1、抗動脈粥樣硬化藥抗動脈粥樣硬化藥 Antiatherosclerotic drugs 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化atherosclerosis, AS 主要表現為受累動脈的內膜部位脂質沉積、主要表現為受累動脈的內膜部位脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞和單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞和結締組織的增生等，形成泡沫細胞、纖維斑塊，結締組織的增生等，形成泡沫細胞、纖維斑塊，引起血管壁硬化、官腔縮窄和血栓形成。引起血管壁硬化、官腔縮窄和血栓形成。 動脈粥樣硬化的發生動脈粥樣硬化的發生n脂質代謝紊亂脂質代謝紊亂n動脈壁功能障礙動脈壁功能障礙n動脈內膜的損傷動脈內膜的損傷n凝血機制

2、失常凝血機制失常n脂質過氧化等諸多因素有關脂質過氧化等諸多因素有關血脂包括：血脂包括：n游離膽固醇游離膽固醇(free chole-sterol,FC) n膽固醇酯膽固醇酯(cholesterolester,CE)n甘油三酯甘油三酯(triglyceride,TG) n磷脂磷脂(phospholipid,PL)等等血漿脂蛋白分為六種血漿脂蛋白分為六種n乳糜微粒乳糜微粒(chylomicron,CM)n極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)n中間密度脂蛋白中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,

3、IDL)n低密度脂蛋白低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)n高密度脂蛋白高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)n脂蛋白脂蛋白(a)lipoprotein(a)，Lp(a)脂蛋白的轉脂作用脂蛋白的轉脂作用：nCM可將消化道吸收的外源性脂質由腸道轉運可將消化道吸收的外源性脂質由腸道轉運到肝及外周組織到肝及外周組織nVLDL、IDL、LDL將肝臟合成的內源性脂質將肝臟合成的內源性脂質（CH和和TG）轉運至肝外組織）轉運至肝外組織nHDL將外周的膽固醇轉運至肝臟，最后被肝臟將外周的膽固醇轉運至肝臟，最后被肝臟利用利用針對動脈粥樣硬化的

4、策略：針對動脈粥樣硬化的策略：預防預防AS：n首先采取合理的膳食，控制熱量攝取，強調低膽固醇、首先采取合理的膳食，控制熱量攝取，強調低膽固醇、低動物性脂肪飲食；低動物性脂肪飲食；n參加適當的體力勞動和體育鍛煉；參加適當的體力勞動和體育鍛煉；n避免促進避免促進AS發生的危險因素，如吸煙、高血壓、糖尿發生的危險因素，如吸煙、高血壓、糖尿病等。病等。治療治療AS：n藥物藥物 目前使用的有調血脂藥、多烯不飽和脂肪酸和目前使用的有調血脂藥、多烯不飽和脂肪酸和動脈內膜保護藥、抗氧化劑等；動脈內膜保護藥、抗氧化劑等；n介入療法、外科手術；介入療法、外科手術；n基因治療。基因治療。抗動脈粥樣硬化藥抗動脈粥樣硬

5、化藥 Antiatherosclerotic drugsn3-羥羥-3-甲戊二酰輔酶甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑）還原酶抑制劑 洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)等等n影響膽固醇吸收的藥物影響膽固醇吸收的藥物 考來烯胺考來烯胺(colestyramine)n影響膽固醇和甘油三酯代謝藥影響膽固醇和甘油三酯代謝藥 苯氧酸類（苯氧酸類（fibric acide）、煙酸類（）、煙酸類（niacin)n其他其他 多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類(polyenoic fatty acid) 魚油魚油 抗氧化劑抗氧化劑 維生素維生素E、C，卵磷脂等，卵磷脂等 動脈內皮保護藥動脈內皮保護藥 硫酸

6、粘多糖類硫酸粘多糖類3-羥羥-3-甲戊二酰輔酶甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑還原酶抑制劑 包括：包括：n洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)n辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)n普伐他汀普伐他汀(pravastatin)n阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin)等。等。 肝肝 臟臟 ： LD L-R LD L R LD L-R H HM MG G- -C Co oA A 還還 原原 酶酶 抑抑 制制 劑劑 血血 液液 ： TC LD L V LD L 乙 酰 CoA HMG-CoA 還 原 酶 膽 固 醇 （ -） VLDL 合 成 洛伐他汀(lovastatin

7、)作用機制阻止內源性膽固醇合成洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)的作用的作用n減少內源性膽固醇合成，降低血漿減少內源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。水平。n肝細胞合成膽固醇肝細胞合成膽固醇，通過自身調節機制，代償性地增，通過自身調節機制，代償性地增加了肝細胞膜上加了肝細胞膜上LDL受體的數目和活性以及受體的數目和活性以及LDL與其與其的親和力，使血漿中大量的的親和力，使血漿中大量的LDL被攝取，降低了血漿被攝取，降低了血漿LDL水平。水平。n由于肝細胞合成膽固醇由于肝細胞合成膽固醇而阻礙了而阻礙了VLDL的合成和釋放；的合成和釋放；n大劑量時具有降低血漿大劑量時具有降低血漿TG和略升高和

