1、生物醫(yī)學光學5（1），5-16（2000年1月）光學血糖檢測生物體液：概述羅杰J. McNichols*杰拉德屬科特“生物醫(yī)學工程計劃得克薩斯州AM大學學院站，得克薩斯州77843-3120抽象的。最近在光電子技術(shù)進步嘗試LED在光學葡萄糖傳感利益回潮和走向光學葡萄糖的發(fā)展實際進展傳感器。這種傳感器有可能顯著提高估計有16萬在這個國家的糖尿病患者的生活質(zhì)量使日常血糖測量更方便。目前100多個小企業(yè)和大學合作開發(fā)無創(chuàng)或微創(chuàng)血糖檢測技術(shù)，光學方法在這些努力中發(fā)揮很大的作用。本文評論許多光學葡萄糖傳感的最新進展，包括光吸收光譜儀，旋光法，拉曼光譜，和熒光的葡萄糖感應。此外檢討校準和數(shù)據(jù)處理方法有用的

2、光學技術(shù)。©2000光光學儀器工程師協(xié)會S1083-3668（00）01401-5。關鍵詞：葡萄糖的檢測，旋光拉曼光譜，紅外吸收，熒光紙JBO-90007，1999年1月25日，8月3日收到修改稿，1999年出版，1999年11月16日接受。1引言 它已成為絕大多數(shù)明確的，頻繁的監(jiān)測嚴格控制血糖水平是必要的，有效的管理糖尿病和減少患有這種疾病的并發(fā)癥。1,2疼痛和與目前的“手指沾”的方法，為相關的麻煩血糖降低患者依從性和故障控制血糖水平的監(jiān)測結(jié)果。因此，發(fā)展一個方便的無創(chuàng)性血糖顯示器有潛力顯著減少與糖尿病相關的病態(tài)性和死亡率。3-9這種傳感器的發(fā)展也將允許自動細胞培過程的閉環(huán)控制，這

3、可能導致更有效率和可重復性的細胞和組織的生長，10,11這種傳感器將上線的過程控制在農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)化。12,13近日，重新產(chǎn)生了興趣，有的顯著對非侵入性光學葡萄糖傳感的研究進展來的部分原因，以前所未有的可用性新技術(shù)。光通信的擴散系統(tǒng)推動了光電子產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)便宜可靠的光源，探測器，和成像系統(tǒng)，和強大的計算機的可用性能極其復雜和強大的數(shù)據(jù)分析應用技術(shù)。光血糖測量技術(shù)特別有吸引力有以下幾個原因：他們利用非電離輻射，詢問樣品，他們不一般需要消耗試劑，和他們快。在這篇文章中，理論思考和四個光學葡萄糖傳感舞臺最近的進展，我們會檢討包括：近紅外和紅外光譜，拉曼光譜，旋光度，和熒光光譜。雖然光學方法葡萄糖傳感有吸引力，

4、他們往往缺乏敏感性和/或特異性的困擾，因為在光學測量的變化取決于諸多因素除了血糖濃度的變化。隔離這些變化由于葡萄糖單獨，并用它們來預測血糖濃度本身是一個重大的挑戰(zhàn)，所有光學葡萄糖傳感方法，并在一定程度上依賴于解決所謂“校準問題。為此，本文還將討論校正光學血糖測量和先進的數(shù)學技術(shù)已在受雇攻擊這一關。最后，不久的將來，光血糖監(jiān)測的結(jié)論，將會得出。2糖尿病的審查 糖尿病是一種慢性全身性疾病，其中身體或者未能出示，或未能作出回應的葡萄糖監(jiān)管荷爾蒙胰島素。胰島素是為了在需要細胞從血液中的葡萄糖，在糖尿病患者中，在胰島素信號的缺陷可能會引起在大的波動除非有適當?shù)墓芾砑夹g(shù)的血糖水平受聘。據(jù)目前估計有16萬人

5、在世界各地的美國和100萬人遭受一種疾病，糖尿病，為目前無藥可治存在。14受害的人，有什么是約5被稱為型I型糖尿病，胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型糖尿病或青少年發(fā)病型糖尿病。15I型糖尿病是一種自身免疫性疾病，在人體自身的防御系統(tǒng)打開反對和破壞組織，特別是生產(chǎn)胰島素胰腺中的胰島B細胞。結(jié)果是一個最終無法產(chǎn)生胰島素。雖然不是很好理解，它被認為，遺傳和病毒因素在這個過程中可能發(fā)揮的作用。15其余95的糖尿病患者患II型糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病！，或成人發(fā)病型糖尿病。 II型糖尿病患者產(chǎn)生胰島素，但由于某種原因，他們的細胞機構(gòu)不應對得當激素，不采取適當?shù)难恰＿@兩種類型的I和

