1、文獻綜述肺動脈高壓治療靶向藥物新進展目錄文獻綜述-肺動脈高壓治療靶向藥物新進展1內皮素受體拮抗劑2一氧化氮途徑藥物3前歹U環素途徑藥物4總結和展望5文獻6肺動脈高壓（PAH ）的特點是肺微血管重構，導期市動脈阻力（PVR ）進行性增加，若 不經治療會導致患者右心室衰竭和死亡。過去25年的轉化研究促成了 PAH靶向治療藥物 的重大突破。這些藥物讓PAH從一種無法治愈的致命性疾病轉變為一種高度可控的疾病。PULMONARY HYPERTENSIONNormal blood vesselJ RegurgitationVPulmonary hypertensionIRight ventricle hy

2、pertrophy肺動脈高壓臨床分類第1類（動脈性肺動脈高壓）發病機制很復雜,目前獲批的藥物主 要針對3種機制途徑：內皮素（ET ）活性增加，一氧化氮（NO ）活性異常和前列環素（PGI2 ） 缺乏。Normal HeartPulmonaryArteries (to kings)AcxtaPulmonary HypertensionConstrictionPulmonary ArtonosVeinsRigM VenthcloAlriumLeh Ventnde內皮素受體拮抗劑內皮素是一類重要的調節分子，與血管平滑肌張力有關。目前發現的內皮素分子包括 ET-1、ET-2和ET-3，相關的受體包括內

3、皮素受體A ( ETA )和內皮素受體B ( ETB ),在肺 血管平滑肌和內皮細胞表達。在肺動脈高壓中，ET-1血清濃度升高,并且在肺動脈平滑肌 細胞中發現ET-1含量更高。ET-1可通過與肺血管平滑肌細胞中的ETA和ETB結合，引起 血管收縮，促進有絲分裂，參與PAH的發生發展。內皮素受體拮抗劑(ERA)是PAH治療 的基本組成部分。波生坦是第一種獲批用于治療PAH的口服藥物，也是是第一個合成的ERA類藥物，為 內皮素受體A、B雙重拮抗劑。BREATHE-1研究結果顯示，波生坦能夠改善患者的肺動脈 阻力、運動能力(6MWT)以及臨床惡化時間。波生坦初始劑量為每次62.5mg bid ,持續

4、 4周，隨后增加至維持劑量125mg bid ,可鼻飼。治療前須檢測肝臟轉氨酶水平，用藥期 間需每月監測肝功能。安立生坦主要影響ETA ,獲批的劑量為5mg或10mg每日一次。ARIES-1和ARIES- 2隨機安慰劑對照試驗證實該藥能夠改善6MWT和臨床惡化時間。安立生坦禁用于特發性 肺纖維化(伴或不伴繼發性肺動脈高壓)患者。馬昔騰坦是一種雙重ERA，具有更好的組織穿透力和受體親和力，獲批的劑量為10 mg每日一次。SERAPHIN試驗顯示，與安慰劑相比馬昔騰坦能夠降低PAH相關事件或全因死 亡風險達45% ,顯著改善WHO功能等級和6MWTO PAH相關事件包括PAH惡化、需要 靜脈或皮下

5、使用PGI2藥物、肺移植以及房間隔造口術。_氧化氮途徑藥物肺動脈高壓患者的NO生成會長期受損。內皮細胞中產生的NO是一種血管活性介質， 可通過激活可溶性鳥首酸環化酶(sGC )來增加環磷酸鳥育(cGMP)的生成。cGMP釋放 引起血管舒張并抑制平滑肌細胞增殖。目前可使cGMP增加的藥物包括:(1) 5型磷酸二 酯酶抑制劑(PDE5i )西地那非和他達拉非，可阻斷cGMP分解;(2) 口服可溶性鳥昔酸環 化酶刺激劑利奧西呱。西地那非是一種特異性PDE5抑制劑，可改善患者運動能力(SUPER試驗)、WHO功 能分級及血流動力學。獲批劑量為20 mg ,有片劑、口服混懸液或靜脈注射劑。他達拉非是一種

6、長效PDE5i ,用法為20-40 mg qd。PHIRST試驗表明，即使在已經 使用波生坦治療的患者中，他達拉非40mg qd治療16周能夠改善患者的6MWT。與安慰 劑相比，他達拉非可改善臨床惡化時間，降低臨床惡化發生率。西地那非和他達拉非之間的 轉換通常具有良好的耐受性。伐地那非是一種高選擇性PDE5抑制劑，用法為5 mg bido 一項在中國PAH患者進 行的隨機雙盲安慰劑對照研究納入66例患者，隨機分為伐地那非組與安慰劑對照組，主要 終點為6MWD，結果顯示伐地那非能明顯改善中國PAH患者運動耐量。利奧西呱是一種可溶性鳥昔酸環化酶刺激劑，不依賴于體內NO水平，作用于內源性NO的下游，

