1、Esbriet(吡非尼酮pirfenidone)使用說明書2014年第一版批準日期： 2014年10月15日；公司：InterMune，Inc.FDA藥品評價和研究中心藥物評價II室主任說：“對有特發性肺纖維化患者，一種嚴重 ，慢性肺病，Esbriet提供一種新的治療選擇” ?！拔覀儗⑼ㄟ^批準影響治療公共衛生條件的產品繼續幫助推動先進藥物治療”?？焖偻ǖ?，優先審評，孤兒產品，和突破性治療指定。http:/處方資料重點 這些重點不包括安全和有效使用ESBRIET所需所有資料。請參閱ESBRIET 完整處方資料。ESBRIET®(吡非尼酮pirfenidone)膠囊，為口服使用

2、美國初始批準：2014 適應證和用途ESBRIET是一個吡啶酮適用為特發性肺纖維化(IPF)的治療。(1) 劑量和給藥方法  推薦劑量：801 mg(三粒膠囊)每日三次與食物服用。(2)  治療開始時，每天劑量滴定調整至每天9粒膠囊完全劑量跨越14天期間如下： 為處理不良反應考慮暫時減低劑量，治療中斷，或終止，.(2.3，5.1，5.2，5.3)  治療前，進行肝功能檢驗。(2.1) 劑型和規格膠囊：267 mg(3) 禁忌證 無 警告和注意事項  肝酶升高：用ESBRIET曾發生ALT，AST

3、，和膽紅素升高。監視ALT，AST，和膽紅素治療前和期間。可能需要暫時減低劑量或終止。(2.1，5.1)  光敏性和皮疹：用ESBRIET曾注意到光敏性和皮疹。避免暴露至日光和日光燈。每天穿防曬和防護服?？赡苄枰獣簳r減低劑量或終止。(5.2)  胃腸道疾?。河肊SBRIET曾發生惡心，嘔吐，腹瀉，消化不良，胃食管反流病，和腹痛。可能需呀暫時減低劑量或終止。(5.3) 不良反應 最常見不良反應(10%)是惡心，皮疹，腹痛，上呼吸道感染，腹瀉，疲乏，頭痛，消化不良，眩暈，嘔吐，厭食，胃食管反流病，鼻竇炎，失眠，體重減輕，和關節炎。(6.1) 報告懷

4、疑不良反應，聯系InterMune電話1-888-486-6411或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch. 藥物相互作用 CYP1A2的中度(如，環丙沙星ciprofloxacin)和強抑制劑(如，氟伏沙明fluvoxamine)增加ESBRIET的全身暴露和可能改變ESBRIET的不良反應圖形。ESBRIET給予前終止氟伏沙明或減少至1粒膠囊1天3次。使用環丙沙星考慮減低劑量。(7.1) 特殊人群中使用  肝受損：監視不良反應和必要時考慮劑量調整或終止。有嚴重肝受損患者建議不使用ESBRIET。(8.6，12

5、.3)  腎受損：監視不良反應和考慮劑量調整或必要時終止。有腎病終末期用透析患者建議不使用ESBRIET，(8.7，12.3)  吸煙者：吸煙者曾注意到減低暴露，可能改變ESBRIET的療效圖形。(8.8)完整處方資料1 適應證和用途 ESBRIET是適用為特發性肺纖維化(IPF)的治療。2 劑量和給藥方法 2.1 ESBRIET給藥前檢驗用 ESBRIET治療開始前進行肝功能檢驗見警告和注意事項(5.1)，2.2 推薦劑量 推薦的ESBRIET每天維持劑量為801 mg(t三粒267 mg膠囊)1天3次與食物總共2403 mg/day。在每天

