1、.1抗血栓藥物的臨床應用與案例分析抗血栓藥物的臨床應用與案例分析.2抗栓藥物抗栓藥物n抗血小板藥物抗血小板藥物n抗凝血藥抗凝血藥n溶栓藥溶栓藥腎上腺素腎上腺素膠原膠原凝血酶凝血酶ADP花生四稀酸花生四稀酸血栓烷血栓烷A2GPIIb-IIIa受體受體替羅非班替羅非班抗血小板藥物作用機理抗血小板藥物作用機理氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林阿司匹林作用機制：阿司匹林作用機制：.5n小劑量的阿司匹林發揮的是抗栓作用qCOX-1qCOX-2.6阿司匹林的臨床應用阿司匹林的臨床應用n阿司匹林在動脈硬化性心血管病一級預防中的阿司匹林在動脈硬化性心血管病一級預防中的應用：應用：q將10年冠心病風險10%的人群

2、具體分為下列三組：nA.高血壓患者，血壓控制穩定(50歲，有靶器官損害，有糖尿病)；nB.2型糖尿病患者，40歲，并一項高危因素（早發CVD家族史，吸煙，高血壓，超重與肥胖，蛋白尿，血脂異常）；nC.有三項及以上高危因素者（50歲，血脂異常，吸煙，肥胖，早發CVD家族史）。q建議在上述人群應用阿司匹林進行一級預防，劑量為75-100 mg/d，長期應用。.7n在缺血性心臟病患者的應用：在缺血性心臟病患者的應用：q將需要應用阿司匹林治療的CVD患者分為兩種情況：nA.長期應用阿司匹林75-150 mg/d（單用一種抗血小板藥）進行二級預防的患者，包括慢性穩定型心絞痛、AMI后、冠脈搭橋術后、外周

3、血管病、糖尿病合并心血管病患者，以及部分心房顫動和部分瓣膜置換術后的患者；nB.CVD血栓高危患者如急性冠脈綜合征（ACS）患者，必須應用阿司匹林加氯吡格雷（兩種抗血小板藥）治療，負荷量為各300 mg/d，維持量為阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d。氯吡格雷與阿司匹林短期合用的療效在ACS和PCI患者優于阿司匹林單用。不做PCI的ACS患者兩藥合用至少1個月，而在PCI治療的患者,兩藥的合用應維持6-12個月。.8n在心房顫動患者的應用在心房顫動患者的應用q根據情況使用阿司匹林和華法林進行抗栓。q心力衰竭、高血壓、年齡75歲、糖尿病、既往卒中或一過性腦缺血發作（TIA）史為心房

4、顫動患者發生腦卒中的5種危險因素。n如果沒有上述任何危險因素，心房顫動患者年卒中的發生率低于1%，可單用阿司匹林75-150mg/d抗栓治療；n如果有前4個危險因素中的一個，年卒中的發生率約1.5%，可選擇阿司匹林或者華法林鈉抗栓治療；n如果有卒中或一過性腦缺血發作史或任何兩個以上危險因素，年卒中的發生率2.5%，均應選擇華法林鈉抗栓治療。 .9n在深靜脈血栓中的應用在深靜脈血栓中的應用q目前阿司匹林并不推薦用于靜脈系統血栓的預防和治療。.10阿司匹林使用中的注意事項使用中的注意事項n阿司匹林主要的不良反應有：出血并發癥，胃腸道刺激癥狀等。因此對于既往有胃腸道出血病史或需要服用較大劑量阿司匹林

5、的患者，加用胃黏膜保護劑、H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑有助于減少胃腸道出血并發癥。n對于急性期患者，首劑阿司匹林300mg，如果是腸溶片需要嚼服。n當使用低劑量阿司匹林治療的患者需要長期應用非甾體類抗炎藥（COX-2 抑制劑）時，應注意其可能存在的對心血管的影響。n關于“阿司匹林抵抗”，目前尚無明確的定義和診斷方法，尚無測定患者血小板功能以評價阿司匹林抗血小板作用的建議。.11氯比格雷氯比格雷n作用機制作用機制q氯比格雷為ADP受體拮抗劑，是噻吩吡啶類藥。主要通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環化酶偶聯的ADP受體結合而不可逆地抑制血小板的聚集。它們并不影響環氧化酶活性，但能夠減弱其它激活劑通過血

