1、中國顱腦損傷病人腦保護藥物治療指南 專家組名單 顧 問：王忠誠 只達石 張玉琪 江基堯（執筆） 張建寧 費 舟 劉佰運 黃 楹 劉偉國 楊小鋒 張 賽 徐 蔚 李維平 于明琨 朱劍虹 高 亮 袁紹紀 洪 濤 張國斌 雷 鵬 林貴軍王 寧 張 軍 李國平 武文元 溫玉星 楊 輝 孫曉川 蔡學見 杭春華 一、宗旨 為了指導我國神經外科醫生正確使用腦保護藥物治療顱腦損傷病人，減輕腦功能障礙、促進腦功能恢復、減少毒副作用、提高顱腦創傷病人治療效果，減輕國家和病人的醫療負擔。 二、科學依據 通過收集和分析已經完成的國外有關腦保護藥物治療顱腦損傷病人療效的I級臨床循證醫學證據(Evidence Class

2、 I)，經過中國神經外科醫師協會、中國神經損傷專家委員會有關專家的認真討論和仔細分析，做出比較客觀科學結論。三、I級臨床循證醫學證據 1. 激素: 國內外多個臨床醫學中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病人的臨床研究，其療效存在較大爭議，大多數臨床研究結果令人失望。2004年英國柳葉刀雜志發表大劑量激素治療10008例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結果讓人震驚。5007例急性顱腦損傷病人（GCS14分）傷后8小時內給予大劑量甲基強的松龍治療（48小時甲基強的松龍總劑量21.2克），另5001例同樣傷情病人給予安慰劑作為對照組，結果表明甲基強的松龍組病人死亡率21.1%,對照組死亡率為1

3、7.9%，顯著增加了病人死亡率 (P= 0.0001)。導致死亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。研究結果呼吁急性顱腦損傷病人不應該使用大劑量激素（1）。有關常規劑量激素治療急性顱腦創傷病人的療效爭議很大，目前尚無確切結論。2. 鈣離子拮抗劑: 歐洲和國際多中心對鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網膜下腔出血(tSAH)進行了為期12年、共進行了四期前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。 I期對351例急性顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果發現無效。隨后進行了II期對852例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，同樣證明對顱腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發

4、現，尼莫同對外傷性蛛血病人（tSAH）有效。為了證明它對tSAH病人的確切療效，歐洲又進行了III期尼莫同治療123例tSAH病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果也表明有效。隨后，又開展了IV期大樣本前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究在13個國家35個醫院進行，592例tSAH病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果令人失望，尼莫同無任何治療作用。由于尼莫同的臨床效果爭議很大，故國際上已經不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人的藥物（研究結果公開未發表）（2，3）。3.白蛋白：白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫的常用藥物。但是，國際多中心臨床研究結果得出相反的結論。2007年新英

5、格蘭醫學雜志發表有關白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲對照研究結果。460例病人的入選標準：急性顱腦損傷、GCS13、CT掃描證實有顱腦損傷。460例病人隨機分為兩組：231 例(50.2%)白蛋白治療組，全部采用4%白蛋白液體治療28天或直至死亡；229 例(49.8%)為生理鹽水對照組。兩組病人治療前的臨床指標（年齡、傷情、CT掃描）無統計學差異。460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS 38分）：白蛋白治療組160 例（69.3%），生理鹽水對照組158例（69.0%）。傷后24個月臨床療效隨訪結果，214例白蛋白組死亡71例(33.2%), 206例生理鹽水組死亡42例

6、 (20.4%)(P = 0.003). 重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對照組死亡32例(22.2%)（P0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對照組死亡8例(21.6%) （P = 0.50).研究發現白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率（4）。 4. 鎂離子： 2007年英國柳葉刀神經病學雜志上發表了的一組美國7個醫學中心采用硫酸鎂治療499例前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結果。研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對照組。研