8、略升高HDL-C水平的作用。水平的作用。結果：結果：TC、LDL明顯明顯, VLDL適度適度, HLD適度適度洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)的應用的應用n主要治療以膽固醇升高為主的高脂蛋白血癥，對主要治療以膽固醇升高為主的高脂蛋白血癥，對伴有伴有LDL升高者更好。升高者更好。洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)的不良反應的不良反應n少數病人有胃腸道反應、頭痛或皮疹。少數病人有胃腸道反應、頭痛或皮疹。n2%的病人轉氨酶增高，停藥后可恢復正常。轉的病人轉氨酶增高，停藥后可恢復正常。轉氨酶超出正常氨酶超出正常3倍宜停藥。倍宜停藥。n有有0.5%的病人發生肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暫時的病人

9、發生肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暫時性增高，罕見但嚴重，其中有些病人還會發生橫性增高，罕見但嚴重，其中有些病人還會發生橫紋肌溶解并有肌球蛋白尿和腎衰。紋肌溶解并有肌球蛋白尿和腎衰。影響膽固醇吸收的藥物影響膽固醇吸收的藥物 考來烯胺考來烯胺(colestyramine)作用和機制作用和機制 n口服考來烯胺在腸內不吸收，與膽汁酸結合成絡合物口服考來烯胺在腸內不吸收，與膽汁酸結合成絡合物排出，使外源性膽固醇吸收排出，使外源性膽固醇吸收n膽汁酸的肝腸循環抑制，解除肝細胞微粒體膽汁酸的肝腸循環抑制，解除肝細胞微粒體7羥化羥化酶的抑制，加速膽固醇轉化為膽汁酸酶的抑制，加速膽固醇轉化為膽汁酸n以上作用使血漿膽固醇

10、水平降低，代償性地增加了肝以上作用使血漿膽固醇水平降低，代償性地增加了肝細胞上細胞上LDL受體的數目，通過受體的數目，通過LDL受體途徑使肝臟從受體途徑使肝臟從血漿攝取血漿攝取LDL增多，降低血漿增多，降低血漿LDL水平水平結果：考來烯胺可使血中結果：考來烯胺可使血中LDL和膽固醇水平下降。和膽固醇水平下降。 考來烯胺考來烯胺（-）考來烯胺的應用：考來烯胺的應用：n主要用于治療以主要用于治療以TC和和LDL-C升高為主的高膽固醇升高為主的高膽固醇血癥，如雜合子家族性血癥，如雜合子家族性a 型高脂蛋白血癥，但對型高脂蛋白血癥，但對純合子家族性高脂血癥無效。純合子家族性高脂血癥無效。n臨床上主要與

11、其他調血脂藥合用，可降低冠狀臨床上主要與其他調血脂藥合用，可降低冠狀AS血管意外的危險。血管意外的危險。考來烯胺的不良反應：考來烯胺的不良反應：n常見胃腸道不適、便秘等。常見胃腸道不適、便秘等。n長期應用，可能干擾鎂、鐵、鋅、脂肪、脂溶性維長期應用，可能干擾鎂、鐵、鋅、脂肪、脂溶性維生素生素(如維生素如維生素A、D、K)以及葉酸的吸收，會出現以及葉酸的吸收，會出現脂肪痢、骨質疏松和增加出血傾向。脂肪痢、骨質疏松和增加出血傾向。苯氧酸類苯氧酸類 fibric acids 又稱貝特類又稱貝特類n氯貝丁酯氯貝丁酯(氯貝特，氯貝特，clofibrate)n吉非貝齊吉非貝齊(gemfibrozil)n苯

12、扎貝特苯扎貝特(bezafibrate)n非諾貝特非諾貝特(fenofibrate)n環丙貝特環丙貝特(ciprofibrate)等等吉非貝齊的作用：吉非貝齊的作用：n激活脂蛋白酯酶，使血中激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和和TG分解，分解，使血漿使血漿TG、VLDL含量明顯降低含量明顯降低n輕度抑制膽固醇在肝臟的合成，有弱的降低輕度抑制膽固醇在肝臟的合成，有弱的降低膽固醇的作用；膽固醇的作用；n使使HDL升高，增加膽固醇的逆轉運；升高，增加膽固醇的逆轉運；n本藥也具有抗血小板聚集、抗凝血和降低血本藥也具有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。結

