1、乳腺癌新輔助化療的共識與爭議本文從網(wǎng)絡收集而來，上傳到平臺為了幫到更多的人，如果您需要使用本文檔， 請點擊下載按鈕下載本文檔(有償下載)，另外祝您生活愉快，工作順利，萬事 如意！【摘要】局部進展期乳腺癌經(jīng)過新輔助化療可以 提高切除率和增加保乳機會，對于可手術乳腺癌患者 新輔助化療和術后輔助化療生存期相似，而新輔助化 療達到病理完全緩解(pcr)患者的生存期則明顯提高。 新輔助化療宜選擇含蔥環(huán)類、紫杉類等術后輔助化療 有效的方案，療程為46個周期。止匕外，新輔助化療 還存在眾多的分歧和爭議，主要是完全緩解率低、無 術前療效評價確切的方法、缺少療效和生存預測和監(jiān) 測手段、不能個體化選擇新輔助化療等

2、。即使這樣， 一些臨床、病理和分子指標對于選擇新輔助化療、提 高pcr率、改善生存有一定的指導意義，外周血檢測 和rna、組織芯片技術可能是新輔助化療個體化應用研 究的方向。【關鍵詞】乳腺腫瘤孚L腺癌術前化療 (preoperative chemotherapy)開 展于20世紀70年代，haagenser#口 stout最早提出了 新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy)這概念， 當初是作為不可手術局部進展期乳腺癌的誘導化療(induced chemotherapy) 或起 始化療(initial chemotherapy, primary chemotherapy)

3、特另(J是 2001 年 nsabp b-18大型隨機臨床研究結(jié)果顯示術前化療療效 至少與術后輔助化療一致，并發(fā)現(xiàn)許多原本不可手術 患者術前化療后接受了手術治療，明顯改善了生存期 1。新輔助化療已經(jīng)成為乳腺癌多學科綜合治療的主 要部分。因此，后來開展的更多新輔助化療研究主要 包括了可手術乳腺癌，盡管其命名一直存在爭議，但 習慣上更多使用新輔助化療一詞，其次是術前化療。2004年9月在德國更新了 2003年出版的新輔助化療 全球?qū)＜矣懻摴沧R，確定了仍沿用neoadjuvant systemic chemotherapy(nst)詞，而且新輔助化療著重 討論的是可手術乳腺癌2。由于系統(tǒng)開展新輔助化

4、療 臨床研究僅僅不到10年的時間，對于新輔助化療適應 的對象、化療方案、療程、療效評價方法與指標等均 沒有統(tǒng)一，也使研究結(jié)果參差不齊、可比性差，很多 觀念上仍存在較大爭議3。1新輔助化療作用比較一致的觀點認為，新輔助化療確實能夠使乳 腺癌患者臨床分期降低，臨床總體療效達到60%90%,只有5%患者在治療期間可能進展，這使乳腺癌 患者的保乳機會明顯增加。此外，新輔助化療還能使3%30%的患者達到病理完全緩解（pcr）,化療聯(lián)合 赫賽汀方案對her-2過表達患者pcr達到50%左右，而 且臨床研究也一致證實病理完全緩解患者的生存期明 顯提高。nsabp b-181研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療和術后輔 助化療

5、的無病生存期（dfs）和總生存期（os）并無明 顯差異，但是新輔助化療組中 pcr患者的dfs和os明 顯較其他所有患者長，隨訪9年后發(fā)現(xiàn)pcr患者的dfs 和os分別為85%和75%,而手術后有腫瘤殘留的患者 dfs和os分別為73%和58%。nsabp b-27比較了新輔 助化療ac和acf docetaxel以及ac新輔助化療+術后輔 助docetaxel治療，發(fā)現(xiàn)pcr患者的生存明顯延長，hr 為（p） 4。而且專家一致認為pcr的定義是手術切 除標本中原發(fā)灶和腋下淋巴結(jié)（aln）同時均無浸潤性 癌殘留。但是，也有發(fā)現(xiàn)新輔助化療對部分患者療效不理 想，主要是激素受體陽性、浸潤性小葉癌（

