1、妊高征病因研究進展    關鍵詞： 1.妊娠并發癥 心血管/病因學 2.妊娠并發癥 心血管/免疫學 3.高血壓/病因學 4內皮 血管/病理學 5.一氧化氮  妊高征（PIH）是一種多發生于妊娠20周以后的以高血壓、蛋白尿、水腫為特征的多臟器功能受損的綜合征。首次報道距今已100余年，至今仍嚴重威脅著母嬰的安全與健康。關于其發病原因及病理變化學說頗多，但至今尚無定論。近年來研究表明，PIH的發生與免疫失衡、血管內皮細胞功能損傷、細胞內Ca2+濃度升高以及一氧化氮（NO

2、）等因素有關，本文就其研究進展綜述如下。 1.妊高征的發生與免疫失衡 在正常妊娠狀況下，對胎兒起排斥反應的應答（例如殺傷性T細胞活性、補體結合抗體，巨噬細胞及NK細胞的活性等）下降，而對胎兒起保護作用的應答增強（如封閉抗體產生增多）。研究認為，妊高征的發生與免疫失衡有關，其免疫系統的改變與正常妊娠相反，表現為對胎兒排斥的反應增強，而起保護作用的反應下降。 研究發現PIH患者外周血淋巴細胞對植物血凝素（PHA）刺激后母細胞化反應及對其配偶淋巴細胞的單向混合淋巴細胞培養反應均減弱，認為PIH乃是一種免疫功能低下的疾病。另外PIH患者的巨噬細胞功能增強，被激活后釋放的細胞因子，可能參與PIH的血管內

3、皮細胞損傷。Varga等發現PIH患者的自然殺傷NK細胞活性增加，認為NK細胞參與PIH的病理損傷。據報道PIH患者的中性粒細胞活性顯著高于正常孕婦，認為中性粒細胞分泌多種炎癥介質，從而導致血管內皮細胞損傷，通透性增加及局部血栓形成，使得超氧化物增多，較正常孕婦明顯升高，認為其參與PIH的病理損傷。近年來研究發現PIH患者的補體系統被活化，表現為補體裂解片段成分增多，PIH患者胎盤中補體成分的沉積高于正常孕婦，說明補體參與PIH的病理損傷。Hamai等通過酶鏈免疫吸附分析方法（ELISA），測定了PIH組和正常妊娠組白介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子（TNF-alpha）的血漿濃度，結果顯示

4、，PIH組在妊娠前三個月中白介素-2和腫瘤壞死因子的血漿濃度明顯比正常妊娠組高。表明PIH患者免疫調節機制的紊亂在妊娠早期就已出現1。 2.妊高征時血管內皮細胞的損傷 許多研究表明，血管內皮細胞（EC）的損傷及功能障礙在PIH的發病機制中有重要作用。EC具有四大功能：是隔開血流與血管平滑肌，防止血細胞粘附，阻止血小板聚集的屏障；參與血液與組織間的物質交換和血中活性物質的活化，去活化；通過血細胞、纖維蛋白溶解系統及內皮細胞自身產生的凝血物質，協調凝血與抗凝血之間的平衡；血管內皮為人體最大的內分泌腺，分泌的血管活性物質有血管內皮舒張因子（EDRF）和血管內皮收縮因子（EDCF），通過自分泌、旁分泌

5、和內分泌的作用調節局部或全身的血管張力。血管內皮細胞功能失調會導致血管活性物質平衡的紊亂，造成血管張力的改變。據報道，PIH孕婦血管內皮有著不同程度的形態學損傷，Shanklin等應用電鏡觀察了PIH及正常足月孕婦的子宮胎盤血管超微結構變化，發現PIH組胎盤著床處及非著床處的子宮微血管有廣泛的內皮細胞損傷，損傷過程內皮細胞漿中線粒體腫脹，使血管腔狹窄，隨后腫脹的線粒體自內皮細胞表面膨出，破裂，漿胞漿暴露于管腔中，造成細胞灶性缺損，其缺損區可繼續擴大，纖維素沉積，至整個細胞損傷。而正常孕婦的子宮微血管無此變化。Brown等研究發現將Evans藍染料注入血管后，與之結合的血漿白蛋白自血管內皮空隙中

