1、波生坦片Bosentan警示語：肝功能：波生坦伴隨可逆性、劑量相關的天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)增加，在某些病例中還伴隨膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16周內出現，然后在數天至9周內恢復到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復。在治療前需檢測肝臟轉氨酶水平，隨后初12個月內每個月檢測1次，以后4個月1次。先前存在肝臟損傷：在以下病人中，中度或嚴重肝損傷和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶(AST)和/或丙氨酸轉氨酶(ALT)的基線值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其當總膽紅素增加超過正常值上限2倍，禁用全可利。成份：化學名稱：4-叔丁基-N-6-(2-羥基-乙氧基)

2、-5-(2-甲基-苯氧基)-2,2,二I密晾-4-基苯璜酰胺-水化合物，化學結構式：分子式:C27H29N5O6SH2O分子量:569.64適應癥:本品適用于治療WHO功能分級II級-IV級的肺動脈高壓(PAH)(WHO第1組)的患者，以改善患者的運動能力和減少臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級II級-IV級的特發性或遺傳性PAH(60%)、與結締組織病相關的PAH(21%)及與左向右分流先天性心臟病相關的PAH(18%)患者。使用注意事項：WHO功能分級II級的患者顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢。醫生應充分考慮這些益處是否足夠抵消對于WHO功能分級II級患者的肝損

3、傷風險，隨著疾病進展，該風險可能導致將來無法使用本品。規格：62.5mg,125mg(以GyHagNsOeS計)用法用量:本品應由有治療肺動脈高壓豐富經驗的醫生決定是否開始本藥治療，并對治療過程中進行嚴格監測。離為443米）服用波生坦62.5mgbid,4周后服用波生坦125mgbid（n=93）或服用安慰劑（n=92）,共6個月。入組患者均為首次接受治療的患者（n=156）或是正在接受穩定劑量西地那非治療的患者（n二29）。復合主要終點為第6個月時PVR和6分鐘步行距離相對基線的變化值。至臨床惡化時間（通過死亡、因PAH并發癥住院或PAH癥狀進展進行評價）、Borg呼吸困難指數、WHO功能分

4、級的變化以及血液動力學參數則作為次要終點進行評估。治療6個月后，相比安慰劑組本品治療組的PV人降低了22.6（p<0.0001）.波生坦組的6分鐘步行距離增加而安慰劑組則減少，兩組間平均值和中位值的差異分別為19.1米和13.8米。但差異未達到統計學意義（以6分鐘步行距離中位值計，p<0.0758）o波生坦組的至臨床惡化時間（首次觀察到PAH癥狀進展的時間）相比安慰劑組由顯著的延遲（風險比為0.227,p二0.0114）。與安慰劑相比，波生坦治療組還降低了惡化至少1個功能分級的發生率（波生坦3.4%,安慰劑13.2%,p<0.0285）,同時血液動力學參數（Mpap、TPR、

5、心臟指數和SVO2；p<0.05）在兩組之間有統計學意義的改善。分層分析同時發現，不論基線時混著是否使用西地那非治療，出現的結果一致。圖2:EARLY研究中，32周內的隨機分組至臨床惡化時間至臨床跟化時間IMAL0I14EARLY研究中隨機分組至臨床惡化時間的Kaplan-Meier估計值。長期治療數據來自于173例患者，他們在EARLY研究的對照期內接受本品治療和/或在開放擴展期從安慰劑轉向本品治療。本品平均治療時間為3.5±1.8年（最長6.1年），73%的患者治療時間超過3年，62的患者治療時間超過4年。在開放擴展期間，如有必要可加用其它肺動脈高壓治療藥物。大多數患者診斷

6、為特發性或遺傳性肺動脈高壓(61%),總體上78%的患者保持在WHO功能分級II級。治療開始后第3年和第4年的Kaplan-Meier生存率分別為90%和85%。同樣時間點，分別有88%和79%的患者未出現肺動脈高壓病情惡化(定義為全因死亡、肺移植、房間隔造口術或開始靜脈/皮下前列腺素治療)o先前在雙盲期的安慰劑治療和開放擴展期間啟用其他藥物治療的相關數據所占比重尚不明確。肺動脈高壓長期治療：通過2項關鍵性安慰劑對照試驗(AC-052-351和AC-052-352)及其開放性擴展試驗(AC-052-353和AC-052-354)記錄了235名患者使用本品治療的長期生存狀態。平均治療時間為1.9