6、ilc）等類 型，一些早期患者如果新輔助化療不敏感而療程過長 有延誤手術治療的風險。正是這個原因使部分醫(yī)師和 患者在開展新輔助化療過程中過于保守，常常不足4個療程就進行手術治療，這種情況下pcr率一般在10% 以下，因此如何正確評價和預測新輔助化療效果成為 爭論的焦點。2新輔助化療方案與療程根據(jù)美國nccn最新指南，目前輔助化療的有效 方案均可作為新輔助化療方案，主要是含意環(huán)類和（或）紫杉類的23聯(lián)方案。比較常用的方案有含慈 環(huán)類的二聯(lián)或三聯(lián)方案，如ac （阿霉素與環(huán)磷酰胺） 或ec （表阿霉素與環(huán)磷酰胺）以及fac或fec,近年來 認為聯(lián)合紫杉類（paclitaxel或docetaxel）等

7、無交叉耐 藥的方案可能增加療效，主要是 ac或ec序貫紫杉類 單藥或三聯(lián)（tac或tec）,總的臨床研究結(jié)果顯示，B 環(huán)類基礎上加上紫杉類大概能提高pcr率6%16%2,3,5。如 nsabp b-27 中 ac-d 組比較 ac 組，臨 床完全緩解（ccr）率（63% vs. 40%）、總有效率（91% vs. 86%）和 pcr 率（26% vs. 14%）均有所提高4,6。 但是，臨床研究結(jié)果顯示慈環(huán)類方案加紫杉類方案在 改善生存方面并不令人滿意，因此對是否加紫杉類仍 存在分歧。但是，aberdee甫艮道cvapM個療程方案有 效的患者序貫單藥多西他賽（docetaxel） 4個療程比

8、繼續(xù)cvap4個療程的pcr率明顯提高（ %）,而且3 年dfs和os也明顯改善，但是對于cvapM個療程無效 者序貫4個療程多西他賽并不能提高療效（pcr僅為） 和改善生存期7。目前比較一致的觀點認為，新輔助化療的療程數(shù) 是46個周期，序貫方案可以到8個周期，化療時間 一般為36個月，新輔助內(nèi)分泌治療可以達到 9個月 左右。從臨床研究結(jié)果分析，不足 4個療程新輔助化 療其pcr率在10%以下，而完成4個療程以上新輔助 化療的pcr率可以達到15%以上，而增加療程至68 個療程以上或34個療程新輔助化療無效更換其他 方案，其療效和生存并不改善2。德國的一個大型iii 期臨床研究8 （gepar

9、trio）報道，2 000多例腫瘤直徑 2cm以上或局部進展期（t4或n3, m0）乳腺癌患者先 給予 2 個療程 tac 方案（docetaxel: 75mg/sqm, adm: 50mg/sqm, ctx: 500mg/sqm, d1, q21）新輔助化療， 評價為有效患者（腫瘤縮小50%以上）繼續(xù)tac方案4 6個療程，穩(wěn)定者繼續(xù)tac方案4個療程或改用nx方 案（nvb: 25mg/sqm, d1 和 d8;卡培他濱：2000mg/sqm, d114; 21天重復）。結(jié)果顯示，全組2個療程tac新 輔助化療有效率達到，最后有的患者進行了手術 治療，的患者施行了保乳手術，總體的pcr率;

10、其 中2個療程有效者繼續(xù)原方案46個療程pcr率為, 明顯高于而穩(wěn)定者后續(xù)tac或nx化療者（p）,后兩 者的pcr率分別僅為和。而且2個療程有效者后續(xù) tac方案總數(shù)6個療程和8個療程患者的pcr率分別僅 為和 （p=）,且治療8個療程患者化療推遲的比例明顯較高，分別為和。多數(shù)與毒性增加或患者耐 受性降低有關，因此，認為6個療程新輔助化療比較 適宜。在進展期乳腺癌和早期乳腺癌輔助治療中， her-2陽性乳腺癌選擇含赫賽汀方案被證實能夠顯著 改善生存。her-2陽性乳腺癌新輔助化療應用赫賽汀也 有驚人療效，pcr率明顯提高，一般在18%65%之間。 buzdar的iii期臨床研究選擇her-2

11、陽性的ii、iii a期乳 腺癌，接受4個療程的單藥紫杉醇序貫4個療程fec 方案為對照組，治療組同時給予赫賽汀治療24周，結(jié) 果pcr率分別為25%和67% (p=) 9。但是新輔助化 療中應用赫賽汀的療效能否轉(zhuǎn)化到改善生存期和遠期 的心臟毒性，還有待進一步的隨訪確定。3新輔助化療療效或生存預測pcr作為療效或生存預測指標雖然被公認，但目 前經(jīng)過新輔助化療達到pcr而改善生存的乳腺癌患者 只有10%25%,即使完成46個療程含蔥環(huán)類與紫 杉類新輔助化療方案后，其pcr率仍難突破25%,對 于腫瘤有殘留的患者，增加保乳機會，但其生存時間 與術后輔助化療相同，甚至有至少5%的患者在治療過程中進展