6、相同時間服用劑量。治療開始，點滴調整至每天9粒膠囊，完全劑量跨越14天期間如下：建議對任何患者不用劑量超過2403 mg/day(9膠囊每天)。2.3 由于不良反應調整劑量 患者丟失14天或更多天ESBRIET應重新-開始治療通過進行初始2-周滴定調整方案至完全維持劑量見劑量和給藥方法(2.2)。對治療中斷小于14天，可恢復中斷前劑量。如患者經歷重要不良反應(即，胃腸道，光敏性反應或皮疹)，為解決癥狀允許考慮暫時減低劑量或中斷ESBRIET 見警告和注意事項(5.1，5.2，5.3)。由于肝酶升高調整劑量當表現肝酶和膽紅素升高可能還需要劑量調整或中斷。對肝酶升高，調整劑量如下：如一例

7、患者出現 >3 但 5 × 正常上限(ULN) ALT和/或 AST無癥狀或高膽紅素血癥開始ESBRIET治療后： 終止混雜藥物，除外其他原因，和嚴密監視患者。  當臨床指示時重復肝化學檢驗。 可能用每天完全劑量維持，如臨床上適宜，或減低或中斷(如，直至肝化學檢驗在正常界限內)與當耐受時隨后重新滴定調整至完全劑量。如一例患者出現 >3 但 5 × ULN ALT和/或AST伴癥狀或高膽紅素血癥： 永久地終止ESBRIET。  患者不要再次用ESBRIET。如一例患者出現 >5 × ULN ALT和/或 AST： 永久地終止ES

8、BRIET。 患者不要再次用ESBRIET。2.4由于藥物相互作用劑量調整 強CYP1A2抑制劑(如，氟伏沙明，依諾沙星enoxacin)減低ESBRIET至一粒膠囊1天3次。中度CYP1A2抑制劑(如，環丙沙星)與使用環丙沙星在劑量750 mg每天2次，減低ESBRIET至2粒膠囊1天3次。3 劑型和規格膠囊：267 mg，白色，硬明膠膠囊，在膠囊帽上以棕色油墨印有“InterMune®”和“267 mg”。4 禁忌證 無。5 警告和注意事項 5.1 肝酶升高 用ESBRIET治療患者中曾報道ALT和AST增加 >3 × UL

9、N。罕見地這些曾伴隨膽紅素同時升高。在三項3期試驗中用ESBRIET 2403 mg/day治療患者比安慰劑患者有較高ALT或AST升高 3 × ULN的發生率(分別3.7%相比0.8%)。在ESBRIET 2403 mg/day組ALT或AST升高 10 × ULN 發生0.3%患者和安慰劑組0.2%患者。用調整劑量或治療終止ALT和AST增加 3 × ULN被逆轉。沒有報道肝移植或由于肝臟衰竭死亡病例與ESBRIET相關。但是，轉氨酶升高和升高的膽紅素組合無觀察證據一般地被認為是嚴重肝損傷重要預測指標，在有些患者中可能導致死亡或需要肝移植。在所有患者中開始用E

10、SBRIET治療前進行肝功能檢驗(ALT，AST，和膽紅素)，然后頭6個月每月和其后每3個月。對肝酶升高可能需要劑量調整或中斷見劑量和給藥方法(2.1，2.3)。5.2 光敏性反應或皮疹 在三項3期研究中用2403 mg/dayESBRIET治療患者有光敏性反應(9%)與用安慰劑患者治療(1%)比較較高發生率。光敏性反應多數發生在開始6個月期間。指導患者避免或暴露至日光(包括日光燈)最小化，使用防曬霜(SPF 50或更高)，和穿防止日光暴露衣服。此外，指導患者避免同時用已知致光敏性藥物。有些光敏性反應或皮疹病例可能需要減低劑量或終止見劑量和給藥方法(2.3)。5.3 胃腸道疾病