6、II型糖尿病可診斷異常后，富含碳水化合物的膳食，通過測量血糖水平高。 與糖尿病相關的輔助主機合謀的疾病之一的并發(fā)癥在美國的主要殺手。時因糖尿病而急性效應血糖水平太高高血糖！或低血糖！太低。在高血糖，因為身體無法利用葡萄糖作為能量，脂肪或蛋白質(zhì)代謝為能量。這些物質(zhì)的代謝酮體生產(chǎn)的結(jié)果，這是有毒的足夠高的水平，并可能導致酮癥酸中毒，昏迷，甚至死亡。在低血糖發(fā)作，身體感覺薄弱，因為沒有能量來源，休克甚至昏迷和死亡的可能結(jié)果。糖尿病慢性并發(fā)癥是不能很好地理解，但似乎從長期的高血糖相關的干患有該疾病。對循環(huán)系統(tǒng)和其血管可造成損害的器官和組織身體。疾病的長期并發(fā)癥包括孩子滋腎病，心臟病，失明，神經(jīng)損傷，和

7、壞疽。這些影響不僅限于兩種類型I或II糖尿病，根據(jù)國家衛(wèi)生研究院，相關的健康保健費用，在1995年估計的137億美元的來源。14表1總結(jié)了這兩種類型的I和II型糖尿病的管理和效果。糖尿病治療的目標是接近24小時一個正常的人血液中的葡萄糖周期。完成這一目標需要經(jīng)常監(jiān)測血糖和治療，血糖水平的集約化經(jīng)營無論飲食，藥物，或注射胰島素。目前，只監(jiān)測血糖的方法要求通過“手指沾收購一個小的血液樣本。這種方法不方便，混亂，痛苦，并進行了風險感染，因此患者的依從性往往是低，繼發(fā)性并發(fā)癥的糖尿病患者往往允許進展。這個問題的一個解決方案是一個發(fā)展無創(chuàng)無痛，方便的光學血糖監(jiān)測這將使血液快速和頻繁的措施血糖水平。許多建

8、議的技術(shù)依靠秒次級指標，如間質(zhì)液血糖葡萄糖，或房水的葡萄糖水平。開發(fā)這些設備的進一步復雜化，不僅時間滯后，但疾病本身的生理機能。而二級葡萄糖措施，可能會或可能不會很好的相關性血液正常人的血糖水平，他們可能特別糖尿病患者的問題。血糖正常的故障傳輸機制，并在周邊血管的變化有許多次要措施的問題，特別是自漸進性疾病的手段，這種關系可能會隨時間的變化。鑒于此，重要的是要確保一種非侵入性的葡萄糖傳感器與不正常的生理糖尿病患者，以及在正常工作患者。3光吸收技術(shù)光吸收的葡萄糖定量技術(shù)基于光的選擇性吸收的分子由Beer - Lambert定律描述：在這里，I0是入射的光輻射的強度，I是傳輸強度，E是摩爾消光系數(shù)

9、(mol/L)-1(而且是依賴于波長)，C是摩爾濃度，L是厘米光程。測量光學血糖檢測生物體液圖1對葡萄糖的吸收光譜。 （一）中紅外地區(qū)從1600年到900厘米,6.25至11毫米，顯示出吸收高峰的任務。 （二）近紅外區(qū)域，范圍從2.0到2.5毫米或5000至4000厘米。需要注意的是三個吸光度的大小在近紅外區(qū)域的峰值要小得多。吸光度一般都在報道，這樣，幾個物種的吸光度添加劑。光學吸收光譜對葡萄糖的定量有根兒盟友被限制或中紅外（MIR）或近紅外近紅外！光譜區(qū)域。圖1顯示的例子中紅外和近紅外吸收光譜用于水性葡萄糖后水減法。MIR地區(qū)的頻譜范圍從2.5至50mm4000-200cm-1，它是在本地區(qū)

10、的吸收樂隊由于拉伸和彎曲的基本模式可以看出分子。出于這個原因，在光譜和平號或“手指印”地區(qū)是非常有用的光譜鑒定的化合物。然而，數(shù)量級由于解決方案的成分，如背景吸收帶水嚴重地限制了可用于路徑長度中紅外透射光譜，以幾百微米或少。在中紅外區(qū)域透射光譜作為一種手段量化葡萄糖已探索澤勒等。誰采用了中紅外分光光度儀和葡萄糖摻雜整個在一個25毫米的硒化鋅傳輸細胞的血液來分析幾個8.5和9毫米之間的葡萄糖峰（1175年至1110年cm-1）16班達雷等人。調(diào)查MIR使用傳輸分光光度法測定磷酸鹽緩沖液含有的解決方案以葡萄糖和其他幾個干涉元件比較單峰校準，主要成效分量回歸分析，偏最小二乘回歸錫安分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡

11、。8,17衰減到TAL反思(ATR)中紅外光譜技術(shù)在其中一個專門的晶體是用來探測淺面層層樣本，也被建議作為手段量化血糖和海澤已被查處等。全血。18最后，OPTISCAN，公司報告使用葡萄糖的MIR光譜測量MIR源自己身體的熱輻射。19在和平地區(qū)的近紅外區(qū)域規(guī)范頻譜，從700至2500納米(14000-4000厘米)，包含特定的信息很少。吸收峰在這一地區(qū)由于諧基本吸收帶的泛音振動或組合豐達精神的吸收波段，主要的C - H的O - H和N - H伸縮振動。對于諧波振動，它通常只有第一，第二和第三的色彩是可見，隨著遞減的吸收峰的幅度大幅泛音為了。如前所述，這些AB -吸附樂隊是廣泛的，容易受氫粘接和