7、±0.7年(最短1年，最長3.3年)，對患者持續觀察的評價時間2.0±0.6年。其中大部分患者診斷為原發性肺高壓(PPH：72%),且處于WHO功能分級III級。結果顯示經本品治療1年和2年后患者生存率(Kaplan-Meier)分別是93%和84%。在繼發于系統性硬化的PAH患者亞組中，生存率估計值較低。這些估計值可能受到治療開始時235例患者中有43例患者接受了依前列醇治療的影響。推薦劑量和劑量調整：本品初始劑量為一天2次、每次62.5mg,持續4周，隨后增加至維持劑量125mg,天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會帶來足以抵消肝毒性風險增加的額外益處。本品應

8、在早、晚進食前或后服用。轉氨酶持續升高患者的劑量調整：在治療前必須檢測肝臟轉氨酶水平，并在治療期間每月復查一次。如果發現轉氨酶水平升高，就必須改變監測和治療。下表為本品治療過程中,轉氨酶持續增高3倍正常值上限患者劑量調整和推薦監測的總結。如果肝臟轉氨酶升高并伴有肝損害臨床癥狀（如貧血、惡心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣癥狀（關節痛、肌痛、發熱）或膽紅素升高2倍正常值上限時，必須停藥且不得重新應用本品。持蝮廈3倍正常值上艱息者劑|調和監測重新用藥：僅當使用本品的潛在益處高于潛在風險，且轉氨酶降至治療前水平時，方可ALT/AST水平劑調的收>3£<5mULN應再

9、儺一次肝臟功花檢查進行確證；如確證，則應凌少每日招或奢停藥，并至少每2閽監測一次轉CUW水平.如到用藥菌水平，可以的情考2韁續或者新用藥.>5fi<8xULN次肝臟功能檢查進行證；如琥證，應停藥，并至少每2周監測一次水平.一旦菱恢廈到治療前水平可考金新用藥.>8rULN必須停藥，且不得新用藥.考慮重新用藥。重新用藥時應從初始劑量開始，且必須在重新用藥后3天內進行轉氨酶檢測，2周后再進行一次檢測，隨后根據上述建議進行監測。治療前由肝損傷患者的用藥：中度和重度肝臟損傷患者應禁用本品，輕度肝損傷患者不需要調整劑量。不良反應：在20項安慰劑對照研究中，患者因各種適應癥應用波生坦治療。

10、共有2486例患者接受波生坦治療（每日劑量100mg-2000mg）,1838例患者接受安慰劑治療。平均治療時間為45周。最常見的藥物不良反應（波生坦治療組發生率超過1%,且其發生率較安慰組發生率高0.5%）包括頭痛（11.5%和9.8%）、水腫/體液潴留（13.2%和10.9%）、肝功能檢查異常（10.9%和4.6%）和貧血/血紅蛋白減少（9.9%和4.9%）o波生坦治療與劑量依賴的肝轉氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關（見（注意事項）。按照發生頻率對20項安慰劑對照波生坦研究中的不良反應/非預期作用進行排列：十分常見（1/10）；常見（1/100,1/10）；偶見（1/1,000至1/100）

11、；罕見（1/10,000至1/1,000），十分罕見（10,000）o上市后經驗用斜體字書寫，頻率分類基于20項安慰劑對照研究中波生坦治療組的不良事件報告率。不良反應發生率分類并未考慮其它影響因素，包括研究時間長短、基礎疾病及患者基線特征。在每個頻率分組內，不良反應按照嚴重程度由高到低排序。總數據集與已批準適應癥之間不良反應發生率的差異不具有臨床意義。*2:波生坦在20項安撤柄對照研究及上市后經紫中的不良反應教據系統H育分類*不良反應血液及淋巴系統瘓病常見貧血.血紅蜜白降低（A【注重事項】）未知'下降偶見皿小板減少偶見中口少,白MW少免疫系就疾病常見11敏反應（包括皮炎,成朕瘙養.皮孫