12、，這部分患者的生存是否更差也值得關注。 因此，當前乳腺癌新輔助化療臨床研究關注的焦點是 利用現(xiàn)有的臨床、病理和分子指標個體化預測新輔助 化療pcr率或生存時間，一般認為pcr提高通常與下列 因素有關，如年齡輕、腫瘤直徑小或分期早、腫瘤分 級高、er/pr陰性、her-2陽性、增殖分子標記高表達、 mdr-1/p-gp陰性以及浸潤性導管癌(而非浸潤性小葉 癌)等，這些腫瘤分子特征和病理類型可能幫助預測 新輔助化療效果，也提示了新輔助化療前病理標本的 采集成為關鍵。分子亞型腫瘤的分子分型與乳腺癌的預后和治療反應密切相關，通過基因芯片技術可以將乳腺癌分為45個分子亞型，即luminal a、lumi

13、nal b、her-2陽性、基 底樣(basal-like , triple-negative)和正常乳腺樣(normal-like)等。其中l(wèi)uminal亞型多數(shù)為er陽性患 者，因此預后比較好，但是對化療敏感性低，而對內(nèi) 分泌治療更敏感；her-2陽性和受體三陰性(triple-negative)乳腺癌(tnbc)則正好相反。臨床研 究也顯示tnbc和her-2 (+)乳腺癌在術前化療中對紫 杉類和慈環(huán)類化療比er (+)和normal-like乳腺癌更 敏感。rouzier10報告82例乳腺癌采用紫杉醇序貫fac 作術前化療后發(fā)現(xiàn)，病理緩解率兩者均為45%,而luminal a/b 和

14、normal-like 則分別只有 7%和 0 (p)。carey11報告107例乳腺癌給予ac新輔助化療，結(jié)果 her-2 (+) /er (-)亞群和tnbc亞群乳腺癌臨床緩解率 分別為70%和85%,而luminal亞群為47% (p), 病理完全緩解率前兩者分別為 36%和27%,而er (+) 亞群僅為7% (p=)。止匕外，brca1突變的乳腺癌同樣 對新輔助化療更敏感，特別是對含粕類化療方案，分 子分型中這類乳腺癌多數(shù)屬于tnbc。2006年美國圣安 東尼奧乳腺癌年會(sabc barber12報告新輔助化療 選擇ddp單藥(75mg/sqm, q21) 4個療程治療28例 ii

15、、iii期受體三陰性乳腺癌，結(jié)果顯示 pcr達22% (6/28), 3例進展，特別是其中所有的 brca1突變攜帶者均達到pcr。對于her-2陽性患者新輔助化療含赫 賽汀方案已經(jīng)證實能夠明顯改善療效，lapatinib(拉帕 替尼，tykerb)由于能同時對 erbb1 (egfr)和 erbb2 (her2/neu)作用的小分子抑制劑，最近發(fā)現(xiàn)耐受赫賽汀的患者仍然有效。2006年sabcs會議cristofanilli13 報告拉帕替尼(1 500mg/d)加紫杉醇(每周)新輔助 化療治療35例炎性乳腺癌，先給予拉帕替尼2周治療， 再序貫紫杉醇(每周)治療12周，前2周拉帕替尼單 藥的有

16、效率為30%,聯(lián)合治療有效率為78%, pcr率(均為her-2 (+)患者)。其他靶向藥物目前也在嘗 試中，如小分子靶向藥物特羅凱(tarceva)加化療作 為新輔助化療治療er/pr/her-2三陰性原發(fā)性乳腺癌的 非隨機、開放單中心臨床ii期研究(nct00491816)目 前正在進行。病理類型2005年cristofanilli14報道浸潤性小 葉癌 (invasive lobular carcinoma, ilc) 新輔助化療的回顧 性研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ilc明顯不同于浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma, idc), 其典型的特點是就 診時大多分期偏晚和腋下