12、溫度的影響，并展示大量重疊。盡管如此，該地區(qū)是有吸引力的定量光譜是因為近紅外光譜儀器一應俱全減少吸收幅度允許使用的原因sonably大的路徑長度。理論的一個很好的回顧和近紅外光譜吸收帶的分配中可以找到文獻。 20日和21最近文獻。12日和22日。使用非常的無創(chuàng)性定量血糖近紅外區(qū)域700-1300納米！最初所建議羅森塔爾人提出使用通過指尖的近紅外透射光譜。3,23Robinson等。結(jié)合近紅外在這部分相同的波長地區(qū)的光譜最小二乘PLS！分析，并聲稱無創(chuàng)血糖通過手指與20毫克/升的準確性預測糖尿病患者。9最近，Danzer等。用漫在這一地區(qū)的反射光譜和表現(xiàn)出預測誤差為36毫克/分升。24雖然具體的

13、葡萄糖譜峰是難以確定的，在這個地區(qū)規(guī)范譜，尤其是在生理濃度，但它仍然流行，因為相對便宜的光學探測器和組件的研究人員可能會被使用。 在近紅外區(qū)域位于2.0和2.5mm之間已成為越來越受歡迎的水葡萄糖測量。這個區(qū)域包含在一個相對最低水吸收光譜和容易識別的葡萄糖高峰期的信息。該地區(qū)已利用Haaland等。在試圖量化在整個葡萄糖在體外血25馬爾巴赫等。用漫反射人的嘴唇在試圖測量谷氨酸的光譜葡萄糖在體內(nèi)。26阿諾德等。已經(jīng)證明，應用傅立葉濾波技術(shù)，從本地區(qū)的光譜數(shù)據(jù)的陽離子有效量化水葡萄糖27-29和，數(shù)字濾波，也可用于糾正近紅外光譜溫度敏感性。30由于這個初始興趣，幾組表現(xiàn)出溫和的成功這種量化在各種復

14、雜的體外幻影，包括盛田等人的葡萄糖水溶液濃度的光譜區(qū)域。31使用的脂肪，蛋白質(zhì)，和葡萄糖藩湯姆斯，Chung等。32他用葡萄糖，谷氨酰胺的混合物，氨，乳酸，谷氨酸模擬細胞培養(yǎng)ME -直徑，Mattu等。33誰用牛幻象解決方案本身血清白蛋白摻雜葡萄糖，麥克沙恩等。34誰已經(jīng)能夠量化的葡萄糖，乳酸，和氨獲得成纖維細胞文化的細胞培養(yǎng)基。每個這些研究人員利用近紅外光譜測量在2.0-2.5毫米譜區(qū)PLS的多變量校正技術(shù)在這以后所描述的，。近紅外光譜測量提出的傳感網(wǎng)站指尖，9,23,24耳垂，19舌頭，19唇，35和前臂。19,36近紅外光譜儀使用的葡萄糖感應是由沒有是指一個簡單的問題。葡萄糖的吸收峰大型

15、水相比，幅度相對較小背景光譜往往產(chǎn)量低信號噪聲的測量。近紅外光譜測量進一步困擾缺乏可重復性。近紅外光譜敏感，主機包括溫度，P H和散射的因素。此外，在體內(nèi)測量可能受到皮膚色素沉著的差異，水化，血流量，頭安置和探頭的壓力。最后，應該指出的是對葡萄糖的近紅外光譜非常相似，其他糖37包括，尤其是果糖這是經(jīng)常使用的糖尿病患者的葡萄糖替代。然而，盡管有這些困難，近紅外的方法已經(jīng)證明顯著的承諾成為一個可行的無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)。4旋光葡萄糖極化量化的基礎上的旋光色散ORD現(xiàn)象！即在水溶液中的手性分子的平面旋轉(zhuǎn)線偏振光通過解決方案。這種旋轉(zhuǎn)是由于在折射指數(shù)差異ñ大號和ñ感謝它們的左和右圓偏振

16、光通過通過溶液中的分子。它發(fā)生憑借分子的手性或“霸道”，我們平均分子具有至少一個中心有關其鏡像不能疊加在本身。在這種隨機取向的情況下，溶液中的分子會導致在N中的大批量差異大號和N解決方案，并由此產(chǎn)生的相移左，右，圓極化波之間產(chǎn)生平面偏振光旋轉(zhuǎn)通過該解決方案。旋轉(zhuǎn)的角度取決于線性的手性物種的濃度，路徑通過樣品，長度和分子不斷所謂具體的旋轉(zhuǎn)。凈旋轉(zhuǎn)表示為F 5一個升LC wherea升物種的具體輪換°DM21G/ L!21在波長l，L為光程，并在DMC是在G/ L的濃度在體內(nèi)的葡萄糖是右旋(旋轉(zhuǎn)右手的方向)并具有具體輪換152.6°DM21G/L!21在鈉D線589 nm處。3

