1、附件 1生物等效性爭論的統計學指導原就一，概述生物等效性 （ Bioequivalence, BE ）爭論是比較受試制劑 （ T） 與參比制劑（ R）的吸取速度和吸取程度差異是否在可接受范疇內的爭論, 可用于化學藥物仿制藥的上市申請,也可用于已上市藥物的變更（如新增規格，新增劑型，新的給藥途徑）申請.目 前 生 物 等 效 性 研 究 通 常 推 薦 使 用 平 均 生 物 等 效 性（ Average Bioequivalence, ABE ）方法.平均生物等效性方法只比較藥代動力學參數的平均水平,未考慮個體內變異及個體與制劑的交互作用引起的變異. 在某些情形下, 可能需要考慮其他分析方法.

2、例如氣霧劑的體外BE爭論可接受群體生物等效性（ Population Bioequivalence , PBE）方法,以評判制劑間藥代動力學參數的平均水平及個體內變異是否等效.本指導原就旨在為以藥代動力學參數為終點評判指標的生物等效性爭論的爭論設計，數據分析和結果報告供應技術指導,是對生物等效性爭論數據資料進行統計分析的一般原就.在開展生物等效性爭論時, 除參考本指導原就的內容外,尚應綜合參考以藥動學參數為終點評判指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性爭論技術指導原就 和藥物臨床試驗的生物統計學指導原就等相關指導原就.二，爭論設計（一）總體設計考慮生物等效性爭論可接受交叉設計或者平行組設計.可編輯

3、資料 - - - 歡迎下載1. 交叉設計生物等效性爭論一般建議接受交叉設計的方法.交叉設計的優勢包括： 可以有效削減個體間變異給試驗評判帶來的偏倚.在樣本量相等的情形下, 使用交叉設計比平行組設計具有更高的檢驗效能.兩制劑，兩周期，兩序列交叉設計是一種常見的交叉設計,見表 1.表 1兩制劑，兩周期，兩序列交叉設計序列121TR2RT周期假如需要精確估量某一制劑的個體內變異,可接受重復交叉設計.重復交叉設計包括部分重復 （如兩制劑， 三周期， 三序列） 或者完全重復（如兩制劑，四周期，兩序列）,見表 2 和表 3.表 2兩制劑，三周期，三序列重復交叉設計序列1231TRR2RTR3RRT周期可編

4、輯資料 - - - 歡迎下載表 3兩制劑，四周期，兩序列重復交叉設計序列12341TRTR2RTRT周期2. 平行組設計在某些特定情形下（例如半衰期較長的藥物）,也可以使用平行組設計. 平行組設計因個體間變異給試驗帶來的影響較交叉設計大,應有更嚴格的受試者入選條件,如年齡，性別，體重，疾病史等, 且需使用合理的隨機化方案確保組間的基線水平均衡以得到更好的組間可比性.3. 其他設計假如接受適應性設計等其他設計方法,可參考藥物臨床試驗的生物統計學指導原就 ,且應事先與監管機構溝通.（二）樣本量試驗前需充分估量所需的樣本量,以保證足夠的檢驗效能,并在試驗方案中詳細說明樣本量估量方法和結果.使用ABE

5、 方法進行生物等效性分析時,應基于明確的公式合理估量樣本量.不同的設計,對應的樣本量估量公式不同.交叉設計的樣本量需考慮的因素包括：（ 1）檢驗水準 ,通常為雙側 0.1（雙單側 0.05）.（ 2）檢驗效能 1-,通常至少為 80%.（ 3）個體內變異系數（ Within-subjectcoefficientof variation , CVw%）,可基于文獻報道或預試驗結果進行估量.（ 4）幾何均值比（ Geometric mean ratio, GMR ）.（ 5）等效性界值.平行組設計可編輯資料 - - - 歡迎下載的樣本量估量可參考一般連續型變量的樣本量運算公式.假如使用的分析方法沒

6、有明確的樣本量運算公式,也可以接受運算機模擬的方法估量樣本量.（三）受試者脫落為了防止爭論過程中因受試者的脫落導致樣本量不足,申請人在進行樣本量估量時應考慮適當增加樣本量.一般情形下, 試驗開頭后不應再追加受試者.已支配隨機號的受試者通常不行以被替代.（四）殘留效應使用交叉設計進行 BE 爭論通過每個受試者自身對比來增加比較的精度, 其基本假設是所比較的制劑在下一周期試驗時均不存在殘留效應, 或殘留效應相近. 假如交叉設計中存在不相等的殘留效應,那么對于GMR 的估量可能有偏.爭論設計時應防止發生殘留效應.假如發覺存在殘留效應,申請人應當分析產生的可能緣由,供應相應的判定依據,評估其對最終結論

7、的影響.三，數據處理和分析（一）數據集數據集事先需要在方案中明確定義,包括詳細的受試者剔除標準.一般情形下, BE 爭論的數據集應至少包括藥代動力學參數集（ Pharmacokinetics Parameter Set, PKPS），生物等效性集（ Bioequivalence Set ,BES）.用于不同藥代動力學參數分析的受試者數量可能不同.藥代動力學參數集（PKPS）：包括接受過至少一次爭論藥物的受試者中獲得的藥代動力學參數數據集.本數據集的作用在于可編輯資料 - - - 歡迎下載描述性統計受試者的藥代動力學參數數據.生物等效性集（BES）：通常包括至少一個周期且具有至少 一個可評判藥代

