1、關于他汀類藥物安全性的認識及評價他汀類藥物是一類被廣泛應用的降膽固醇藥物，通過作用于肝細胞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶（催化膽固醇生物合成中的限速步驟），抑制膽固醇合成，并上調LDL受體，加速清除循環中的LDL顆粒，從而降低血漿LDL水平1。自從1987年首獲批準后，特別是上世紀90年代5項具有里程碑意義的大規模臨床試驗發表以來，諸多以他汀類作為治療組進行的高質量的隨機試驗已經明確表明：他汀類藥物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及動脈血運重建風險的能力2。他汀類藥物是降低動脈粥樣硬化性心臟病高?；颊週DL水平的一線用藥3、4，為有關指南的制定、修改提供了充

2、分的科學依據。由于強化他汀類藥物治療所顯示出的額外益處5、6，使利用更大劑量的他汀類藥物治療成為一種趨勢。此外，當前降脂治療已被推薦在具有心血管風險的大范圍人群中使用，包括那些脂質水平處于平均水平甚至低于平均水平的人群7。這種變化導致了他汀類藥物的使用增加及更強效方案的應用，因此，他汀類藥物的安全性問題顯得尤為重要。1. 影響安全性的相關因素1.1 藥物目前全球絕大部分地區使用以下6種他汀類藥物：洛伐他?。?987年）、辛伐他?。?988年）、普伐他?。?991年）、氟伐他?。?994年）、阿托伐他?。?997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。匹伐他?。?003年）僅在日本和印度使用，西立伐他汀

3、（1998年）因存在橫紋肌溶解癥的高風險而于2001年被召回8。所有他汀類藥物都可競爭性抑制膽固醇生物合成代謝途徑中的限速酶HMG-CoA還原酶，因此從本質上講，盡管他汀類藥物的特性及其降低LDL膽固醇的效應各有不同，但所有他汀類藥物對脂質水平的作用都是相似的。他汀類藥物在肝臟中代謝，主要由細胞色素P450系統進行代謝，并可以和許多其他常用處方藥相互作用9，影響這種相互作用的因素不僅包括他汀類藥物的各自特性（其他機制），也還包括細胞色素P450系統中的遺傳多態性。他汀類藥物使用的“標準劑量”是指可以降低LDL膽固醇30%45%的每日劑量，具體為：洛伐他汀40mg、辛伐他汀2040mg、普伐他汀

4、40mg、氟伐他汀4080mg、阿托伐他汀1020mg、瑞舒伐他汀10mg，一般情況下，成倍增加他汀類藥物的劑量可使LDL膽固醇額外絕對降低6%。所有他汀類藥物都會因環孢素和吉非貝齊（可能也包括其他貝特類藥物）而導致肌病風險增加，可能與他汀類藥物相互作用的還有唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制劑等10。1.2 降脂強度過去，人們一直擔心低膽固醇水平和把膽固醇降到極低水平可能是有害的，低膽固醇水平<4.0mmol/L的人群常處于因癌癥、呼吸系統疾病、出血性卒中導致的死亡以及非醫源性死亡的較高風險之中11、12。但目前大型隨機對照試驗的綜合結果已經證實，降低與維持低膽

5、固醇水平5年及以上，不僅安全而且有益2，將膽固醇降到平均水平以下的試驗并未顯示非血管性死亡的增加13，一項納入了14項他汀類藥物對照試驗（共計90056例）的薈萃分析表明2：不論是否接受他汀類藥物治療，兩組非血管性死亡的數目大致相同，也包括癌癥、呼吸系統疾病、肝病及出血性卒中。3項使用標準劑量他汀類藥物試驗的延長隨訪資料也表明14-16：降低膽固醇治療可以為降低心血管死亡或發病率帶來持續益處，而且具有長期安全性。近幾年來，陸續發表了多項將LDL膽固醇降至2.0mmol/L以下的強化治療試驗的結果5、6、17-19，在這些試驗中，對共計27000例的患者進行長達5年的隨訪，也沒有證據表明任何嚴重