17、8圖2顯示葡萄糖的ORD曲線在可見的特定圖2旋光色散（ORD）的曲線為葡萄糖。具體輪換°（g / L）-1DL - 1顯示在納米比波長。改編從REF。39。的旋轉(zhuǎn)與光的波長近紅外范圍。在生理濃度和路徑長度約1厘米，由于葡萄糖旋光秩序5毫度。獲得這種高精確度的測量技術(shù)，一般分為兩類：一類利用交叉偏振片通過幅度的變化來衡量的旋轉(zhuǎn)，39-41和這些措施的相對相移調(diào)制偏振光通過樣品。42,43圖3說明了每種方法的示意圖。圖3了！和3C!代表旋光光學系統(tǒng)的基礎上振幅和相位技術(shù)，分別。圖3B!和3d!個說明導致兩極分化和信號強度，包含旋光信息。極化葡萄糖傳感方法的優(yōu)點包括：使用現(xiàn)成的有形來源，隨

18、之而來的能力，在水溶液中使用大量的路徑長度解決方案，以及所需的光學元件的小型化的前景。由于皮膚組織是高散射一般困擾著高度的去極化和損失中，通過皮膚的非侵入性測量信號與噪聲。即使是紅燈，散射等，組織4毫米的厚度足以造成95去極化。44出于這個原因，一個調(diào)查建議的眼球前房直接角膜下方的充滿液體的空間！適合一見傾心因為散射的極化測量眼是一般非常小，與其他組織相比。圖4說明了一個普遍提出的光學傳感路徑。前房充滿流體稱為房水其中Pohjola報告有一個約70的血液，的年齡依賴性穩(wěn)態(tài)血糖濃度。45一時間滯后3月等人曾報道分鐘之間的血液和房水的葡萄糖濃度。誰執(zhí)行兔子體內(nèi)測量。46,47最近有人曾建議時間滯后

19、，這實際上可能需要30分報告由周等。48雖然量化房水的葡萄糖在人類的時間滯后尚未見報道，算法可以彌補的延遲時間，在近實時和預測的血糖水平可能需要開發(fā)。圖3振幅和相位基于旋光測量。 （一）從單色源的振幅進場燈（SRC）是通過通過前一個線性偏光鏡（P1），偏振調(diào)制器（MOD），樣本（SAM），和第二個線性偏光垂直到第一（P2），由探測器（活塞）被記錄下來。 （二）產(chǎn)生的極化矢量和觀測到的強度是對稱時，沒有光學活性的樣本當前和不對稱，如果樣品是凈旋轉(zhuǎn)光學活性。 （c）在階段的方法，偏振調(diào)制樣品和參考光束由分光鏡（BS）的分裂，通過劃線的線性偏光器（P2，P3的），和單獨的探測器（DET1，Det2）

20、記錄。（四）樣品的偏振旋轉(zhuǎn)導致一個由兩個探測器記錄的信號強度之間的相移。三月是第一個建議在眼的光學血糖測量，使用開環(huán)，振幅光儀。46科特“后來發(fā)展，以增加極地的噪聲信號相位測量光儀他在體外表現(xiàn)出的對稱性測量。42戈茨使用的幅度為基礎的設計和改進后，它實施了閉環(huán)反饋控制，從而增加穩(wěn)定的光學測量39并證明幾毫度的順序在體外敏感性。卡梅隆以后適應本系統(tǒng)使用的數(shù)字反饋控制為了進一步增加了健壯性和穩(wěn)定性系統(tǒng)49并展示了在水溶液中的細胞培養(yǎng)基中葡萄糖的測量。50King等。利用一個振幅為基礎的方針，在這兩個偏振Goetz和卡梅倫的系統(tǒng)需要的調(diào)制一個單個Pockel的細胞所取代。51在遙感極化葡萄糖的潛在問

21、題眼包括旋光由于角膜，雙折射角膜，光學活性的其他混雜因素的存在為抗壞血酸，例如白蛋白，上果糖！在水溶液中的幽默，和掃視運動偽影這可能會引起光程波動。問題角膜旋轉(zhuǎn)和旋轉(zhuǎn)，由于其他混雜因素有關，可能是解決通過多個波自旋光偏振測量長度由于多個品種表現(xiàn)出的線性疊加。52,53國王等。證明在體外使用的混雜因素的消除在594和633兩個氦氖激光器的多波長系統(tǒng)納米，51最近科特“等。使用二極管激光器670和830 nm的數(shù)字閉環(huán)系統(tǒng)。54角膜雙折射的問題可能是適當?shù)慕鉀Q使用適當?shù)墓鈱W46或使用多個波長度。另外，偏振系統(tǒng)設計前道系統(tǒng)充分瓊斯或Mueller矩陣可用于分離出雙折射具體輪換。55圖4在眼睛的前房的

