劑型依據（口服、注射、外用等） 劑量依據（緩控釋、透皮貼劑、靶向等） 處方依據（包衣、溶出度、釋放度等） 工藝依據（濕法、干法制粒、直接壓片等）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2. 資料的整理與撰寫資料的整理與撰寫 格式化要求：處方工藝、成分分析、典型處方篩選、輔料來源、參考文獻等 工藝參數：溫度、時間、得率、凍干曲線等 配伍試驗：水針和粉針（根據臨床使用要求） 活性炭用量

17、、滅菌前后質量評價等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3. 原始資料原始資料（無適量、應定量、數據應齊全如角） 試驗方案的總體設計思路 原輔料來源、批號、數量及有關證明材料 時間分析、穩定性、重復工藝操作、稱量、簽名等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇4. 穩穩 定定 性性一旦處方及工藝基本確定，應先行搶時間一旦處方及工藝基本確定，應先行搶時間 多晶型（那格列奈等新藥）處方、工藝 指紋圖譜（中藥注射劑等）技術壁壘、工藝 溶出度、釋放度（固體分散體老化，HPMC吸水等） 物理性狀（外觀色澤，沉淀、沉降和破乳，片劑起泡，膠囊吸水或失水等） 有關物質（中間體、降解產物、特殊物質等）如果想

18、要下載更多的資源請百度一下藥智論壇5. 輔輔 料料 非藥用非藥用（應少量、常規）：SLS、防腐劑、色素等 型號型號：MCC、PVP、HPMC等 質量質量：不同廠家、分子量分布、批間和批內穩定性、貯存時間、含水量、干擾吸收等（包括如：膠囊殼等） 相互作用相互作用：藥物-輔料、輔料-輔料、輔料與制備條件等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇6. 體內和臨床試驗體內和臨床試驗生物利用度：藥物入血的速度和程度生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等參數體內外相關性（吸收速率和釋藥速率）等 動物與人體無絕對相關性（特別是DDS） 口服較嚴格；注射劑仿制不需要；內源性物質可免做如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇四、緩控釋制劑質量控制四、緩控釋制劑質量控制 （1 1）釋放度研究）釋放度研究 （2 2）體內外相關性研究）體內外相關性研究 （3 3）生產重現性控制）生產重現性控制 （4 4）緩控釋藥品的仿制）緩控釋藥品的仿制如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇藥用新輔料藥用新輔料 纖微素衍生物纖微素衍生物：HPMC、 HPMCP、HPMCAS、 CCNa、 l-HPC等。 淀粉衍生物淀粉衍生物：預膠化淀粉、 CMS-Na、 HPS、CD及其衍生物等。 表面活性劑表面活性劑：Poloxamer(P