6、的消失率PIH孕婦遠高于正常孕婦，說明PIH孕婦血管內皮不完整，轉運功能異常，從而導致水腫和蛋白尿。 纖維連接蛋白（Fn）作為血管內皮細胞損傷的生化指標之一已被學術界確認。Fn有兩種形式：一種是可溶性血漿Fn，主要由肝細胞合成，另一種是不溶性細胞Fn，主要由血管內皮細胞合成，附著于血管內皮基底膜上，對維護血管內皮的完整性起著重要的作用。Lazarchick2等人測17名PIH孕婦同孕周的23名正常孕婦的血Fn濃度，結果顯示PIH孕婦血中平均Fn濃度為597±173g/mL，其中16名（94）在血壓升高以前就表現為Fn濃度升高（400g/mL），其中13名在血壓升高前4周即有Fn嘗試升

7、高，對照組平均Fn濃度為271±70g/mL，兩組間有顯著差異。Fn的動態上升對預測PIH的特異性和敏感性為95。Fn的升高能夠反映血管內皮細胞損傷的程度。 內皮素（ET）是新近發現的血管活性肽，廣泛存在于人體各系統組織中，有ET-1、ET-2、ET-3三種異構體。其中ET-1由血管內皮細胞產生，其縮血管作用是血管緊張素的10倍，去甲腎上腺素的1000倍，為目前發現的體內最強的縮血管物質。內皮細胞的功能狀態直接影響著ET-1的分泌和血管張力的變化。ET的發現對研究PIH的發病機制與血管內皮細胞功能失調的關系提供了有力的依據3。正常妊娠早期ET-1水平與非孕時無差異，孕中期隨著血容量的

8、增加ET-1水平略有下降，孕晚期ET-1水平又顯著升高，整個孕期ET-1水平的波動性變化與血流動力學改變相關，而PIH孕婦，尤其是中、重度PIH孕婦血漿ET-1顯著高于正常同齡孕婦4，其機制：受損傷的內皮細胞本身產生過多的ET-1，這可能是PIH中ET-1升高的原始機制；血管內膜層與平滑肌層解剖界線的崩解，使作用于局部的高水平ET-1漏入血中，胎兒胎盤組織產生過量的ET-1進入母血；ET-1的清除和滅活異常。正常孕婦的血管對縮血管物質的反應不敏感，PIH是以全身性血管痙攣為特征，表明其血管平滑肌對縮血管物質的敏感性增強，而ET-1以自分泌、旁分泌方式調節著血管平滑肌的功能狀態，可見ET-1參與

9、了PIH的發病。ET-1的水平與血管內皮功能狀態密切相關，血管內皮細胞損傷是ET-1升高的主要來源。研究表明ET與血管平滑肌細胞膜上的受體結合后，通過G蛋白活化磷酯酶C，促進磷酸肌醇代謝，使胞內三磷酸肌醇水平升高并激活蛋白激酶C，從而升高Ca2+通道使Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度升高，導致強烈而持久的血管平滑肌收縮。細胞外液中一定深度的Ca2+對ET發揮作用是必需的。PIH是內皮細胞功能和Ca2+代謝異常的最終結果。有文獻報道，較小地改變培養的豬甲狀旁腺細胞外液中Ca2+濃度，可以顯著地改變其ET的合成，提出Ca2+代謝對ET合成的作用。 血栓烷（TXA2）是血小板產生的活化劑和血管平滑肌

10、收縮劑，前列環素（PGI2）則是血管內皮細胞產生的血小板凝集抑制劑和血管擴張劑，生理狀態下兩者保持著動態平衡，對維持血管張力，防止血小板聚集起著重要作用。PIH時血漿中PGI2降低，使TXA2/PGI2比率上升，血管痙攣，凝血系統激活，發生一系列病理生理變化9，而PGI2的降低與血管內皮細胞損傷有關。Rogers等5人研究認為血管內皮細胞的損傷是妊娠導致高血壓病的前兆。 3.細胞內Ca2+與妊高征 Ca2+是細胞內的重要信使，具有維持細胞興奮收縮的功能。鈣元素對血壓的發生與發展具有重要作用。研究表明6，PIH患者與正常孕婦水電解質平衡有差別，PIH患者循環血漿量減少，重癥PIH減少約40，紅細