22、光學傳感。光線通過眼的前房交互與水幽默。一個普遍提出的光束路徑所示。圖5典型的拉曼光譜水葡萄糖。斯托克斯拉曼光譜顯示為振動強度VS波數(shù)從514 nm激發(fā)波長移位。水的背景被減去。5拉曼光譜 當入射光頻率為拉曼光譜觀察非彈性散。 “損失Stokes位移！或獲得反斯托克斯位移！光子的能量，因此，頻率，是由于旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)換，并散射分子內(nèi)的振動能量狀態(tài)。 “觀察變化vi獨立的激勵頻率v0樣品的化學結(jié)構(gòu)，并提供特定的信息。由于是獨立的拉曼光譜激勵頻率，激勵頻率，可以選擇，這是適用于一個特定的樣本。然而，重要的是要注意，分散，拉曼強度峰一般落在減少頻率的功能拉曼光譜作為一種工具被廣泛用于學習基本的生物分子重要

23、性56并已作為工具徹底檢討癌癥的檢測。57像紅外光譜，拉曼光譜表現(xiàn)出高度的特異性條帶的依賴濃度。然而，在拉曼的情況下，諧波和結(jié)合帶弱得多光譜簡單，和水的拉曼光譜是相當薄弱，這使得水溶液光譜的可能。另一方面，拉曼信號本身是薄弱的，它僅與最近推出高度敏感的電荷耦合器件CCD的！陣列定量生理葡萄糖溶液的拉曼光譜已成為可行的。雖然供應量增加和承受能力的激光光源和檢測系統(tǒng)拉曼光譜技術(shù)在葡萄糖傳感舞臺上的重要競爭者，拉曼發(fā)展基于葡萄糖傳感器也面臨著一些大的障礙。主缺點是事實，分散和重吸收的生物組織由于生理檢測拉曼位移濃度困難。出于這個原因，幾個調(diào)查建議前房眼房水作為拉曼光譜遙感網(wǎng)站。58-61然而，所需的

24、激光照射的功率不構(gòu)成安全的關注。此外，背景熒光信號，這往往是大或大于拉曼信號本身，蛋白質(zhì)在生物媒體的問題目前。57激發(fā)波長較長的使用環(huán)泄這個問題在一定程度上，但力度拉曼信號脫落大大激發(fā)波長增加。圖5顯示了拉曼光譜和一些水葡萄糖的峰值514 nm的氬離子激光器光分配興奮拉曼光譜對葡萄糖的定量的例子包括Wang等人的工作。使用水減法技術(shù)提取和量化葡萄糖雙重轉(zhuǎn)變2900厘米21在其他混雜因素的存在，61工作Goetz等人。適用于含葡萄糖水混合物回歸多元PLS到拉曼光譜其他代謝產(chǎn)物，62Wickstead等工作。使用鐳男子光譜量化葡萄糖水溶液中的幽默樣品，58Berger等工作。63Lambert等。

25、64那些應用PLS分析水溶液中含葡萄糖和生物混雜因素。竇等。也有測量水使用一個小巧的葡萄糖系統(tǒng)采用半導體激光器和一個帶通過濾器來衡量一個單一的拉曼峰的強度。65塔爾等。提出受激拉曼發(fā)射使用一個技術(shù)，其中第二個“探頭”梁分隔頻率從主要的興奮泵束的頻率由Stokes位移是用來提高一個單一的拉曼共振！檢測在眼房水的葡萄糖。59,66至于在近紅外光譜定量分析的出現(xiàn)和PLS的計算輔助功能和強大的預處理方法是增加的拉曼光譜的定量能力。 Berger等。已經(jīng)證明，注冊成立的純組分光譜的校正模型是有用的定量拉曼光譜67斯皮格曼等。已經(jīng)證明了波長的選擇程序的權(quán)力水葡萄糖溶液的拉曼光譜。68圖6葡萄糖氧化酶葡萄糖

26、氧化。葡萄糖和原子氧的消耗，形成葡萄糖酸和過氧化氫。6熒光技術(shù)一些對葡萄糖的新型熒光技術(shù)遙感已提交。這似乎已經(jīng)證明最有希望的，一般分為兩類：葡萄糖氧化酶傳感器和親和力約束力傳感器。第一類中的傳感器使用electroenzymatic由葡萄糖氧化酶(GOX)的葡萄糖氧化！為了生成一個光學檢測葡萄糖依賴的信號。葡萄糖和氧的氧化反應，形成葡萄糖酸和過氧化氫是如圖6所示。 光學檢測本產(chǎn)品的幾種方法反應，因此血糖濃度，駕駛反應已制訂。由于氧氣消耗在的速度依賴于局部濃度的葡萄糖，這是敏感的地方氧氣濃度的熒光團的反應也可以用來量化血糖濃度。對于例如，為了創(chuàng)建一個沙法爾和Wolfbeis固定在一個發(fā)光氧氣op

27、trode年底GOX傳感器發(fā)光依賴葡萄糖濃度。69莫雷諾 - 邦迪海灘等。提出了優(yōu)化CAL纖維葡萄糖傳感器，通過附加GOX的基礎上，TRIS1,10 - 菲羅啉的發(fā)光動態(tài)猝滅的氧傳感器，釕二！陽離子通過氧分子。70最近，Rosenzweig和科佩爾曼改善這個葡萄糖optrode的敏感性使用聚合過程納入GOX氧指標，到一個小直徑光結(jié)束纖維。71GOX基于傳感器的缺點之一是，他們的反應，不僅對血糖濃度，但，以及當?shù)氐难鯊埩Χā?Li等人。提出雙光纖熒光傳感器，其中包括氧氣感應到一個GOX為基礎的熒光傳感器。72熒光由氧釕染料淬火是在兩個測量化學網(wǎng)站之一，其中包含GOX，并因此減少淬火，根據(jù)血糖濃