11、60;在臨床研究中，在ESBRIET治療組患者比服用安慰劑患者更頻地報道惡心，腹瀉，消化不良，嘔吐，胃食管反流病，和腹痛胃腸道事件。在2403 mg/day組18.5%患者需要對胃腸道事件劑量減低或中斷，與之比較安慰劑組患者為5.8%；在ESBRIET 2403 mg/day組2.2%患者由于某種胃腸道事件終止治療，相比較安慰劑組為1.0%。最常見(>2%)導致劑量減低或中斷胃腸道事件是惡心，腹瀉，嘔吐，和消化不良。在治療療程中早期胃腸道事件發生率最高(初始3個月期間發生率最高)和隨時間減低。胃腸道不良反應的有些病例需要劑量調整見劑量和給藥方法(2.3)。6 不良反應 說明書的

12、其他節中更詳細討論以下不良反應： 肝酶升高見警告和注意事項(5.1)  光敏性反應或皮疹見警告和注意事項(5.2)  胃腸道疾病見警告和注意事項(5.3) 6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。在臨床試驗中在多于1400例受試者中曾評價吡非尼酮的安全性有超過170例受試者暴露于吡非尼酮共5年以上。在3項隨機化，雙盲，安慰劑-對照試驗(研究1，2,和3)研究 ESBRIET其中總共623例患者接受2403 mg/day ESBRIET和624例患者接受

13、安慰劑。受試者年齡范圍從40至80歲(均數年齡67歲)。大多數患者是男性(74%)和高加索人(95%)。在這些3項試驗中對ESBRIET暴露均數時間是62周(范圍：2至118周)。在推薦劑量2403 mg/day，用ESBRIET患者14.6%與之比較用安慰劑9.6%因為一種不良事件永久地終止治療。最常見(>1%)不良反應導致終止為皮疹和惡心。最常見(>3%)不良反應導致劑量減低或中斷是皮疹，惡心，腹瀉，和光敏性反應。 表2中列出最常見不良反應有發生率10%和ESBRIET比安慰劑治療組更頻。ESBRIET-治療患者不良反應發生5至<10%和比安慰劑更常見是光敏性反

14、應(9%相比1%)，食欲減退(8%相比3%)，瘙癢(8%相比5%)，無力(6%相比4%)，味覺障礙(6%相比2%)，和非-心胸痛(5%相比4%)。6.2 上市后經驗 除了從臨床試驗鑒定的不良反應在批準后使用吡非尼酮期間曾鑒定以下不良反應。因為這些反應是從大小不確定的人群自愿報告，并不是總能可靠估算它們的頻數。血液和淋巴系統疾病 粒細胞缺乏 免疫系統疾病 血管水腫肝膽疾病 隨ALT和AST增加組合膽紅素增加。7 藥物相互作用 7.1 CYP1A2抑制劑吡非尼酮是主要地通過CYP1A2被代謝(70 to 80%)與次要來自其他CYP同工酶

15、包括CYP2C9，2C19，2D6和2E1的貢獻。 強CYP1A抑制劑建議ESBRIET和氟伏沙明或其他強CYP1A2抑制劑(如，依諾沙星)不同時給藥因為它對ESBRIET顯著增加暴露見臨床藥理學(12.3)。ESBRIET的給藥前應終止氟伏沙明或其他強CYP1A2抑制劑使用和ESBRIET治療期間避免。在氟伏沙明或其他強CYP1A2抑制劑是唯一選擇藥物事件中，建議減低劑量。需要時監視不良反應和考慮終止ESBRIET見劑量和給藥方法(2.4)。中度CYP1A抑制劑ESBRIET和環丙沙星(一種CYP1A2的中度抑制劑)的同時給藥中度地增加對ESBRIET暴露見臨床藥理學(12.3)。

16、如不能避免用環丙沙星在劑量750 mg每天2次，建議劑量減低見劑量和給藥方法(2.4)。當使用環丙沙星劑量250 mg或500 mg每天1次時嚴密監視患者。同時CYP1A2和其他CYP抑制劑藥物或藥物的組合是中度或強抑制劑CYP1A2和1種或以上涉及ESBRIET代謝的其他CYP同工酶(即，CYP2C9，2C19，2D6，和2E1) ESBRIET治療前應被終止和避免ESBRIET期間使用。7.2 CYP1A2誘導劑 ESBRIET和某種CYP1A2誘導劑的同時使用可能減低ESBRIET暴露和這可能導致喪失療效。因此，ESBRIET治療前終止使用強CYP1A2誘導劑和避免ESBRIE