17、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多，但激素 受體陽性率高和病理分級低。經(jīng)過新輔助化療后，ilc 患者較idc患者的pcr率更低(3% vs. 15%, p),且 淋巴結(jié)腫瘤殘留機會高、數(shù)目多，其 3個以上淋巴結(jié) 陽性率高達41% (p=)o但在隨訪研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ilc新 輔助化療后的生存期仍然明顯優(yōu)于idc,如2007年wenzel15報告idc和ilc以多西他賽+表柔比星作為新 輔助治療的研究，結(jié)果124例idc和37例ilc的pcr 率分別為20%和3% (p),保乳手術率分別為79% 和51%(p),而ilc激素受體陽性率高(86% vs. 52%, p) , her-2陽性率低(69% vs. 84%),

18、病理核分級低(3級比例，16% vs. 46%, pc),結(jié)果顯示ilc患者 ttp(42個月vs. 26個月)和總生存期(69個月vs. 65 個月)更長。因為ilc預后良好可能與其自身的生物學特性有關，因此，對ibl常規(guī)選擇新輔助化療有疑慮。dcis殘留及aln轉(zhuǎn)陰dcis (ductal carcinoma in situ) 是種導管內(nèi)原 位癌，僅屬于癌前期病變，其治愈率達到98%99%。 但是由于乳腺癌新輔助化療后的pcr率直接與患者遠期生存率相關，因此，對于pcr合并殘留dcis(pcr+dcis) 的病例是否影響患者生存期仍被關注。mazouni16回顧性分析md andersor

19、t癥中心19802004年間2 302 例乳腺癌新輔助化療的資料，比較pcr和pcr+dcis兩組的生存狀況，中位隨訪時間 250個月，全組pcr和 pcr+dcis分別為和,合計平均pcr率12%,結(jié)果發(fā) 現(xiàn)pcr和pcr+dcis的5年dfs均為, 10年dfs分別為% 和%, 5年os分別為和, 10年os分別為和, 且都明顯高于有浸潤性癌殘留者(p),止匕外，5年 的無局部復發(fā)生存率也相近(pcr: %; pcr+dcis: %, p=)。單純腋下淋巴結(jié)(aln)轉(zhuǎn)陰(非pcr)是否改善 生存？來自md anderson的資料顯示，單純aln病理完 全緩解者的5年os和dfs分別為和%

20、，而aln有浸源 性癌殘留者分別為和 (分別為p和p), ac-p 較ac新輔助化療后aln轉(zhuǎn)陰率高(45% vs. 16%, p=) 17。新輔助化療后腫瘤分子標記改變研究證實，對新輔助化療前后腫瘤分子標記的研 究對預測療效有一定幫助。tacca18回顧分析了 19822004年間新輔助化療ii期臨床研究分析化療 前后激素受體改變與生存的關系，共 420例新輔助化 療后有殘留腫瘤組織，新輔助化療前激素受體陽性率 65% （275/420）,陰性者35%,新輔助化療后激素受 體改變者占23%,并且與受體不變者比較，總生存期 均有改善，其中受體從原先的陰性變成陽性者達42%（61例），而且同時改

21、善dfs;而新輔助化療前受體陽 性變成陰性者僅13% （37例）。同樣，在其他的臨床 研究中發(fā)現(xiàn)，新輔助化療有效病例化療前后腫瘤分子 標記發(fā)生改變，但無效病例則腫瘤生物學保持不變， 這有助于我們提早區(qū)分有效的病例，以決定是否繼續(xù) 或停止新輔助化療。利用組織芯片技術來監(jiān)測新輔助 化療前后分子標記改變有著獨特的優(yōu)勢和應用前景。外周血分子監(jiān)測從外周血檢測某些已知標記來監(jiān)測新輔助化療 療效是比較理想的方法，其方法簡單、易行，患者更 容易接受，但至今還沒有一個理想的分子標記。mazouni19成功檢測外周血ecd her-2細胞外區(qū)片段） 變化來監(jiān)測her-2陽性患者新輔助化療聯(lián)合赫賽汀的 療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療期間血清her-2 ecd濃度下 降與病理完全緩解率高相關，特別是對于接受赫賽汀 治療的患者。demiray20報告了其一個探索性研究， 檢測血清ck18 （cytokeratin 18）水平來監(jiān)測新輔助化 療效果，42例浸潤性乳腺癌接受4個療程蔥環(huán)類基礎 新輔助化療，分別在化療前和化療后24h、48h留取外 周血清，結(jié)果新輔助化療后24h和48h血清c