28、度。傳感網(wǎng)站都貼到成像fiberbundle年底和CCD相機用于同時測量在每個站點上的熒光。72其他更詳細的GOX基于熒光傳感器有也被提出。例如，Gunsingham等。所使用的氧化還原調(diào)解員四硫富瓦烯(TTF)其氧化形式TTF+GOX減少形式可逆反應形成TTF0。自TTF+吸收540-580納米范圍內(nèi)，TTF+存在量化手段而且因此GLU葡萄糖駕駛減少GOX生產(chǎn)！是可用的。73阿卜杜勒 - 拉蒂夫等。在使用了其中的過氧化氫（H2Ø2）生成與葡萄糖GOX反應反應之二(2,4,6 - 三氯)草酸(TCPO)形成了過氧草酸酯。74在這種方法中，過氧草酸酯形成接受熒光基團，這反過來又發(fā)出一個

29、特征波長的光子能量轉(zhuǎn)移化學發(fā)光。排放的熒光為葡萄糖濃度成正比，可以檢測光。74熒光親和結(jié)合傳感器利用競爭力葡萄糖和約束力之間一個適當?shù)臉擞浀臒晒鈴秃系揭粋€共同的受體部位。在最初的工作舒爾茨等人。固定刀豆蛋白A刀豆素！被用作競爭品種的異硫氰酸熒光素受體(FITC標記)標記的葡聚糖和葡萄糖。75,76葡萄糖濃度的增加，從而取代從刀豆素網(wǎng)站FITC -葡聚糖增加濃度及熒光強度FITC -葡聚糖在可見光領域。在最近的工作，這組和其他利用熒光共振能量轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象FRET的！據(jù)此接受器在接近一個熒光供體，后者可誘導熒光猝滅。在一個計劃，四甲異硫氰酸(TRITC)標添加到刀豆蛋白這會導致淬火結(jié)合的FITC -

30、葡聚糖。增加血糖濃度會導致增加了FITC -葡聚糖的位移，因此，較高的FITC熒光強度。77另一種方法是，這些研究人員已經(jīng)使用rhodaminelabeled葡聚糖和FITC標記的葡聚糖之間的FRET綁定多個相同刀豆蛋白受體結(jié)合位點的分子由此產(chǎn)生的分子作為量化葡萄糖的手段FITC熒光增加的存在所造成葡萄糖。78Lackowicz等人。使用相位調(diào)制熒光和FRET的基礎葡聚糖/刀豆蛋白A親和傳感器，以增加的絕對熒光測量的可靠性，79最近發(fā)明了一種類似傳感器釕ConA和麥芽糖insulinmalachite綠色MIMG！用作試劑。增加血糖濃度會導致增加兩個熒光釕染料的強度和熒光壽命。80在一般情況下

31、，熒光傳感器提供的優(yōu)勢，可對葡萄糖的高度具體和消除了許多與其他技術(shù)的潛在干擾。然而，他們遭受了嚴重的缺點，在所有情況下，必須引入到源性化學機構(gòu)或樣品。此外，這種化學可能容易通過消費隨時間退化，漂白，或變性。7光學測量的校準 在最簡單的形式，可以說：光學血糖測量的校準問題給予了許多光學測量和相應的血糖濃度，建立一個模型，這將使血糖濃度預測的基礎上對今后發(fā)生類似的光學測量的分析。雖然在單因素回歸分析，試圖為單波長預測的葡萄糖已，16,23它是公認的，這種方法很少使用有幾個不同的組件的復雜生物媒介存在重疊的光譜特征。在這種情況下，采用多元校正方是使用多個每一個特定的血糖濃度測量消除混雜因素的影響。一

32、些這些方法基于最小二乘多元校正問題的解決方案，將在葡萄糖定量的情況下在這里簡要地討論。極好的信息來源多元的制定和應用程序校正光學光譜數(shù)據(jù)的統(tǒng)計可能發(fā)現(xiàn)在麥克盧爾81馬滕斯和Næs82海澤和馬爾巴赫，18伯恩斯和Ciurczak，22Haaland和托馬斯。83光譜數(shù)據(jù)應用多元校正技術(shù)，以最簡單的方法是所謂的經(jīng)典最小二乘華彩的K -矩陣方法。在此配方中，觀察到的光譜假定要測量反應已知濃度的OFP分析物：其中A是A5的KC3米n矩陣M - n個樣本點列譜，C是P 3 forp分析物的濃度n矩陣在n個樣本，K是米3 p矩陣與觀察到的吸光度每個分析物濃度的波長。作為一個例子，考慮一個待測的最