17、T和某種強CYP1A2誘導劑同時使用見臨床藥理學(12.3). 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 致畸胎作用：妊娠類別C. 在妊娠婦女中沒有ESBRIET的適當和對照良好研究。在大鼠和兔中吡非尼酮沒有致畸胎性。因為底物生殖研究往往不能預測人反應，只有如獲益勝過對患者風險妊娠期間才應使用ESBRIET。一項用大鼠生育力和胚胎-胎兒發育研究和一項胚胎-胎兒發育研究用兔接受口服劑量至成年中最大推薦每天劑量(MRDD)分別3和2倍(在mg/m2 基礎上在母體劑量至分別1000和300 mg/kg/day)揭示無由于吡非尼酮生育力受損或危害胎兒證據。在存在母體毒性

18、，在大鼠在劑量約等于和高于成年中MRDD(在一個 mg/m2基礎上在母體劑量450 mg/kg/day和更高)見到無周期/周期不規則(如，動情周期延長)。在圍產期發育研究中，在大鼠在口服劑量在成年MRDD(在mg/m2 基礎上在母體劑量1000 mg/kg/day)約3倍見到懷孕期的延長，減低新生畜活存數，和幼畜活力和體重減低。8.3 哺乳母親一項在大鼠中用放射標記吡非尼酮研究顯示吡非尼酮或其代謝物在乳汁排泄。不知道ESBRIET是否哦愛心在人乳汁。因為許多藥物被排泄在人乳汁和因為在哺乳嬰兒中對嚴重不良反應潛能，應做出決策是否終止哺乳或終止ESBRIET，考慮藥物對母親的重要性。8.4 兒童使

19、用尚未確定在兒童患者ESBRIET的安全性和有效性。8.5 老年人使用 在臨床研究中接受ESBRIET受試者總數，714(67%)是65歲和以上，而231(22%)為75歲和以上。老年和較年輕患者間未觀察到安全性和有效性總體差別。無需根據年齡調整劑量。8.6 肝受損 在有輕度(Child Pugh類別A)至中度(Child Pugh類別B)肝受損患者應謹慎使用ESBRIET。需要時監視不良反應和考慮劑量調整或終止ESBRIET 見劑量和給藥方法(2.2)。在有嚴重肝受損患者中未曾研究ESBRIET的安全性，療效和藥代動力學。建議在有嚴重(Child Pugh類別C)肝受損患

20、者不使用ESBRIET 見臨床藥理學(12.3)。8.7 腎受損 在有輕(CLcr 5080 mL/min)，中度(CLcr 3050 mL/min)，或嚴重(CLcr小于30 mL/min)腎受損患者中謹慎使用ESBRIET見臨床藥理學(12.3)。需要時監視不良反應和考慮劑量調整或終止 ESBRIET見劑量和給藥方法(2.3)。在有腎病終末期需要透析患者中未曾研究ESBRIET的安全性，療效和藥代動力學。 建議在有腎病終末期需要透析患者不使用ESBRIET。8.8 吸煙者 吸煙致對ESBRIET暴露減低見臨床藥理學(12.3)，可能改變ESBRIET的療效圖形。指導患者

21、用ESBRIET治療前停止吸煙和當使用ESBRIET時避免吸煙。10 藥物過量 用藥物過量臨床經驗有限。多個劑量ESBRIET至最大耐受劑量4005 mg每天給予為5粒267 mg膠囊每日三次至健康成年志愿者歷時12-天劑量遞增。在一個懷疑藥物過量事件，應提供適當支持醫護，包括監視生命征象和患者臨床狀態的觀察。11 一般描述每粒ESBRIET膠囊含267 mg吡非尼酮pirfenidone，屬于化學類別吡啶酮。為口服給藥可得到白色硬明膠膠囊 ESBRIET 。吡非尼酮的化學名為5-methyl-1-phenyl-2-1(H)-吡啶酮。分子式C12H11NO和分子量185.23。吡非尼