6、不良反應與低膽固醇水平相關，而且有證據顯示，維持低膽固醇水平，甚至在已處于低膽固醇水平時仍然給予他汀類藥物治療都是有益的，否則會使這些患者處于高危狀態之中。1.3 評估方法肌肉和肝酶方面的不良反應通常見于所有他汀類藥物，但安全性的其他方面（每種藥物所致不良反應的特性）則不應由一種他汀類藥物推至其它同類藥物。評估常見不良反應的最佳方法是將那些由特定的他汀類藥物隨機試驗所形成的安全性信息匯總，包括患者自身報告的不良反應和其他安全性資料20，而隨機對照試驗可有效避免患者自身報告的不良反應或回顧性研究設計的內在偏差。2. 肌肉癥狀2.1肌病與橫紋肌溶解癥肌病定義為有任何的肌肉癥狀，包括疼痛、壓痛或無力

7、，伴肌酸激酶升高至正常上限的10倍以上21，亦稱肌炎。肌痛是指肌肉疼痛但肌酸激酶升高未達正常上限的10倍以上。橫紋肌溶解癥是一種嚴重的肌病，當肌酸激酶升高至正常上限的40倍以上和（或）伴有終末器官損傷的證據，通常可診斷為橫紋肌溶解癥。 所有他汀類藥物都可引起肌病和橫紋肌溶解癥20、22，其發生的風險可因不同他汀類藥物而有所不同，但更主要的是與劑量有關，就每一種他汀類藥物而言，這種風險更可能出現在較大劑量應用時，同時這種風險可能與其降脂能力的強弱并無關系。例如西立伐他汀降低LDL膽固醇并非特別有效，但卻比其他他汀類藥物更具有引起橫紋肌溶解癥的風險20。所有他汀類藥物發生肌病的風險與藥物間的相互影

8、響特別相關，在使用標準劑量下，罕見發生肌病和橫紋肌溶解癥，這種情況的發生通常與聯合使用相互作用的藥物有關，尤其是與貝特類藥物聯合。發生肌病的原因除了與他汀類藥物通過細胞色素P450系統代謝有關外，可能還涉及其他機制9，存在腎臟損害、甲狀腺功能低下、嚴重衰竭或年齡>80歲時更易罹患肌病。他汀類藥物除了可以引起肌病外，還可以引起肌痛，盡管這已被廣泛認可，但至盡仍未獲得來自隨機試驗的證據支持。無癥狀的肌酸激酶升高有時可以在他汀類藥物治療時出現，但二者的臨床相關性同樣并不明確。在標準劑量他汀類藥物治療的對照試驗中，僅存在極低的肌病風險，一項包括他汀類藥物隨機試驗和隊列研究的系統回顧提示，通過隨訪

9、評估出他汀類藥物所致肌病的總體風險約為11/10萬（人·年），橫紋肌溶解癥危險約占其1/3，即3-4/10萬（人·年）23，而且，在上述資料中，超過半數者還服用影響他汀類代謝的藥物（尤其時貝特類藥物），所以這些不良反應發生率還要考慮他汀類藥物的劑量以及藥物相互作用的背景因素。在較大劑量下，肌病發生的風險似乎有所增加，但結果尚不明確。例如，在一項25000例患者參加的使用80 mg/d阿托伐他汀的隨機對照試驗中19，以及匯總資料中24均未出現額外的肌病風險。而有4497例急性冠狀動脈綜合征患者參加的一項試驗結果顯示25，使用80 mg/d阿托伐他汀存在較高的肌病風險。而在產品

10、信息所提供的資料中，80mg/d辛伐他汀肌病的發病率估計為0.53%，而40mg/d為0.08%。使用大于20mg/d瑞舒伐他汀的劑量可能出現較高的肌病風險，但是其劑量的相關風險并無大樣本隨機對照試驗的評估證據。2.2 診斷與治療 臨床上診斷肌病的最好方法是了解主要危險因素，尤其應了解藥物間相互作用可能帶來的影響，而這些作用是具有其產品特異性的，因此應仔細查閱處方資料，如果必須使用大劑量他汀類藥物治療就應高度警惕這種風險，尤其是前面所提到的那些高?；颊摺３Ｒ帣z測肌酸激酶無助于發現標準劑量下他汀類藥物所產生的罕見肌病病例，只有當患者在使用他汀類藥物治療過程中出現了新發或無法解釋的肌肉疼痛或肌無力