33、簡單的情況下，兩個光譜在兩個波長的測量。這個問題可以由下面的等式表示：其中A值代表在每個觀察到的吸收波長為每個已知的濃度c和k值未知的模型參數(shù)有關吸光度分析物的濃度。在這種情況下，雙方后乘由CT=c1c2T然后后乘g由雙方逆的CCT這是保證非奇異時C的列線性無關！產(chǎn)生一個解決方案為K：對于隨后的測量，我們重問題從一個新的頻譜計算C的一個估計A和模型響應矩陣K.我們可以寫在這個簡單的例子(用上述同樣的過程)在超定的情況下，其中n> P，最小二乘響應矩陣和模型的解決方案是為K濃度矩陣K=ACT(CCT)-1隨后分析;濃度混合物預測為在這種情況下，確切的知識，分析物的濃度校準標準是假設所有的錯

34、誤是由于測得的響應。在光學光譜生物樣品中，這是不是光譜測量以來，特別是有效的，具有很高的信號噪聲假設是可能的，但校準樣品的分析通常是不切實際的或容易出現(xiàn)重大的錯誤。布朗等人提出了另一種配方。84假設測量變身的反應是準確的，并在發(fā)現(xiàn)所有的錯誤都矩陣校正濃度。這種所謂的逆最小二乘(ILS)或P-矩陣的的做法是制定：C=PAT,C和A像以前一樣，P是現(xiàn)在的靈敏度矩陣的逆問題。預測模型為隨后的觀察這種方法在實踐中難以落實，但因為空調(diào)的解決方案需要一個正交集合校準混合物和光譜的數(shù)量的限制它可用于波長。83,84在試圖克服這些限制方法，沃爾德等。建議部分最小二乘的技術(shù)(PLS)回歸。85作為一種方法建模復

35、雜的計量經(jīng)濟學數(shù)據(jù)，已成為PLS絕大多數(shù)流行的光譜學和化學計量學分析。 PLS回歸主成分回歸PCR技術(shù)類似！在這個矩陣分解技術(shù)用于模型響應矩陣A，然而，在薪酬水平，這種分解是一個回歸模型結(jié)合它試圖優(yōu)化與濃度的相關性矩陣C.在薪酬水平調(diào)查，在觀察一個被分解成潛變量或“因素”，然后使用回歸模型的預測。增加數(shù)量允許使用的因素更復雜的解決方案的建模與多個不同的元件，而減少多項因素，有助于過濾頻譜噪聲和防止以上數(shù)據(jù)擬合。進行這種分析的方法之一是使用一種奇異值分解SVD的,這可以說明了如下的單一分析物的方法。第一假設幾種解決方案與單一分析物的濃度測量的光譜響應，是在響應矩陣Aij的列包含的居住在相應濃度的

36、行向量是在第i個波長測量響應，由于分析物濃度Cj。然后，我們要制訂一個預測模型，有關C到A矩陣ATA是保證滿秩，這是用來制定ILS進近中的偽逆。然而，一個可能包含大量的噪音，ATA條件數(shù)不好，在C的變化可能會描述了幾個趨勢或因素伊娜。矩陣A總是被改寫使用奇異值分解：86其中U是一個m×m米(4× 4在這種情況下)正交矩陣被稱為左奇異值(LSV的)矩陣，V是一個n3 N(這種情況下，3× 3)正交矩陣稱為奇異值(RSV)矩陣，S是一個m3 N矩陣診斷與關閉對角線元素等于零和S矩陣和其中PLS的特點是，從C矩陣的信息利用奇異值分解以及與SVD的是反復進行的協(xié)方差矩陣C

37、ATACT這樣造成的S矩陣上三角。在這種情況下，分解代表一個特征值分解位置與濃度矩陣矩陣。在薪酬水平調(diào)查的說法，LSV矩陣U是“PLS加載''矩陣，可用于計算“PLS分數(shù)”矩陣T = UA。然后用分數(shù)和加載矩陣重建的原A矩陣的估計只包含最相關的變異在C的變化如果使用完整的U和T矩陣，重建然而，應該準確的說，在薪酬水平調(diào)查，通常只有這些矩陣的前幾行是用來和A是A的估計U和T是用于生產(chǎn)的行的數(shù)目這個估計是被稱為多項因素，包括在模型。應該指出，行譜，U的角色和V是顛倒的。 PLS回歸系數(shù)為模型計算再次使用U和V的行數(shù)是數(shù)量包含在模型中的因素。最后，我們來了濃度的估計為：更多的因素納入

38、重建A矩陣更接近，因此可以更好地適合校準數(shù)據(jù)。另外，減少使用的因素，構(gòu)建A降低噪聲的影響，并可能導致更穩(wěn)定的模式，這是不容易通過校準數(shù)據(jù)擬合。潛變量的明智選擇是關鍵PLS技術(shù)和成功的對象幾篇文章。68,87-89最近，薪酬水平調(diào)查方法已成為特別強大由于其復雜的光譜數(shù)據(jù)，如乘法標量校正預處理程序相結(jié)合(MSC)90傅立葉過濾技術(shù)，27-30,33,88,91,92和時域濾波，93僅舉幾例。特別需要注意的過濾器的優(yōu)化程序取決于發(fā)展迭代搜索光譜濾波器的參數(shù)優(yōu)化的PLS校正模型結(jié)果。28,93,94雖然利用光譜傅里葉變換濾波和重建麥克盧爾等首次推出。，它的使用，主要是旨在減少數(shù)據(jù)的一種手段。95迭代的

