1、.1 PCI圍手術期抗凝治療.2ACUTE CORONARY SYNDROMENo ST Elevation-非非ST 段抬高段抬高ST Elevation-ST 段抬高段抬高Unstable Angina不穩定性心絞痛不穩定性心絞痛NSTEMI非非ST段抬高型段抬高型STEMIST段抬高型段抬高型保守治療保守治療PCI治療治療CABG治療治療保守治療保守治療PCI治療治療CABG治療治療溶栓治療溶栓治療PCI治療治療CABG治療治療.3ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南修訂進行診斷性造影ASA (Class I, A)若ASA無法耐受，予氯吡格雷 (Class I, A)UA/NST

2、EMI診斷高度可能或確診介入策略介入策略初始初始 阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 (Class I, A)可選擇可選擇: 依諾肝素依諾肝素 或或 UFH (Class I, A) 比伐盧定比伐盧定 或或 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 (Class I, B) 選擇處理策略冠脈造影前冠脈造影前開始給予下列藥物至少一種開始給予下列藥物至少一種 (Class I, A) 或同時或同時 (Class IIa, B) ：氯吡格雷氯吡格雷靜脈靜脈GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑支持同時給予氯吡格雷和GP IIb/IIIa抑制劑的因素包括：造影延遲高危患者早期出現復發缺血癥狀選擇介入治療作為初選擇介入治療作為

3、初始治療的始治療的UA/NSTEMI患者的處理原則患者的處理原則.4抗凝治療的靶標抗血小板抗血小板抗凝治療抗凝治療組織因子組織因子血漿凝血級聯反應血漿凝血級聯反應促凝血酶原促凝血酶原凝血酶凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白血栓血栓血小板聚集血小板聚集GP IIb/IIIa構象激活構象激活膠原膠原血栓素血栓素A2ADPAT阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑比伐盧定比伐盧定HORIZONS-AMI普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI 25ATOLL間接間接Xa

4、因子抑制劑因子抑制劑磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉OASIS-6.5高選擇性抗IIa作用會導致抗凝效果不足 1個分子的Xa因子會催化產生大量的凝血酶（IIa）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更強的抗凝作用。 凝血酶僅僅是在比較窄的濃度范圍內激活凝血；而Xa因子會在比較寬的濃度范圍內去激活凝血。因此直接凝血酶抑制劑的治療窗窄。.6高選擇性抗Xa作用導致導管內血栓增加 抗IIa作用是不可或缺的，IIa因子不僅受到Xa因子的作用，還有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高選擇性的Xa因子抑制劑的抗凝作用存在缺陷。 IIa因子是接觸性血栓產生的重要原因，因此沒有抗IIa作用的高選擇性

5、Xa因子抑制劑不適用于如透析、器械治療等，會增加導管內血栓的發生率。.7依諾肝素是抗Xa活性與抗IIa活性的平衡，兼具療效與安全性 對Xa因子的抑制和對IIa因子的抑制在抗凝過程中都是必要的。IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內源性通路組織損傷TFPIvWF +VIII直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑比伐盧定比伐盧定依諾肝素依諾肝素間接間接Xa因子抑制劑因子抑制劑磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉.8抗凝治療抗凝治療在在NSTE-ACS患者擇期患者擇期PCI中的應用中的應用.9STEEPLE研究設計i.v. UFH主要終點主要終點:

6、48小時的非小時的非CABG出血出血70100 IU/kg(-GP/IIb/IIIa 拮抗劑拮抗劑)5070 IU/kg (+GP/IIb/IIIa 拮抗劑拮抗劑)ACTi.v. 依諾肝素依諾肝素i.v. 依諾肝素依諾肝素0.75 mg/kg0.50 mg/kg以以GP IIb/IIIa拮抗劑的使用作為分層條件拮抗劑的使用作為分層條件N = 3,528PCIACT = 活化凝血時間; CABG = 冠狀動脈旁路移植術; GP = 糖蛋白; UFH = 普通肝素.Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17.10主要研究終點：與普通肝素相

7、比, 依諾肝素顯著降低大出血相對風險57%依諾肝素依諾肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070)依諾肝素依諾肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228)UFH (n = 1,230)p = 0.051p = 0.01意向治療人群意向治療人群 (N = 3,528)5.96.58.5012345678910輕微出血或大出血輕微出血或大出血患者患者 (%)p = 0.007p = 0.004p = 0.30p = 0.5357%1.24.82.85.31.25.9 大出血大出血 輕微出血輕微出血Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:10