6、小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。q氯吡格雷也可抑制由切變應力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產生去聚集作用。q由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強而持久，通常停藥后仍持續7到10天。.12n臨床應用臨床應用q患有心、腦血管或外周動脈疾病的高危病人，如果對低劑量阿司匹林有禁忌，可以使用氯比格雷替代治療。q2007年美國STEMI指南建議：n無論患者是否進行溶栓或再灌注，都應給與阿司匹林聯合氯比格雷75mg/d口服（證據A），氯比格雷至少應用14天（證據B）；n對已口服氯比格雷計劃CABG術者，除非出血風險超過緊急血運重建，否則應給與氯比格雷5-7天（證據B）；n對于75y

7、者，對已行溶栓或者未進行再灌注治療者，300mg復合劑量的氯比格雷是合理的（證據C）；n不管是否行溶栓或者行再灌注治療者，口服75mg/d的氯比格雷進行維持治療（如1年）是合理的（證據C）。.1320072007年美國年美國UA/NSTEMIUA/NSTEMI治療指南建議：治療指南建議：.14n使用中的注意事項使用中的注意事項q氯吡格雷的耐受性好，沒有阿司匹林的胃腸道副作用，盡管已有血栓性血小板減少性紫癜的個案報道，但多數可治愈。需要注意的是，應避免與其它可引起血栓性血小板減少性紫癜的藥物合用。q關于“氯比格雷抵抗”，目前尚無明確的定義和診斷方法。.15GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑

8、n單克隆抗體，Abciximab（阿昔單抗）n肽類抑制劑，Eptifibatide（埃替非巴肽）n非肽類抑制劑，靜脈的Tirofiban（替羅非班）.16n作用機制作用機制qGPIIb/IIIa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPIIb/IIIa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。.17n臨床應用臨床應用qACS和PCI的高危患者中可以與阿司匹林、氯比格雷聯合應用，可減少冠心病事件發生率，改善患者癥狀和預后。q2007國外UA/NSTEMI指南中建議： .18n使用中的注意事項使用中的注意事項q替羅非班經腎臟排泄，血漿清除率明顯受腎功能損害的影響。因此應用替羅非班要注意腎功能的問題，建

9、議連續應用不要超過24小時。q注意聯合抗血小板治療后的出血問題。.19抗栓藥物抗栓藥物n抗血小板藥物抗血小板藥物n抗凝血藥抗凝血藥n溶栓藥溶栓藥.20抗凝血藥物抗凝血藥物n凝血酶直接抑制劑：水蛭素n凝血酶間接抑制劑：肝素和低分子肝素為主要依賴AT的凝血酶抑制劑n維生素K拮抗劑：華法林.21肝素肝素n作用機制作用機制精氨酸反應中心精氨酸反應中心肝肝素素凝凝血血酶酶絲氨酸活絲氨酸活性中心性中心 AT-IIIAT-III賴氨酸賴氨酸.22n臨床應用臨床應用q在臨床上肝素廣泛應用于防治血栓栓塞性疾病、彌漫性血管內凝血的早期治療及體外抗凝。.23n使用中的注意事項使用中的注意事項q肝素的非特性蛋白結合作

10、用，可導致與凝血酶的結合率下降，并易被血小板因子和富含組氨酸的糖蛋白致失活，在臨床上表現為抗凝個體差異大并需要監測APTT。q血漿半衰期短，靜脈或皮下注射的生物利用度低，臨床上需要持續靜脈注射才能維持抗凝作用。q對已經附著血塊上的凝血酶相對無效，因此即使普通肝素維持在治療劑量的水平上，仍會增加血塊溶解所繼發的凝血酶生成，臨床上表現為血栓形成的反彈。q會導致組織因子通道抑制劑耗竭，從而減少了組織因子/因子復合體的降解，臨床上導致反彈性高凝狀態。q增加血小板的附著作用，提高免疫原性、增加血小板的激活和對內皮細胞的黏附，臨床上表現為出血、肝素誘導的血小板減少紫癜和血栓形成的風險。q在ACS中不能減少