39、耦合過濾器的優(yōu)化程序和PLS是極其計算密集，僅最近高端的可用性導致這一廣為流傳使用的計算平臺技術(shù)。26,27,28,92-94圖7（a）和7（b）說明在數(shù)據(jù)預處理過濾傅立葉功率。圖7（a）顯示水減去幾個水的葡萄糖溶液的近紅外光譜收集與一個光纖探頭。基線的變化和噪音葡萄糖的吸收波段，不可能在識別但濃度最高的光譜。 比較這些圖1（b）頻譜。圖7（b）顯示了相同的傅立葉過濾后的光譜。濾波器消除基線提高葡萄糖的具體信息的影響偏移和高頻率的噪音。已經(jīng)提出了光譜預處理的數(shù)字濾波器的設計和使用阿諾德和小，27,28麥克沙恩，68,88和其他人。30-33,94圖近紅外光譜水的葡萄糖溶液（a）和（二）應用傅立

40、葉過濾后。該過濾器有消除基線的偏移量和高頻率的噪音，提高葡萄糖的具體信息的效果。改編自文獻96。另一種流行的光譜校準工具系列所謂的“波長選擇”算法。這些技術(shù)的目的是減少了光譜測量的數(shù)據(jù)點的數(shù)量較少，其中產(chǎn)量最佳校正模型。換句話說，他們尋求擺脫光譜區(qū)域，其中包含有用的定量信息，并拒絕那些不作出重大貢獻一個有效的模式。波長選擇方法有文獻報道，包括模擬退火，97,98遺傳算法，99-101和迭代基于響應方差的方法。88在圖8中，后者技術(shù)的一個例子。顯示一個典型的原始頻譜，過濾的傅立葉頻譜，和血糖濃度預測的最有用的算法（重設置地區(qū)）確定的波長。原料輸入譜第一傅立葉過濾，以去除噪聲和偏移。由此產(chǎn)生的光譜

41、，然后送入一個迭代計劃，按順序選擇波長，顯示最大的方差和使用在每個PLS回歸模型。預測統(tǒng)計是用來確定點沒有其他有用的信息是可用的。圖8近紅外光譜波長選擇。經(jīng)過傅立葉濾波原始的近紅外吸收光譜，迭代波長的選擇算法決定哪些是最有用的預測的波長。改編自文獻88。重要的是要提到的迭代選擇的數(shù)字光譜預處理過濾器，波長選擇柔齒，PLS模型本身產(chǎn)生極為密集計算。只有預處理，選擇和校準的許多排列的探索最近現(xiàn)成的到來成為可能高端計算能力。8結(jié)論 在過去的三十多年中，顯著的努力已經(jīng)花費，朝光學葡萄糖傳感器的發(fā)展仍然沒有實現(xiàn)。這種持續(xù)的積極性，面對一個問題卻變成了極其復雜的是毫無疑問反映了一個令人難以置信的好處即，這

42、種傳感器，它有潛力要快，非消耗品，非侵入性的性質(zhì)。雖然這種傳感器仍是至少幾年從實際出發(fā)，所取得的進展已取得是非常真實的的。化學計量學方法最初開發(fā)的其他應用程序已經(jīng)成熟從復雜的光譜數(shù)據(jù)的分析可行的工具生物媒介。這種成熟是由于不僅要繼續(xù)這些工具的經(jīng)驗，但需要探索其應用的許多可能的排列增加了計算電源的情況下。同時，在其他領域的光學技術(shù)的擴散繼續(xù)導致在儀器的改進，這將最終使光學葡萄糖傳感成為可能。一種無創(chuàng)性糖尿病家庭監(jiān)控的葡萄糖傳感器是一個重要的光學葡萄糖傳感器的應用，但它很可能即較為簡單的問題，對葡萄糖的感應可能會像其他生物基質(zhì)細胞培養(yǎng)基來承擔。我們也期望第一光學葡萄糖糖尿病監(jiān)測的傳感器將作為輔助傳

43、感器其可靠性仍然會定期驗證由傳統(tǒng)血糖檢測。然而，由于取得大進展，方法，儀器儀表，要面臨的問題的認識，它很可能在未來20年可能存在一種非侵入性光學葡萄糖傳感器。此外，它是合理的預期，超過一個光方法將導致一個成功的傳感器。致謝作者要感謝邁克麥克沙恩，克里斯托弗劉易斯，在編寫本阿肖克高達他們協(xié)助制造腳本，并感謝從金融支持惠特克基金會，美國國家航空航天局，以及國家研究院健康。參考文獻1。國立糖尿病，消化道和腎臟疾病。“糖尿病控制和并發(fā)癥審判，NIH出版物，19932。 S.布萊克斯利，“醫(yī)生宣布的方式，以預防糖尿病的效果，”“紐約時報”，紐約，1993年3。一，阿馬托，種族不沾血液監(jiān)測技術(shù)的加快，“S

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