11、，特別是雙側近端肌肉疼痛時，才有必要對其進行肌酸激酶檢測。當然，不適當的體力活動、創傷、甲狀腺疾病和感染等可導致肌酸激酶水平升高的原因也應被考慮21，有時測定甲狀腺功能可能是有用的。如果肌酸激酶增高至正常上限5-10倍就應中斷治療，并進一步監測肌酸激酶水平；若增高至正常上限10倍以上則證實患有肌病。一旦診斷了肌病或橫紋肌溶解癥，就應立即停藥，如果肌酸激酶水平顯著升高（>1000U/L），推薦大量輸液以降低腎臟損害的風險，而支持治療也是必需的。通常情況下，患者在數周內就可以完全康復。3. 肝臟影響3.1 肝酶升高少數患者在使用他汀類藥物治療過程中會出現肝酶升高（尤其是丙氨酸轉移酶和天冬氨酸

12、轉移酶），轉氨酶的升高通常發生在治療的前半年，而且是無癥狀的，并隨著他汀類藥物治療終止或減量而逆轉，也可能在持續治療過程中恢復正常26。問題的關鍵是對轉氨酶的影響是肝毒性還是肝臟對脂質水平降低的一種反應，因為其他降低膽固醇的藥物，包括貝特類、樹脂、煙酸及依折麥布27，所有這些藥物都可使肝酶升高，提示這些變化可能是肝臟對脂質水平降低的一種反應，而非肝毒性26。 在大規模隨機試驗中，僅有少數使用他汀類藥物的患者出現丙氨酸轉移酶和天冬氨酸轉移酶水平升高，主要出現在最初幾個月28，而在“心臟保護研究”中14，所有肝酶升高（丙氨酸轉移酶超過正常上限3倍）的患者并未顯著增多（辛伐他汀0.75% vs 安慰

13、劑0.63%，P=0.36）。他汀類藥物試驗尚無令人信服的證據表明轉氨酶增高與肝臟損害有關，特別是在評價使用標準劑量他汀類藥物的大型隨機研究中，還沒有一項存在肝炎或其他與肝臟相關的嚴重不良事件風險明確增加的報道14、28-30。對轉氨酶的影響可能與他汀類藥物的使用劑量有關，長期的大型隨機試驗證實25、31，較大劑量的他汀類藥物（80 mg/d阿托伐他汀，80 mg/d辛伐他汀）可出現轉氨酶的持續升高，但無肝炎或肝衰竭病例的報道。考慮到他汀類藥物的益處已獲證實，如果因對肝酶影響的過分擔心而減少他汀類藥物的使用，將對心血管風險的治療產生重要的不利影響，因此要審慎對待這一問題。3.2 處理方法臨床上

14、該如何應對這一問題呢？合理的方法是對存在轉氨酶升高風險的患者緩慢增加他汀類藥物的劑量，對使用標準劑量他汀類藥物（40mg的辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他?。┑幕颊卟辉偻扑]常規監測肝功能；而對使用其他他汀類藥物或使用較大劑量時仍需要監測肝功能；對無癥狀且無其他肝臟異常的患者，如果丙氨酸轉移酶和天冬氨酸轉移酶水平超過正常上限3倍，就應在1周內復查，依然如此的話則應暫停用藥；無癥狀患者轉氨酶升高達正常上限2-3倍時，需要監測肝功能，但通常會在治療進行中逐漸恢復32；對于轉氨酶升高達正常上限1-2倍的患者，應用他汀類藥物的安全性尚未被全面評估，對這類患者而言，如果丙氨酸轉移酶和天冬氨酸轉移酶異常但穩定時間

15、超過數月，且又無其他活動性疾病證據，則可進行他汀類藥物治療，并應定期監測肝功能（3、6個月），如果轉氨酶保持穩定，則可進行連續治療21、31；如果其他肝功能測定異?；蛎笇W檢查提示梗阻，則應暫時避免他汀類藥物治療33。4. 結語他汀類藥物是一類已經被廣泛研究及應用的藥物，新近發表的研究結果顯示，他汀類藥物對心力衰竭患者不僅無害而且有益34、35；他汀類藥物還與腎功能的輕度改善有關，有減輕蛋白尿的趨勢（而不是導致蛋白尿）36。隨著新藥的開發、高質量的大型隨機試驗資料的發表，一方面他汀類藥物的心血管益處及其額外益處更加鞏固了其重要地位，另一方面顯示其良好的耐受性。常規劑量下他汀類是一類非常安全的藥物

16、，肌病和橫紋肌溶解癥罕見且多數是發生在使用較大劑量時。最重要的是，這種風險可以通過了解可能存在的藥物相互作用以及識別高危人群而使其降至最低。參考文獻1.Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988,319:24-332.Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowing treatment: prospectiv

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