7、究結果發現病人死亡率:對照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對急性顱腦創傷病人無效，甚至有害（5）。5谷氨酸拮抗劑：Selfotel是于1988年世界上合成的第1種谷氨酸受體拮抗劑。期志愿者試驗時，發現它會引起精神/心理疾病的副作用；期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內壓作用；期臨床試驗對860例重型顱腦損傷病人進行了大規模前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結果證明無效。Cerestat是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，它結合在谷氨酸受體通道上鎂的結合位點，并且只有當受體被高濃度谷氨酸激活時才發揮藥理作用。期臨床試驗共有歐

8、洲和美國的70個中心對340例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結果顯示無效。谷氨酸拮抗劑CP101-606比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度是血漿中的4倍，可以很快達到治療濃度。期臨床試驗對400例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結果顯示無效。谷氨酸拮抗劑D-CPP-ene在歐洲51個中心進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，治療920例急性顱腦損傷病人。傷后6個月時隨訪結果顯示，治療組病人預后比安慰劑組差，但無統計學意義。Dexanabinol不但是非競爭性NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗腫瘤壞死因子致炎作用的抑制劑。 以色列6個神經外科中心進

9、行急性顱腦創傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。101個病人隨機受了不同劑量Dexanabinol或安慰劑。結果顯示它能降低顱腦創傷病人低血壓和死亡率，但無統計學差異（6）。 6.自由基清除劑: Tirilazad是一種很強的自由基清除劑。它被認為比傳統類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒有糖皮質激素的副作用。通過美國和全世界對1700例重型顱腦傷病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果表明它對急性顱腦創傷病人無顯著療效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一種強大的自由基清除劑。美國弗吉利亞醫學院Muizelaar 報道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的期臨床研究結果。但隨后美國29個中心

10、的對463例重型顱腦損傷病人進行前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。傷后3個月隨訪結果顯示：1萬單位/kg PEG-SOD治療組病人GOS評分提高7.9%，傷后6個月時提高6%，但都未達到統計學意義。其他劑量治療與對照組無差異。目前還有其他類型自由基清除劑正在臨床試驗中，療效有待評價（6）。 7. 緩激肽拮抗劑: 緩激肽拮抗劑-Bradycor的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究在美國的39個中心進行，以ICP作為主要觀察目標，共治療139個病例。結果表明治療組和對照組之間沒有顯著差異。由于該藥物的安全性差，中止了該項目的臨床研究（6）。 8.線粒體功能保護劑: 線粒體功能保護劑-SNX-111用于治療急性顱

11、腦損傷病人的臨床多中心研究。160例病人治療結果令人失望，治療組病人死亡率為25%，安慰劑組死亡率為15%。 由于給藥組的死亡率高于安慰劑組時，這個試驗被停止（6）。 9.其他神經營養藥物: 神經生長因子，腦活素等多肽類營養藥物都未行嚴格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷（2，59）。 四、藥物治療的專家指導意見 1.超大劑量激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦損傷病人死亡率的風險，強烈不推薦使用； 2. 鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑（Selfotel，Cerestat，CP101-606，D-CPP-ene，Dexanabinol）、自由基清除劑（Tirilaza

12、d，PEG-SOD）、緩激肽拮抗劑（Bradycor）和線粒體功能保護劑（SNX-111）治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用； 3. 多種肽類腦神經營養藥物在治療顱腦損傷病人療效方面，缺乏I級臨床循證醫學證據，建議慎用； 4. 盡管ATP、 CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創傷病人也缺乏I級臨床循證醫學證據，但經過長期臨床應用實踐證明它們無毒副作用、價格便宜、藥理作用明確，推薦使用。鑒于國際多中心臨床研究設計仍存在某些不合理性，如：國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實際使用劑量（連續靜脈滴注4%白蛋白液體28天，48小時靜脈滴注超大劑量甲基強的松龍21.2克等）。所以，中國神經外科醫師應該結合顱腦損傷病人實際情況，依據中國藥典，合理選擇使用腦保護藥物。 五、說明 由于臨床醫學不斷進步，藥物治療顱腦損傷病人的I級循證醫學證據將不斷增加，中國顱腦損傷腦保護藥物治