11、胞壓積值上升，PIH患者細胞內Na濃度高于正常孕婦，輕度PIH na-KATP酶活性代償性增高，重癥PIH失代償。血管平滑肌細胞的Na的增加導致細胞膨脹，通過Na-Ca交換機制使細胞內Ca2+增多，血管收縮，血壓上升，與正常妊娠相比，PIH患者血清活性維生素D3濃度低，使Ca吸收減少，血鈣降低，代償性PIH（甲狀旁腺素）分泌增加，相對的Ca缺乏狀態使細胞內Ca有增加傾向，血管平滑肌痙攣、血壓上升，鎂（Mg）作為細胞內游離鈣的調節因子之一與血管收縮能力有關，PIH患者紅細胞內游離Mg濃度和血中離子化Mg濃度顯著降低，同時患者血管內皮細胞受損，血漿血管收縮因子含量增加，可能也是導致細胞內

12、鈣離子嘗試升高的又一原因7。 以血小板細胞作為血管平滑肌細胞的替代物來研究PIH發生與細胞內鈣離子濃度的關系。Sowers8,9等研究發現，以精氨酸和加壓素刺激血小板，血小板細胞內Ca2+濃度升高，而PIH患者血漿中精氨酸加壓素增高，必然導致血小板細胞內Ca2+升高，同時發現先兆子癇患者血小板數量下降，血小板消耗主要粘附于損傷的血管內皮下，并釋放血栓烷等血管活性物質引起血管收縮、損傷。臨床觀察證明PIH患者血小板細胞膜結構異常，有利于TXA2合成，有利于Ca2+進入細胞內。實驗證明，PIH患者血小板細胞膜上Ca2+-ATP酶活性降低，鈣調素CaM活性增強，血小板細胞線粒體和內質網外膜受損、貯存

13、鈣釋放，導致胞漿鈣濃度升高，同時血小板細胞膜1受體轉運鈣的速度加大，也是導致PIH患者細胞內Ca2+濃度升高的原因。 4.一氧化氮與妊高征 在正常生理及妊娠狀態下，一氧化氮（NO）是調節血管舒張的重要生理因子13。最近Nobunaga10等測得正常妊娠婦女血漿中NO代謝產物亞硝基酸鹽、硝酸鹽的水平增加，Ficking11等人研究發現妊娠組血管內皮細胞產生和釋放的NO阻斷劑（ADMA）的濃度顯著低于非妊娠組。研究證明妊高征時ADMA的血中濃度高于非妊娠組，而比正常妊娠組顯著增加，而且具有失活NO作用的游離血紅蛋白、活性氧增加，這些表明妊高征時NO的產生釋放系統處于抑制狀態。最近提出的精氨酸-NO

14、S系統是高血壓研究中在腎素-血管緊張素系統后的又一發展。在動物靜脈注射NOS阻斷劑能使動脈壓上升，不能保持血管原來狀態，再靜滴L-精氨酸又可將其恢復正常，說明內皮細胞可以連續不斷地釋放NO，如不能連續釋放NO就會引起血壓增高，動物實驗還證明高血壓的動物血管內皮細胞釋放NO較少，在分離的動脈還可見以NOS阻斷劑能抑制NO的產生并使ET的釋放增加，表明在這兩個系統中，NOS和ET系統在細胞內有反饋作用。Lubarsky12認為由內皮細胞產生的NO在削弱機體對血管收縮因子的反應方面起著一定作用。日本學者14用培養臍靜脈血管內皮細胞的方法來闡明PIH患者血清對血管內皮細胞產生、釋放NO的影響，發現培養

15、的臍靜脈血管內皮細胞具有抑制血小板凝集作用，這種凝集抑制反應可被NOS阻斷劑所阻斷，而且經過PIH血清處理的內皮細胞抑制能力低于正常妊娠，表明PIH的病因是由于血管內皮細胞釋放NO功能發生障礙。由此可闡述PIH的發病機理是由于PIH血清（可能存在有毒物質）作用，使微循環機能遭破壞，血管內皮細胞功能受損，隨之發生NO產生、釋放機能受抑制，血小板凝集，嗜中性粒細胞粘附亢進，最后血管痙攣。據報道13，內皮細胞-NO合成酶基因（eNOS）可能是PIH的易感基因，eNOS基因功能促進血管內皮細胞產生NO，而PIH患者小血管痙攣，內皮細胞NO產生顯著下降，可能與eNOS基因突變有關。 結果表明，正常妊娠和PIH時，血管內皮細胞產生、釋放NO