13、果：明顯降低血漿結果：明顯降低血漿TG、VLDL含量，使膽固含量，使膽固醇略降低或無影響。醇略降低或無影響。吉非貝齊的臨床應用：吉非貝齊的臨床應用：n臨床用于治療以臨床用于治療以TG或或VLDL升高為主的高脂血癥，升高為主的高脂血癥，如如b、型高脂血癥型高脂血癥n對家族性高乳糜微粒血癥的患者通常無效。對家族性高乳糜微粒血癥的患者通常無效。吉非貝齊的不良反應：吉非貝齊的不良反應：n可致腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應，一般短暫，可致腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應，一般短暫，多數耐受性良好。多數耐受性良好。n少數患者出現過敏反應。少數患者出現過敏反應。n可見輕度一過性肝臟轉氨酶的升高，用藥早期應可見輕度

14、一過性肝臟轉氨酶的升高，用藥早期應監測肝功能。監測肝功能。n偶見尿氮增高。偶見尿氮增高。n肝或腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥肝或腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用。者禁用，小兒慎用。煙酸類（煙酸類（niacin)包括：包括：n煙酸（煙酸（niacin)n阿昔莫司阿昔莫司(acipimox)n煙酸肌醇酯等。煙酸肌醇酯等。煙酸調血脂的作用機制煙酸調血脂的作用機制n減少肝臟合成減少肝臟合成VLDL，繼而，繼而LDL 煙酸在脂肪組織中可通過降低煙酸在脂肪組織中可通過降低cAMP水平而抑制水平而抑制cAMP依賴性脂肪酶活性，使脂肪組織分解依賴性脂肪酶活性，使脂肪組織分解，血液

15、中，血液中FFA濃濃度降低，使肝臟合成度降低，使肝臟合成TG和和VLDL合成合成， 繼發性地引繼發性地引起起LDL產生減少產生減少n升高升高HDL n促進膽固醇經膽汁排泄，并阻礙膽固醇酯化，使血漿促進膽固醇經膽汁排泄，并阻礙膽固醇酯化，使血漿膽固醇膽固醇n此外，抑制此外，抑制TXA2、增加、增加PGI2合成合成 二者共同作用的結二者共同作用的結果，可對抗血小板聚集和產生擴張血管作用。果，可對抗血小板聚集和產生擴張血管作用。結果：使結果：使VLDL、LDL、TG、TC水平水平，HLD水平水平。煙酸的應用：煙酸的應用：n用于用于、型高脂蛋白血癥，對于型高脂蛋白血癥，對于型高脂型高脂蛋白血癥是首選藥

16、。蛋白血癥是首選藥。n與樹脂類及他汀類合用效果更好。與樹脂類及他汀類合用效果更好。煙酸的不良反應：煙酸的不良反應：n刺激胃腸道，出現惡心、嘔吐，甚至潰瘍。刺激胃腸道，出現惡心、嘔吐，甚至潰瘍。n常有面紅和皮膚瘙癢，幾周后一般人反應減輕。常有面紅和皮膚瘙癢，幾周后一般人反應減輕。n煙酸大劑量有肝毒性，煙酸大劑量有肝毒性，n引起高血糖，降低糖耐量。引起高血糖，降低糖耐量。n增加血漿尿酸，易誘發痛風性關節炎等。增加血漿尿酸，易誘發痛風性關節炎等。禁忌癥：痛風病、潰瘍病、活動性肝病、痛風病、潰瘍病、活動性肝病、型糖尿病和型糖尿病和孕婦。孕婦。 亞油酸 N-6 型多烯脂肪酸 -亞麻油酸多不飽和脂肪酸 -

17、亞麻油酸 N-3 型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸(EPA) 二十二碳六烯酸(DHA)多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類(polyenoic fatty acid)多不飽和脂肪酸的作用多不飽和脂肪酸的作用n可與膽固醇結合成酯，而使膽固醇易于轉可與膽固醇結合成酯，而使膽固醇易于轉運、代謝和排泄。運、代謝和排泄。 結果：使結果：使TG、VLDL明顯降低，明顯降低，TC和和LDL也降低，也降低，HDL增高。增高。n還可抗血小板聚集和改善血液流變學、抗還可抗血小板聚集和改善血液流變學、抗血管平滑肌細胞增殖、舒張血管、降低血血管平滑肌細胞增殖、舒張血管、降低血壓，還能減弱白細胞的粘附和趨化功能、壓，還能減弱白細胞的粘附

18、和趨化功能、影響細胞因子的作用等。影響細胞因子的作用等。抗氧化藥抗氧化藥普羅布考普羅布考(probucol)(probucol) n普羅布考能降低人血漿普羅布考能降低人血漿TCTC水平，但對水平，但對TGTG無影響無影響 n作為最強效的脂溶性抗氧化劑之一，可分布于各種脂作為最強效的脂溶性抗氧化劑之一，可分布于各種脂蛋白，阻止它們被氧化修飾，防止蛋白，阻止它們被氧化修飾，防止Ox-LDL的形成及的形成及其致其致AS作用。對作用。對AS的抑制與保護的抑制與保護LDL免于氧化的程度免于氧化的程度密切相關。密切相關。n應用：主要與其他調血脂藥合用治療高膽固醇血癥應用：主要與其他調血脂藥合用治療高膽固醇血癥 n不良反應：不