22、酮結構式為： 吡非尼酮是白色至淺黃色，非吸濕性粉。在甲醇，乙醇，丙酮和氯仿中比水和1.0 N HCl中更溶解。熔點為約109°C。ESBRIET膠囊含吡非尼酮和以下無活性成分：微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚維酮，和硬脂酸鎂。此外，膠囊殼含明膠和二氧化鈦。膠囊棕色打印油墨包括蟲膠，鐵黑，氧化鐵紅，氧化鐵黃，丙二醇，氫氧化銨。 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 尚未確定吡非尼酮在治療特發性肺纖維化IPF的作用機制。12.2 藥效動力學 心臟電生理學：在一項隨機化，安慰劑，和陽性對照平行研究在160 例健康成年志愿者中評價ESBRIET

23、對QT間隔的影響。志愿者接受ESBRIET 2403 mg/day(推薦劑量)和4005 mg/day(推薦劑量1.6倍)或安慰劑共10天或一個單劑量400 mg莫西沙星moxifloxacin(陽性對照)。相對于安慰劑，對ESBRIET 2403 mg/day和4005 mg/day最大均數從基線變化在研究-特異性QT間隔分別為3.2 ms和2.2 ms。無志愿者有一個QTc間隔長于480 ms或從基線變化長于60 ms。盡管在這項研究中沒有證據ESBRIET延長QTc間隔，不可能下確定性結論因為在這項研究沒有進行陽性對照(莫西沙星)，和ESBRIET在4005 mg/day(最大推薦劑量1

24、.7倍)沒有覆蓋最大吡非尼酮暴露增加與氟伏沙明，一個強CYP1A2 抑制劑共同給藥。12.3 藥代動力學 吸收：單次口服-劑量給予801 mg ESBRIET后，最大觀察的血漿濃度(Cmax)在30分鐘和4小時間實現(中位時間0.5小時)。食物減低吸收速率和程度。隨食物中位Tmax從0.5小時增加至3小時。有食物最大血漿濃度和AUC0-inf分別約減低49%和16%。當與空腹組比較進食組觀察到不良反應發生率減低。在有特發性肺纖維化IPF患者對照研究，ESBRIET是與食物服用見劑量和給藥方法(2)和臨床研究(14)。尚未在人中測定吡非尼酮的絕對生物利用度。分布：ESBRIET與人血漿

25、蛋白結合，主要地與血清蛋白，在臨床試驗中跨越觀察到濃度范圍以濃度-無關方式。在臨床研究(1至10 g/mL)濃度時觀察到總體均數結合為58%。均數表觀口服分布容積為約59至71立升。 代謝：在體外肝細胞和肝微粒體圖形研究曾顯示ESBRIET是主要地在肝中被CYP1A2和多種其他CYPs(CYP2C9，2C19，2D6，和2E1)被代謝?？诜o予ESBRIET導致四個代謝物的形成。在人中，在血漿中只有吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮是存在顯著量。均數代謝物-與-母體比值范圍從約0.6至0.7。無正式放射性標記研究評估在人中吡非尼酮的代謝。在體外數據提示代謝物在觀察到的代謝物濃度時預計沒有藥

26、理學活性。消除：在健康受試者中均數末端半衰期是約3小時。吡非尼酮主要地以代謝物5-羧基-吡非尼酮被排泄，主要地在尿中(約劑量的80%)。ESBRIET的多數以5-羧基代謝物被排泄(約回收的99.6%)。特殊人群：肝受損 在12例受試者有中度肝受損(Child Pugh類別B)和在12例有正常肝功能受試者中研究ESBRIET和5-羧基-吡非尼酮代謝物的藥代動力學。結果顯示在受試者有中度肝受損中吡非尼酮的均數暴露，AUC0-inf和Cmax分別增加約1.6-和約1.4-倍。有中度肝受損受試者中5-羧基-吡非尼酮的暴露沒有顯著變化。腎受損 在18例受試者有輕度(CLcr 50至8