12、罕見itg反齡*笛性水腫神綬系統疾病十分常見頭"常見心臟軼痛常見心伊血管軼病常見面岫I常見低血因常見胃食管反流性疾痛，腹瀉肝膽痍矚十分常見肝功能椅瀾拮黑鼻常（見【注意事項】）偶見件曲肝黃的轉集嶺升離和/或物值（見（注窟事項】）軍見皮膚及皮下坦祝俱病格見urn全身性用藥部位狀況十分博見水腫,體液沸留禁忌:以下患者禁用本品：對于波生坦及本品所含任何組分過敏者；孕婦或者未采取充分避孕措施（至少采用2中可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動物中曾有胎仔畸形的報道；中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限的3倍（ULN）,

13、尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍的患者;合并使用環孑包素A者；合并使用格列本服者。注意事項:肝毒性：波生坦所致的肝轉氨酶（如天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）升高呈劑量依賴性。肝酶升高通常出現在開始用藥的前26周內，但也可能出現在治療后期。通常進展緩慢，無明顯癥狀，且可自發地或者通過降低劑量或停藥后逆轉。波生坦治療的患者中偶見在轉氨酶升高的同時伴有膽紅素的升高。如果波生坦和膽鹽輸出泵抑制劑，如利福平、格列本脈和環抱素A聯合使用時，發生肝功能損害的風險會增加（見【禁忌】和【藥物相互作用】），但相關數據有限。在上市后階段，患有多種并發癥并采用了多種藥物治療的患者使用本品進行長期

14、治療（12個月）后，罕見有原因不明的肝硬化病例報告。同時也罕見肝臟衰竭的報告。尚不能排除本品與這些病例之間的關系。至少在1個病例中，其最初的臨床表現（20個月的治療后）為伴有非特異性的癥狀的轉氨酶和膽紅素水平顯著升高，所有癥狀在停用本品后隨事件而緩慢消退。這一情況強調了使用本品治療期間嚴格執行每月檢測肝功能以及治療方案的重要性，包括出現轉氨酶升高病伴有肝臟功能不全體征或癥狀時停用本品。務必開始使用本品治療前檢測肝臟轉氨酶水平，并在治療期間每月復查一次。治療期間出現肝臟轉氨酶升高患者應進行劑量調整和肝功能監測（詳見【用法用量】）。轉氨酶升高且伴有肝臟損傷的臨床癥狀（如惡心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸

15、或不尋常的嗜睡或疲勞）或膽紅素水平升高超過正常值上限2倍時，必須停藥且不得重新用藥。用藥前存在既往肝臟損傷：肝臟轉氨酶，即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）基線值超過正常值上限（ULN）3倍，尤其總膽紅素水平增加超過正常值上限2倍的患者，禁用本品（見【禁忌】）。體液潴留：外周水腫時肺動脈高壓及其惡化的一種已知臨床后溝，同時也是本品及其它內皮素受體拮抗劑的一種已知副作用。在使用全可利治療的PAH臨床試驗中，1.7%的患者中（安慰劑校正后）有體液潴留或水腫的不良事件報道（見【臨床試驗】）。此外，目前已有大量上市后報告指出肺動脈高壓患者在開始本品治療數周后即發生體液潴留。患者需要接

16、受利尿、體液管理，如并發失代償心力衰竭還需住院治療。如果發生具有臨床意義的體液潴留事件，伴有或不伴有體重增加，應開展進一步評估以明確病因，例如是否可歸因于本品或基礎性心力衰竭，以及是否需要進行治療或中止本品治療。血紅蛋白濃度：波生坦治療可引起劑量相關的血紅蛋白減少（見【不良反應】）。在安慰劑對照組研究中，與本品相關的血紅蛋白濃度降低不是進行性的，且可在用藥4-12周后趨于穩定。因此，建議在開始用藥時，用藥后的前4個月每個月檢測1次，隨后每3個月檢測次血紅蛋白濃度。如血紅蛋白濃度顯著降低，須進一步評估來確定原因以及是否需要特殊治療。本品上市后，有報告需要進行紅細胞輸注的貧血病例。（見【不良反應】