8、06-17.11依諾肝素組抗凝血水平達標的病人比例是普通肝素組的4倍p 0.001p 0.001使用了使用了GP IIb/IIIa 拮抗劑時，拮抗劑時，ACT的目標的目標 = 200-300秒；秒；未使用未使用 GP IIb/IIIa拮抗劑時拮抗劑時, ACT的目標是的目標是300-350 秒秒 抗抗Xa活性活性 = 0.5-1.8 IUMontalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17.12STEEPLE研究小結計劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv，與UFH相比，可顯著減少出血并且療效相似依諾肝素0.5mg/kg在PCI術中使用更安全,抗

9、Xa水平在0.5-0.9IU/ml時安全性/有效性最好與UFH相比,依諾肝素0.5mg/kg 及0.75mg/kg 有效降低大出血相對風險57%與UFH相比，使用依諾肝素所觀察到的臨床利益為使用更輕松 在PCI開始前單次iv沖擊 用或不用GPba抑制劑時，劑量均相似 無須抗凝監測 采用依諾肝素0.5mg/kg使得PCI后立即拔鞘成為可能.13抗凝治療抗凝治療在在STEMI患者擇期患者擇期PCI中的應用中的應用.14STEMI 6 小時小時符合溶栓指征符合溶栓指征由醫生根據情況選擇溶栓藥物普通肝素普通肝素 60 U/kg 負荷劑量 ， 12 U/kg/h 維持48 小時以上 依諾肝素依諾肝素 7

10、5歲：30 mg IV 負荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75歲：無負荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30：1.0 mg/kg q 24 h雙盲雙模擬期30天隨訪天隨訪 主要有效性終點：死亡或非致命性心梗主要有效性終點：死亡或非致命性心梗主要安全性終點：主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件嚴重出血事件阿司匹林阿司匹林 (ASA)最嚴謹的設計：充分考慮不同人群的實際情況，更接近真實世界的應用最嚴格的隨訪：整個研究20,506例患者，僅3例失訪.15PCI-ExTRACT 亞組研究：ExTRAC

11、T-TIMI 25研究中共有4676例患者接受了PCI治療10,256例分入依諾肝素組例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI 25研究中共有研究中共有 20479例患者被隨機分組例患者被隨機分組30天中共有天中共有2,272例患者例患者接受了接受了PCI治療治療10,223例分入普通肝素組例分入普通肝素組30天中共有天中共有2,404例患者例患者接受了接受了PCI治療治療J Am Coll Cardiol 2007;49:223846.16兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時間、是否吸煙、從癥狀發作到溶栓治療的時間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天天05

12、1015202530死亡或心梗再發患者的百分比死亡或心梗再發患者的百分比 ()RR 0.77p=0.00113.8 普通肝素普通肝素 依諾肝素依諾肝素 10.7 051015J Am Coll Cardiol 2007;49:223846依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低PCI患者死亡和再發心梗的風險達23.17事件事件 依諾肝素依諾肝素 普通肝素普通肝素 比值比比值比P值值 n=2,236 n=2,375TIMI 嚴重出血嚴重出血1.41.60.87 (0.55-1.39) 0.561TIMI輕度出血輕度出血3.32.41.34 (0.95-1.88) 0.093TIMI嚴重出血或輕度出血嚴重

13、出血或輕度出血 4.6 4.0 1.15 (0.88-1.51) 0.310顱內出血顱內出血 0.20.40.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中卒中0.30.90.30 (0.12-0.75) 0.006 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846與普通肝素相比，依諾肝素不增加PCI患者的嚴重出血風險，且顯著降低了卒中的發生率.18PCI-ExTRACT 研究小結 在在PCI-ExTRACT 研究的研究的4,676例患者中例患者中 與普通肝素相比，依諾肝素 顯著降低30天死亡或心梗再發風險達23% 依諾肝素組需行PCI術的時間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少

14、于普通肝素組 在所有患者亞組分析中，臨床的預后結果都有明顯改善 依諾肝素的安全性特征與普通肝素相似： 在出血事件方面，兩者沒有明顯差異 與普通肝素相比，依諾肝素明顯降低了卒中發生的風險（0.9% vs 0.3%，P=0.006）.19抗凝治療抗凝治療在在STEMI患患者直接者直接PCI中的應用中的應用.20OASIS-6研究設計The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30溶栓治療, 直接PCI 或未實施再灌注隨機化隨機化第一層第一層無普通肝素無普通肝素 使用指征使用指征第二層第二層有普通肝素使用指征有普通肝素使用指征磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 s.c.