27、0 mL/min)，中度(CLcr 30至50 mL/min)，和嚴重(CLcr小于30 mL/min)腎受損(n=6/組)和在6例有正常CLcr(大于或等于80 mL/min)腎功能受試者中研究吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮代謝物的藥代動力學。結果顯示在有輕，中度和嚴重腎受損受試者中對吡非尼酮全身暴露(AUC0-inf)分別約增加1.4，1.5，和1.2-倍。相應的5-羧基-吡非尼酮AUC0-inf增加1.7，3.4，和5.6-倍，盡管在有輕度腎受損患者變化無統計顯著性。在有中度至嚴重腎受損患者中5-羧基-吡非尼酮的腎清除顯著減低。尚未在有腎病終末期需要透析受試者中研究ESBRIET的藥代動力

28、學和安全性。老年人群體藥代動力學分析的結果提示在老年患者中無需劑量調整。性別ESBRIET的群體藥代動力學分析結果顯示男性和女性間藥代動力學無顯著差別。肥胖群體藥代動力學分析的結果顯示肥胖(體重指數BMI大于或等于30 kg/m2)對ESBRIET的藥代動力學無顯著影響。種族群體藥代動力學分析顯示種族對吡非尼酮的藥代動力學無顯著影響。藥物相互作用研究：細胞色素P450 1A2抑制劑吡非尼酮是細胞色素P450 1A2的底物。在一項單-劑量藥物相互作用研究在25例健康非吸煙者和25例吸煙者，ESBRIET與氟伏沙明共同給藥(在睡前50 mg共3天；50 mg 1天2次共3天，和在早晨50 mg和睡

29、前100 mg共4天)。觀察到在非吸煙者中對吡非尼酮暴露增加約4-倍和在吸煙者暴露增加約7-倍。在一項單-劑量藥物相互作用研究在27例健康受試者，ESBRIET 801 mg和環丙沙星750 mg(一種CYP1A2中度抑制劑)在第6天的共同給藥(環丙沙星被給予750 mg每天2次從第2天至第7天)增加對吡非尼酮暴露81%。細胞色素P450 1A2誘導劑 在25例吸煙者和25例健康非吸煙者單次口服劑量801 mg ESBRIET后，在吸煙者與非吸煙者比較全身暴露顯著較低。在吸煙者中吡非尼酮的分別為非吸煙者AUC0-inf和Cmax的46%和68%。吡非尼酮對P-糖蛋白(Pgp)的抑制性

30、影響 在體外系統中在缺乏和存在吡非尼酮在濃度范圍從1至1000 M評價吡非尼酮一種Pgp介導的地高辛digoxin(5.0 M)轉運潛能。在100 M濃度和以上吡非尼酮顯示弱抑制作用(10至30%)Pgp促進地高辛B-A流出。在人中尚未評價吡非尼酮對Pgp底物藥代動力學和安全性的影響。吡非尼酮 對CYP2C9，2C19或1A2，2D6，3A4的抑制性影響 在體外在濃度至1000 M(約人均數Cmax的10-倍)評價吡非尼酮抑制CYP2C9，2C19或1A2潛能。 吡非尼酮顯示對CYP2C9，2C19或1A2，2D6，和3A4濃度依賴抑制作用。在1000 M，吡非尼酮抑制這些