11、vWF的升高，從而使血栓形成的潛在風險增加。.24低分子肝素低分子肝素n作用機制作用機制qLMWH與UFH一樣，也是通過增強AT的活性來發揮抗凝效應，它與AT的相互作用也是由獨特的戊糖序列介導的。qLMWH的抗a活性比抗a活性強，活性比值在2：14：1之間。從而導致抗血栓效果不延長aPTT。不需要實驗室監測來調整治療效果。.25n臨床應用臨床應用q在非ST段抬高性ACS的抗凝治療中，LMWH已經可以完全取代UFH。第七屆抗栓與溶栓治療循證指南（ACCP7）明確指出：對于NSTEACS患者的急性期治療建議首選LWMH而非UFH（1B級證據）q對STEMI，目前指南仍推薦患者溶栓時輔以UFH或ST

12、EMI后存在全身血栓高危因素的患者予以靜脈UFH或LMWH。q雖然PCI術前使用低分子肝素并使抗a活性大于0.5U/ml，獲得的臨床安全性和有效性與普通肝素相似，但是最佳的抗凝活性水平尚未確定。PCI中LMWH取代UFH尚需更多的臨床研究來進行探索。.26n使用中的注意事項使用中的注意事項q因為不同方法降解生成的LMWH在分子量分布、化學結構、抗a：抗a活性方面均不同，不同的LMWH應視為獨立的藥品，其間沒有可交換性。.27華法林華法林n作用機制作用機制 、前體前體 、 氫醌型維生素氫醌型維生素K環氧型維生素環氧型維生素KNADH -羧化羧化華法林華法林.28n臨床應用臨床應用q心房顫動n根據

13、情況選用阿司匹林或華法林抗凝n另外，2006年心房顫動指南中建議，無論采用藥物復律還是電復律，如果房顫持續48h或以上，或房顫持續的時間不清楚，要在復律前3周和復律后4周給予華法林抗凝治療（INR在2.0-3.0)之間 。.29n心臟瓣膜置換術后q心臟瓣膜置換術后需要服用華法林抗凝。q美國心臟病協會（ACC）和美國胸科醫師協會推薦不合并心房顫動的主動脈瓣置換術后（二葉瓣）患者INR維持在2-3，二尖瓣置換術后或合并心房顫動或存在其他高危因素患者INR維持在2.5-3.5或INR維持在2-3聯合阿司匹林治療。.30n靜脈血栓栓塞qACC推薦深靜脈血栓形成（DVT）患者應使用華法林抗凝治療，INR

14、維持在2-3，近段DVT患者華法林抗凝時間要3個月；無明確病因者或復發者，華法林抗凝時間6個月。n左心室血栓qACC推薦對于大面積前壁AMI后左心室血栓形成患者，應給予華法林抗凝治療3個月以降低血栓栓塞的發生率。.31n使用中的注意事項使用中的注意事項q華法林對已經合成的凝血因子、沒有對抗作用，在體內需待已合成的上述四種凝血因子耗竭后，才能發揮作用，所以起效緩慢，用藥早期可以與肝素并用。q華法林治療窗窄，劑量必須個體化。治療期間要定期測定凝血酶原時間或國際標準化比率INR。服藥最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短壽命凝血因子的消失程度，這時的抗凝作用不穩定。約3日后，才能充分顯示抗凝效應。q