8、動力學參數的統計分析集.本數據集是推斷受試制劑和參比制劑是否生物等效的主要數據集.（二）數據轉換建議對藥代動力學參數（如AUC 和 Cmax）使用自然對數進行數據轉換. 選擇的對數轉換方式應在試驗過程中保持一樣,且需在方案中指明.在生物等效性爭論中,由于樣本量較少,難以確定數據的分布. 因此, 不建議以對數轉換后數據不聽從正態分布,或原始數據聽從正態分布為由,而使用原始數據進行統計分析.（三）統計假設與推斷平均生物等效要求受試制劑和參比制劑的差異在確定可接受范疇內,通過以下假設檢驗來進行統計推斷.可編輯資料 - - - 歡迎下載原假設 H0： TR或 TR可編輯資料 - - - 歡迎下載備擇假

9、設 H1：TR其中 T 為受試制劑對數變換后藥代參數總體均數,R 為參比制劑對數變換后藥代參數總體均數,為生物等效性界值. 在設定的檢驗水準下,如拒絕原假設H0,就說明生物等效.通常 設定 =ln （ 1.25）, -=ln （ 0.8）,即生物等效性要求受試制劑和 參比制劑的 GMR 落在 80.00% 125.00% 范疇內.生物等效性標準應同時適用于各主要藥代動力學參數,包括Cmax， AUC 0-t 和 AUC 0-.通常情形下, 假如爭論藥物包含多個組分,就每個組分均應符合生物等效性標準.可編輯資料 - - - 歡迎下載當 Tmax 與藥物的臨床療效親熱相關時,通常接受配對非參數方法

10、對 Tmax 進行差異性檢驗.（四）數據分析1. 概述可編輯資料 - - - 歡迎下載對于上文提到的生物等效性標準,通常是構建TR 的雙側可編輯資料 - - - 歡迎下載90%置信區間, 如此置信區間落在區間 錯誤。 未找到引用源. 內, 就可推斷受試制劑和參比制劑中意生物等效.此方法等價于在0.05 的檢驗水準下進行雙單側假設檢驗.應依據不同的試驗設計可編輯資料 - - - 歡迎下載選擇恰當的置信區間運算方法.運算出TR 的雙側 90%置信區可編輯資料 - - - 歡迎下載間后,可通過逆對數變換（指數變換）得到受試制劑和參比制劑原始數據的 GMR 的雙側 90%置信區間.2. 交叉設計對于交

11、叉設計,建議使用線性混合效應模型進行分析運算.3. 平行組設計建議接受基于正態分布均數差值的置信區間構建方法.（五）離群數據處理通常不建議剔除離群值. 必要時需要針對離群值進行敏捷性分析, 即評判剔除和不剔除離群值對生物等效性結果的影響.假如結論不一樣,需說明說明并分析緣由.（六）其他問題假如一個交叉設計是在兩個及以上的中心進行,統計模型中應當考慮中心效應. 所用模型應當能估量不同中心的效應,反映不同中心的實際情形, 并說明來自不同中心的試驗數據是否可以合并進行分析.假如存在多種受試制劑和/或多種參比制劑,通常會有多個可編輯資料 - - - 歡迎下載生物等效的假設檢驗. 如多個假設檢驗需同時中

12、意, 就無需進行I 類錯誤的調整. 如不要求同時中意, 就需對 I 類錯誤進行調整, 調整的方法有 Bonferroni 法， Hochberg 法等.四，結果報告結果報告中應對以下內容進行詳細說明.（一）隨機化應詳細說明試驗用的隨機化系統和隨機化方案,包括隨機化把握的因素，區組，種子數等,并附有隨機化數字表.隨機化的結果應用表格描述,其中包含受試者編號，每一周期的用藥情形, 以及隨機化把握的因素等. 隨機化結果可在附錄中出現.（二）統計學方法應說明所接受的統計學方法, 包括藥代動力學參數的運算方法，分析模型和等效性檢驗方法，對數轉換等內容.仍需說明使用軟件的名稱與版本號.（三）統計分析結果應

13、供應每個受試者給藥后的檢測成分濃度檢測結果.在附錄中應同時給出算術坐標以及對數坐標下每個受試者給藥后的藥時曲線，不同藥物制劑的平均藥時曲線.應供應每個受試者的藥代動力學參數結果,包括受試制劑和參比制劑的算術均值，幾何均值，標準差和變異系數.應供應包含序列內嵌套受試者，序列， 周期和制劑因素的混合效應模型結果. 如存在其他仍需考慮的因素,也應包含在模型中.應供應藥代動力學參數幾何均值比及其置信區間估量結果.可編輯資料 - - - 歡迎下載五，數據治理以注冊上市為目的的生物等效性爭論的數據治理可參考臨床試驗數據治理相關技術要求.生物等效性爭論中生物樣本分析等數據為外部數據,在樣本分析及相關數據傳輸

14、過程中應保持盲態,并依據提前制定的傳輸協議進行數據傳輸. 試驗涉及到的生物樣本分析，數據傳輸和統計分析相關的運算機化系統應經過驗證并保持驗證狀態.六，參考文獻1. CFDA ：以藥動學參數為終點評判指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性爭論技術指導原就. 2021 年 3 月.2. CFDA ：藥物臨床試驗的生物統計學指導原就. 2021 年 6月.3. FDA ： GuidanceforIndustry:StatisticalApproachestoEstablishing Bioequivalence. Jan 2001.4. EMA ：Guideline on the Investigati

15、on of Bioequivalence. Aug 2021.5. EMA ：Questions & Answers: Positions on Specific Questions Addressed to the Pharmacokinetics Working Party. Nov 2021.七，術語表英文全稱英文縮寫中文全稱BioequivalenceBE生物等效性Average BioequivalenceABE平均生物等效性Population BioequivalencePBE群體生物等效性Geometric mean ratioGMR幾何均值比Within-subject coeffici