17、）。育齡期女性患者:育齡期女性患者不可應用本藥治療，除非采取切實可靠的避孕措施（見【藥物相互作用】），并且用藥前妊娠試驗呈陰性（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。孕齡婦女開始本品治療前必須先排除妊娠，然后提供關于可靠避孕方法的適當建議，并應采取可靠的避孕措施。患者和處方醫生都應了解因為存在潛在的藥代動力學相互作用，本品可能會導致激素避孕藥失效（見【藥物相互作用】中“激素類避孕藥"）。因此，孕齡婦女不應單一使用激素類避孕藥（包括口服、注射、經皮和植入劑型）作為避孕方法，還應同時采取額外的或替代的可靠避孕方法。如果患者對處方醫生的避孕建議有任何疑問，建議咨詢相關婦科醫生。因為在本品治療期間使

18、用激素類避孕藥可能會導致避孕失敗，同時肺動脈高壓可能因懷孕存在重度惡化的風險，所以建議每月進行一次妊娠檢查，以便在早期發現妊娠。心血管：患者收縮壓大于85mmHg時才可應用本品治療。肺靜脈閉塞性疾病：當給予本品出現肺水腫的癥狀時，應考慮合并肺靜脈閉塞性疾病的可能性，停用本品。孕婦及哺乳期婦女用藥：本品具有潛在致畸性。當給予大鼠N60mg/kg/day（按mg/m2折算相當于人口服治療劑量每次125mg,每日2次的2倍）時，本品顯不有致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品顯示劑量相關的致畸作用，包括頭部、臉部和大血管畸形。劑量高達1500mg/kg/天時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿

19、濃度低于大鼠的血漿濃度。本品誘導的畸形和其它內皮素受體拮抗劑在內皮素-1基因敲除小鼠及其它動物中所觀察到的畸形相似，表明致畸性是這一類藥物的類效應。孕婦：尚無關于本品用于妊娠婦女的可靠數據，其對人類的潛在風險尚不明確。本品禁用于妊娠婦女。孕齡期婦女：對有妊娠可能的婦女在開始本品治療前，應明確其是否妊娠，然后對其避孕措施給予合理的建議，并開始采取可靠的避孕措施。患者和醫生都必須知道，由于藥物代謝動力學的相互作用，本品可能會導致激素類避孕藥失效（見【藥物相互作用】）。因此，有妊娠可能的女性患者不應單獨應用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應加用或換用其它可靠避孕方法。如果對應給予

20、患者何種避孕建議有任何疑問，建議咨詢婦科醫生。因為應用本品治療可能會導致激素類避孕藥無效，且妊娠可能會使重度肺動脈高壓病情惡化，因此建議應用全可利治療的患者應每月進行一次妊娠試驗，以便早期發現妊娠。哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。但因很多藥物都分泌到達乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女停止哺乳。兒童用藥：本品在兒童患者中應用的安全性和有效性尚未確立。僅有在兒童患者中應用的少量經驗（見【臨床試驗】）。老年用藥:本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及65歲以上的患者來確定他們的反應是否與年輕患者相同。藥物相互作用：細胞色素P450系統：波生坦通過細胞色素P450同工酶CYP2C9和C

21、YP3A4代謝。抑制CYP3A4可能會導致波生坦血藥濃度增加（如酮康哩）。尚未進行CYP2C9同工酶抑制劑對波生坦血藥濃度影響的研究，因而應謹慎考慮本品與此類藥物的合用。氟康哩主要抑制CYP2C9同工酶，但對CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，兩者合用時會導致波生坦血藥濃度明顯升高。因而不建議兩者合用（見【注意事項】）。同理，也不建議波生坦與可能的CYP3A4同工酶抑制劑（如酮康哩、伊曲康皿和利托那韋）和CYP2C9同工酶抑制劑（如伏立康哩）合用。波生坦是CYP3A4和CYP2C9的誘導劑。體外試驗表明其對CYP2C19同工酶也具有誘導作用。所以，與本品合用時，通過這些同工酶代謝的藥物的

22、血漿濃度會降低。應當考慮到這些藥物的療效可能會發生改變。因而，在本品治療開始、劑量調整或停用時可能需要調整這類藥物的劑量。波生坦對細胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無相關的抑制作用。因此，預計本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。藥物-藥物相互作用：環孑包素A：本品禁與環抱素A（鈣調磷酸酶抑制劑）聯合應用（見【禁忌】）。本品與環抱素A聯合使用第一天，波生坦谷濃度值約比單獨用藥時高30倍穩態時血漿濃度比單獨用藥時高3-4倍。這種相互作用的機制很可能是環孑包素抑制了轉運蛋白介導的肝細胞