15、 2.5 mg qd/8天天安慰劑安慰劑8 天天普通肝素普通肝素 i.v. 24-48 h磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉s.c. 2.5 mg qd/8天天12,092 STEMI 患者患者N=2822N=2835N=3212N=3216.21與普通肝素或安慰劑相比，磺達肝癸鈉減少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天數天數累積風險累積風險0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12036912151821242730 普通肝素或安慰劑磺達肝癸鈉P=0.00814%.22然而，由于導管

16、內血栓及手術并發癥的增加，磺達肝癸鈉在PCI患者中的應用受到一定限制磺達肝癸鈉組導管血栓發生率更高 (0 vs 22; p0.001)血管突然閉塞、新發血管造影血栓、無復流、或穿孔在磺達肝癸鈉組也更多(225 vs 270；p=0.04)0.50.70.81.0 1.2 1.41.62.0普通肝素或安慰劑更優普通肝素或安慰劑更優Hazard Ratio全部全部無無溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.215.113.6 4.9 4.318.0 9.712.210.96.04.614.5起始再灌注治療起始再灌注治療GRACE 危險評分危險評分UF

17、H/安慰劑安慰劑磺達磺達磺達肝癸鈉更優磺達肝癸鈉更優 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30.23STEMI患者行直接PCI術的抗凝困惑STEMI患者接受直接PCI術，其抗凝治療缺乏大規模的循證證據依諾肝素Extract-TIMI 25研究的PCI亞組，進行的手術為擇期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亞組中，與普通肝素相比，磺達肝癸鈉未能減少死亡與再梗，且增加了手術并發癥風險（無論是否應用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐盧定雖能顯著降低30天的大出血與死亡率，但也增加了24h內支架內血栓的風險。Gibson CM, e

18、t al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 223846.Yusuf S, et al. JAMA 2006; 295: 151930.Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 221830.24PCI術后是否需要抗凝也一直存有爭議 既往的臨床研究中，均未評估既往的臨床研究中，均未評估PCI術后的抗凝治療。術后的抗凝治療。 ACC/AHA指南：指南：“如為簡單病變，如為簡單病變，PCI術后停用抗術后停用抗凝凝”，但指南中未對簡單病變作出定義。，但指南中未對簡單病變作出定義。 ATOLL研究（研究（2011年年8月月 Lancet）

19、首個在接受直接PCI術的STEMI患者中對兩種肝素進行頭對頭比較的臨床研究，且抗凝治療持續至PCI術后.25ATOLL 研究設計STEMI Primary PCIn910依諾肝素依諾肝素0.5mg/Kg iv.伴或不伴伴或不伴GP IIb/IIIan450普通肝素普通肝素 iv.伴伴GP IIb/IIIa: 50-70IU不伴不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU（根據（根據ACT調節）調節）n460Primary PCI依諾肝素依諾肝素 40mg sc. qd普通肝素普通肝素 iv.或或sc.30天隨訪天隨訪直至出直至出院院直接直接PCIGilles Montalescot, et

20、al. Lancet 2011; 378: 693703.26基線情況盡早隨機化，反映真實世界人群情況（包括休克、心臟驟停患者）入組前均未用抗凝治療與溶栓治療抗血小板治療與真實世界相符，多數患者為雙聯甚至三聯抗血小板治療抗凝治療包括術后應用Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.27依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯缺血事件（死亡/復發心梗/ACS急診血運重建術）的相對風險達41Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.28術中應用依諾肝素不增加手術并發癥的發生，且導管內血

21、栓罕見Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.29依諾肝素顯著降低死亡心臟驟停復蘇的風險42，且有降低全因死亡風險的趨勢全因死亡全因死亡死亡心臟驟停復蘇死亡心臟驟停復蘇Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.30安全性終點：無論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風險大出血大出血小出血小出血輸血輸血大出血小出血大出血小出血TIMI大出血大出血GUSTO中重度出血中重度出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.31依諾肝素的臨床凈獲益顯著優于普通肝素死亡心梗并發癥大出血死亡心梗并發癥大出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.32至6個月時，依諾肝素降低死亡率的趨勢仍存在，死亡率絕對風險下降2.5Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.33 ATOLL研究的結論ATOLL研究為接受直接PCI的STEMI患者術中及術后應用抗凝治療提供了療效與安全性證據，使得抗凝治療的循證證據貫穿PCI術的全程。在標準血小板治療基礎上，依諾肝素可進