7、可直接增加cGMPo該藥是目前唯一被批準用于無法手術或術后慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的藥物。PATENT-1和CHEST-1試驗顯示,利奧西呱2.5mg tid可以改善PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者的6MWT;此外，還觀察到肺動脈阻力和NT- proBNP水平降低，WHO功能等級改善;平均動脈壓下降9 mmHg。利奧西呱起始劑量 通常為lmg tid ,如果收縮壓仍高于95 mm Hg則每2周增加0.5mg ,直至2.5 mg tido 不建議PDE5抑制劑和利奧西呱聯合使用。前列環素途徑藥物前列環素可以有效地擴張血管和抑制血小板聚集，在維持血管穩態方面具有重要作用。ininin它的作用是

8、前列環素受體介導的，可以促進環磷酸腺昔生成，從而產生明顯的舒張血管和抑 制平滑肌細胞增殖效果。目前獲批的前列環素類似物包括依前列醇、伊洛前列素和曲前列素； 此外還有前列環素受體激動劑司來帕格。依前列醇是首個合成的前列環素類似物。該藥在pH為10的溶液中才能保持穩定，在 生理條件下半衰期為3-6分鐘，需要靜脈泵持續輸注。隨機對照試驗證實，依前列醇可以提 高PAH患者的生存率。此外,依前列醇可以改善6MWT、功能分級和血流動力學指標。鑒 于其在嚴重PAH中的療效已得到證實，依前列醇被推薦作為WHO功能IV級癥狀且具有 右心衰竭證據的高風險特征患者的一線治療藥物。通常以2-4 ng/kg/min起始

9、，緩慢增加 劑量。曲前列尼爾是一種更穩定的前列腺素類似物，半衰期為4-6小時。起始劑量1.25 ng/kg/min，靜脈或皮下注射；與依前列醇一樣，曲前列尼爾也需要逐漸增加劑量以確保耐 受性才能達到最大療效。依前列醇和曲前列尼爾輸注之間的轉換已被證明是安全有效的。伊洛前列素是一種前列環素類化合物，作用時間較短，為吸入劑型，通過肺泡型霧化裝 置給藥；每天需用藥6-9次，每次10-20|jgo司來帕格是一種長效的選擇性前列環素受體激動劑。司來帕格的起始劑量是200|jg bid , 每周增加200mg，最大劑量是1600|jg bido與食物同服可增加達到最高血漿水平的時間,并可能提局）耐受性?？?/p>

10、結和展望PAH是一個進展性疾病，大多數患者需要使用靶向ERA、PDE5i和PGI2通路的藥物 進行聯合治療。針對這三個通路的早期聯合治療已顯示出顯著的臨床獲益。根據臨床和血流 動力學參數進行風險分層，早期進行積極的聯合治療非常關鍵。我國最新指南指出，延遲達標治療（達到低危狀態）可能會影響患者的長期預后，建議 PAH起始聯合治療，盡早達標。對于初治PAH患者，若為低或中危狀態,起始聯合不同通 路靶向藥物治療，若為高危狀態起始聯合應包括靜脈前列環素類靶向藥物治療。對于經治 PAH患者，若仍未達到低危狀態,需進行序貫聯合治療。注:PH：肺動脈高壓;PAH：動脈性肺動脈高壓;CCB：鈣通道阻滯劑；IP

11、AH：特發性肺動脈 高壓；HPAH:遺傳性肺動脈高壓;DPAH:藥物和毒物相關性肺動脈高壓盡管我們現在有眾多靶向藥物，但臨床需求仍未滿足。PAH發病機制和病理過程十分 復雜，涉及氧化應激、炎癥、生長因子激活、增殖和抗增殖信號失衡、激素信號改變等。目 前還有一些針對新途徑的藥物在研發中，例如融合蛋白Sotatercept.抗IL-1和抗IL-6療 法(阿那白滯素和托珠單抗1利妥昔單抗以及伊馬替尼等等。PULMONARY HYPERTENIIONNORMAL LUNGSDAMAGED AIVtOLI文獻1. Alexander E. Sherman, Rajan Saggar, Richard N. Channick. Update on Medical Management of Pulmonary Arteria