23、攝入波生坦的過程。聯合應用波生坦可使環孑包素A（CYP3A4底物）的血藥濃度下降約50%。藥物過量：健康志愿者單次給藥最高達2400mg,或非肺動脈高壓患者給藥最高達2000mg/天持續2個月，最常見的不良反應是輕中度的頭疼。藥物相互作用研究中，患者合用500mg或lOOOmg本品與環孑包素A,本品的初始血漿谷濃度增加30倍，結果導致嚴重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現嚴重不良事件。同時還觀察到輕度血壓降低和心率加快。本品嚴重過量時可能導致顯著低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。本品上市后報告了1名成年男性患者過量服用本品lOOOmg的事件。該患者出現了惡心、嘔吐、低血壓、頭暈、出汗、視力模糊的

24、癥狀。在進行血壓支持治療后，該患者在24小時內完全恢復。波生坦不能通過透析被清除。臨床試驗:肺高壓（PPH）WHO功能分級為III級-IV級患者的研究:分別對32名患者（AC-052-351研究）和213名患者（AC-052-352BREATHE-1研究）開展了2項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，入選患者為WHO功能分級III級或IV級的原發性肺高壓（PPH）、或硬皮病和其它結締組織病繼發的肺動脈高壓患者。BREATHE-1研究將本品的2個劑量（125mgbid和250mgbid）與安慰劑進行了比較，而AC-052-351研究將125mgbid與安慰劑進行了比較。上述兩項研究中，患者在其既

25、有治療（口服血管舒張劑、抗凝血劑、利尿劑、強心昔和/或氧療，但不包含依前列醇）的基礎上分別加入本品或安慰劑。患者先服用本品62.5mg或對應的安慰劑每天2次、共4周，隨后每天2次服用本品125mg或250mg或對應的安慰劑，再治療8周（AC-052-351研究）或12周（BREATHE）。主要研究終點為6分鐘步行距離。此外，還對癥狀和功能狀態進行了評價。AC-052-351研究中第12周測量血液動力學參數。研究的主要評價于12周（AC-052-351研究）或第16周（BREATHE-1）進行，而對患者的隨訪則長達28周。兩項研究中，本品均可顯著增加步行距離。主要療效參數6分鐘步行距離經安慰劑校

26、正后的相對基線增加值為75.9±31.0m（95%CL=12.5,139.2；t-檢驗,P二0.0205）和44.2±11.6m（95%CL=21.4,67.0；Mann-WhitneyU-檢驗，P=0.0002）。在長達7個月的雙盲試驗中這種改善可以持續。（見【用法用量】）AC-052-351研究中評估了有創血液動力學參數。與安慰劑組相比，波生坦組從基線到第12周的肺動脈壓力(PAP)、心臟指數(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房壓力(RAP)和肺毛細管契壓(PCWP)都有明顯改善。表3:AC-052-351研究中從基線到12周的血液動力學參數變化基線值埠劉安化值治療差

27、鼻波生坦波生坦安散幫PAP(mmHg)n2053.7113.4n.10557±10.5n«201.615.1n.105.1±8.86.7心(L/mln/ma)n-2023510.73nwW2.48±10.33n=200.50±0.46n»104).52±0.48PVR(dyn.sec/cm5)ns19896±425n-10942±430n-19223±245nx10191±235415“平均RAP(mmHg)n«1997±5.6n=109.914.13n-19-1.314.1n-104.9全4662“PCWP(mmHg)n=199.3±2.4n108.3±3.4n190.1*3.6n«103.9±5.63.8a數值為平均值土SD*p<0.05*p<0.001通過WHO功能分級、Borg呼吸困難評分和“臨床惡化”發生率對肺動脈高壓的癥狀進行了評估。本品治療組患者的步行試驗期間的呼吸困難(Borg呼吸困難評分)有所緩解，WHO功能分級出現改善，且臨床惡化率顯著降低。在AC-052-351研究中，本品治療的9名患者(42.8%)的肺動脈高壓WH。分級從