31、酶的活性分別為30.4%，27.5%，34.1%，21%，和9.6%。尚未在人中評價吡非尼酮對CYP2C9，2C19，1A2，2D6，和3A4底物藥代動力學和安全性的影響。13 非臨床毒理學13.1 癌發生，突變發生，生育力受損 癌發生 在小鼠和大鼠用吡非尼酮與食物混合物進行長期研究評價其致癌性潛能。在一項B6C3F1小鼠中24-個月致癌性研究，在雄性小鼠中在劑量800 mg/kg和以上(在MRDD時成年暴露AUC暴露約0.4倍).吡非尼酮致統計顯著劑量-相關增加肝細胞腺癌和癌和肝母細胞瘤的組合。在雌性小鼠中在劑量2000 mg/kg和以上(在MRDD時成年暴露AUC暴露約

32、0.7倍)有統計顯著劑量-相關肝細胞腺癌和癌組合增加。在一項Fischer大鼠中24-個月致癌性研究，吡非尼酮致雄性大鼠中在劑量750 mg/kg和以上(在MRDD時成年暴露AUC暴露約1.9倍)統計顯著劑量-相關肝細胞腺癌和癌組合增加。在劑量500 mg/kg/day(在MRDD時成年暴露AUC暴露的約3.0倍)有肝細胞腺癌和癌組合和子宮腺癌和腺瘤組合統計顯著增加。不知道在嚙齒類中這些腫瘤發現與人類中相關性。突變發生 在以下試驗中：在細菌中致突變性試驗，在中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗，和一項在小鼠中微核試驗。吡非尼酮沒有致突變性或只染色體斷裂。生育力受損 在大鼠中在劑量至

33、吡非尼酮1000 mg/kg/day(在mg/m2基礎上成年MRDD暴露約3倍)對大鼠生育力和生殖行為無影響。14 臨床研究 在三項3期，隨機化，雙盲，安慰劑-對照，多中心試驗(研究1，2，和3)在有特發性肺纖維化IPF患者中評價ESBRIET的療效。 研究1是在有IPF患者一項52-周試驗比較ESBRIET 2403 mg/day(n=278)相比安慰劑(n=277)。研究2和研究3在設計上彼此接近相同，有少數例外，包括在研究2中一個中間劑量治療臂。研究2比較治療用或ESBRIET 2403 mg/day(n=174)或ESBRIET 1197 mg/day(n=87)與

34、安慰劑(n=174)，而研究3比較ESBRIET 2403 mg/day(n=171)與安慰劑(n=173)。研究藥物是給予每日三次與食物共最少72周?；颊呃^續用治療之中最后患者完成72周治療，其中包括觀察至約120周研究治療。主要終點是預測的用力肺活量百分率(%FVC)從基線至研究結束變化，研究1在52周時測量，和研究2和3在72周。研究1，2和3納入成年患者有一個特發性肺纖維化IPF(有或無伴手術肺活檢)臨床和放射影像學診斷，對間質性肺疾病一種另外診斷無證據或懷疑。合格患者是在基線時有%FVC大于或等于50%和在基線時一種對一氧化碳預測的肺擴散容量預計百分率(%DLCO)大于或等于30%(

35、研究1)或35%(研究2和3)。在所有三項試驗，超過80%患者完成研究治療。在這些三項試驗中總共1247例有特發性肺纖維化IPF患者被隨機化接受ESBRIET 2403 mg/day(n=623)或安慰劑(n=624)?？缭街委熃M基線特征是一般地被平衡。研究人群范圍從40至80歲(均數年齡67歲)。大多數患者是男性(74%)，白種人(95%)，和當前或以前吸煙者(65%)。用高分辨率的計算機斷層掃描(HRCT)確定特發性肺纖維化IPF約93%患者符合標準?；€均數%FVC和%DLCO分別為72%和46%。從各治療組約15%受試者終止。預測的用力肺活量百分率從基線變化在研究1中，主要療效分析對%FVC從基線至52周的變化證實a 統計顯著治療effect of ESBRIET 2403 mg/day(n=278)與安慰劑比較(n=277)用一個等級協方差分析rank ANCOVA 對由于死亡丟失數據計算用最低等級結算。在研究2中，在72周時 %FVC從基線變化有統計顯著差別。在研究3，在72周時%FVC 從基線變化無統計