15、華法林的藥理作用受機體和許多食物、藥物的影響，當機體健康狀況改變或開始應用、停用某些食物、藥物時，往往需要調整華法林的用量。表表 華法林與藥物的相互作用華法林與藥物的相互作用 .33比伐盧定比伐盧定n比伐盧定是水蛭素的類似物，是由20個氨基酸組成的多肽。n無論凝血酶處于血循環中還是與血栓結合，均可與其催化位點和陰離子結合位點發生特異性結合，從而直接抑制凝血酶的活性。.34n2007AHA/ACC和ESC指南中指出了可以根據最初的抗凝策略選擇水蛭素進行抗凝（-B類指征）。n但在2008年ACC會議公布了ISAR-REACT3研究結論比伐盧定抗凝效果不優于普通肝素。ISAR-REACT3研究顯示，

16、比伐盧定在減少主要心臟不良事件發生率方面，不優于普通肝素。因此還需要更多的循證醫學證據來驗證其療效。.35n作用機制作用機制q選擇性與抗凝血酶上的戊聚糖結合位點結合，使得AT的構象發生不可逆改變，增強了對Xa因子的滅活，從而在內源性和外源性凝血途徑的交匯點處干擾凝集級聯反應。Xa因子的抑制阻礙了凝血酶的形成，繼而阻礙了纖維蛋白的形成以及V，因子和蛋白C的激活，最終抑制了血栓的形成和擴大。 Fondaparinux.36Fondaparinuxn2007AHA/ACC和ESC指南都強調了戊糖的使用：q2007年ESC的NSTE-ACS診治指南中指出：n根據情況選擇抗凝劑。在非急診情況下，尚未確定

17、采用早期介入或保守治療時，推薦使用戊糖（a類指征）；n鑒于依諾肝素的有效/安全結果不如戊糖，僅推薦其在出血風險較低時使用（a-B類指征）；鑒于其他LMWH或UFH的有效/安全結果和戊糖比不確定，這些抗凝劑不推薦在戊糖前使用（a-B類指征）。q2007年AHA/ACC不穩定心絞痛和NSTEMI處理指南中建議：n對于采用介入治療的患者，可以應用戊糖（b類指征）；n對于采用保守治療的患者，可以應用依諾肝素或UFH（a類指征）或戊糖（b類指征）。n對于采用保守治療且有增加出血風險的患者，優先選用戊糖（b類指征）。.37抗栓藥物抗栓藥物n抗血小板藥物抗血小板藥物n抗凝血藥抗凝血藥n溶栓藥溶栓藥.38溶栓

18、藥溶栓藥n纖維蛋白選擇性溶栓藥：rt-PAn非纖維蛋白選擇性藥物：UK、SK.39尿激酶尿激酶n作用機制作用機制q尿激酶為一內源性纖溶物質，直接作用于機體纖溶系統，使纖溶酶原轉化為有活性的纖溶酶，從而將纖維蛋白凝塊降解為纖維蛋白降解產物，使血栓溶解。尿激酶的纖溶作用無特異性，也會使血漿纖維蛋白原和某些其他血漿蛋白降解.40n使用中的注意事項使用中的注意事項q冠狀動脈內血栓的快速溶解，可發生再灌注性心律失常，因此溶栓過程中必須嚴密監測，并給予相應處理。q溶栓治療會導致嚴重出血甚至腦出血，嚴格掌握溶栓禁忌。q溶栓時應與阿司匹林聯合應用（缺血性腦卒中例外）。溶栓后可給予肝素或低分子肝素皮下注射，若用肝素靜脈輸注，需要監測aPTT。.41鏈激酶或重組鏈激酶鏈激酶或重組鏈激酶n作用機制作用機制q不直接激活纖溶酶原，需與纖溶酶原結合成為鏈激酶-纖溶酶原復合物，再激活纖溶酶原，使之轉變為有活性的纖溶酶，將血栓中的纖維蛋白溶解成為纖維蛋白降解產物FDP，而發揮溶栓作用。纖溶酶原除降解纖維蛋白凝塊外也降解纖維蛋白原和其他血漿蛋白，因此，其溶栓作用無選擇性。.42n使用中的注意事項使用中的注意事項q本品輸注后可產生抗體，在5天至1年內重復給藥，其療效可能降低。q冠狀動脈內血栓的快速溶解，可發生再灌注性心律失常，因此溶栓過程中必須嚴密監測，并給予相應處理。q溶栓