1、    修正因子與半修復時間及照射間隔時間關系        【摘要】目的研究細胞在不同半修復時間（T1/2）和照射間隔時間條件下，由于亞致死性損傷（SLD）修復所需在線性二次模型（ LQ 模型）中引入的修正因子（MF）的變化趨勢。方法根據LQ模型，應用Thames的不完全修復模型（IR 模型）和Brenner的G因子模型在不同T1/2和不同照射間隔下，計算兩次高劑量率外照射和單次低劑量率近距離治療時的MF。并分析兩種模型計算結果的差別及根據G因子模型分析引入MF后二次項的變

2、化特點。結果當T1/2在0.51.0h范圍內時，因SLD修復引入的MF變化不大；對于這一范圍的T1/2，當照射間隔時間>6h時，SLD基本完全修復。IR模型和G因子模型計算低劑量率連續照射的MF結果完全一致，但對高劑量率分次照射的計算結果在短T1/2時結果相差較大。在相同劑量和照射間隔時間條件下MF和劑量平方的乘積與照射次數呈線性關系。結論因SLD修復引入的MF與T1/2、照射間隔時間的關系較為復雜。在T1/2較短的情況下IR模型不能用于高劑量率分次照射。根據G因子的計算結果提示當T1/2很短時，應考慮照射時間內發生的修復。對于短T1/2的意義有待進一步研究。【關鍵詞】線性二次模型； 亞

3、致死性損傷修復 Relationship of sublethal damage repair modify factor and half-repair time and fraction intervalJI MingshuoZHANG HongzhiYANG WeizhiDepartment of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China【Abstract】ObjectiveThe

4、 present work is designed to quantify the relationship between the sublethal damage (SLD) repair modify factor and the half-repair time (T1/2) as well as fraction interval.MethodsUsing the linear quadratic model (LQ model), the magnitude of the modify factor (MF) of the dose square term due to suble

5、thal damage repair was calculated for varying T1/2 between 0.01 and 6h, both for external beam radiotherapy (EBRT) and low dose rate continuous brachytherapy. The results of G factor and incomplete repair model (IR model) were compared. Also calculation was performed for two 2Gy fractionation with i

6、nterval ranging from 0.1 to 24.0 hour for some T1/2 respectively. The trend of the product of the MF and the square of dose was analyzed for EBRT schedule consisted of same fraction dose and same intervals.ResultsThe MF changed with T1/2 and fraction interval. For fraction interval longer than 6 hou

7、r and T1/2 between 0.51.0 hour, the change of the MF is small. The results that calculated from the G factor and IR model have significant difference for very short T1/2 in EBRT. When plot to the number of fractions, the product of the MF and the square of dose is a straight line, which slop changin

8、g with T1/2 and fraction interval.ConclusionsThe effectiveness of SLD repair was changed with T1/2 and fraction interval. The very short T1/2 may have importance on the biological effectiveness of radiation to tissue and tumor. The original h() function of IR model cannot reflect the influence of ve

9、ry short T1/2.【Key words】Linear quadratic model; Sublethal damage repair放射治療中，由于細胞對放射損傷的修復和細胞的再增殖，會降低放射總劑量的效果。在分次放射治療和低劑量率情況下，損傷修復因素更為重要1。低LET射線照射后，細胞內可出現致死性損傷（lethal damage, LD）、亞致死性損傷（sublethal damage, SLD）和潛在致死性損傷（potential lethal damage, PLD）。SLD可以相互作用形成LD，反之也可能發生修復。損傷修復主要是指SLD的修復。正常組織細胞和腫瘤細胞在SL

10、D修復動力學上的差別為優化分次治療方案提供了可能2-4。SLD修復動力學可用半修復時間（T1/2）或修復常數表示。從動物實驗和臨床資料中得到的正常組織和腫瘤細胞T1/2數值分布范圍較寬5-7。分次照射時SLD修復對生物效應的影響以及修復動力學是否為單指數尚有爭議。作者根據數學模型討論T1/2和照射間隔時間影響SLD修復的特點。1材料與方法細胞在受到低LET射線照射以后，由于SLD修復，其存活曲線有明顯的肩區。由于SLD修復的影響，應對線性二次模型（linear quadratic model, LQ模型）中D2項進行修正1，7，8。此時LQ模型可表示為EDMF×D2，式中D為照射劑量

11、的大小，MF為修正因子（modify factor, MF）。SLD修復受能量的時間分布和細胞對損傷修復動力學的影響。一般認為SLD的修復是指數修復5, 7, 8。Thames8根據SLD不完全修復（incomplete repair,IR）等效劑量的概念，推導了相同時間間隔和相同照射劑量分次照射以及單次低劑量率照射下的MF計算公式，即IR模型。對于分次照射，修復主要發生在照射間隔時間內，用h（）函數表示。對低劑量率單次照射，則需要考慮照射時間內發生的修復，用g（）函數表示。但是實際照射的組合情況十分復雜。根據劑量的時間分布和SLD修復的關系，Brenner等7推導出更為通用的MF計算公式，適

12、用于不同照射時間、不同劑量率以及不同照射間隔時間的情況，并稱之為G因子模型。利用上述公式，并根據放射生物學研究SLD修復常用的兩次外照射或單次低劑量率連續照射方案，作者對不同T1/2和照射間隔時間對MF的影響及MF的變化特點進行了分析，并對單次低劑量率照射的MF隨T1/2的變化進行計算。2結果2.14Gy，2分次，劑量率為200cGy/min，照射時間 1min，間隔時間為4，6，12，24h的分次照射情況：當T1/2從0.016.00h變化時，通過G因子計算的MF以及根據IR模型的h（）函數計算的MF變化情況如1，2所示。為顯示其差別，對橫坐標進行適當外推。當T1/2很小時，G因子和h（）函

13、數計算的MF值有很大差別。3顯示照射間隔6h兩個模型計算結果的差別。3表明，當照射間隔時間在6h時，T1/2范圍在0.51.0h內MF值變化不大。1G因子模型計算的修正因子隨半修復時間變化曲線2IR模型的h()函數計算的修正因子隨半修復時間變化曲線3短半修復時間(1h)內G因子與h()函數計算的修正因子隨半修復時間變化曲線2.24Gy，2分次，劑量率為200cGy/min，照射時間 1min，照射間隔時間在0.524.0h變化情況：通過G因子計算的幾個不同T1/2相應的MF變化情況如4所示。4修正因子隨照射間隔時間變化曲線當T1/2在12h，兩次照射間隔6h時，SLD的MF變化約為80%；當T

14、1/2=4.0h時，MF變化約55%。從中可看出，當T1/2=0.5h，兩次照射間隔時間在4h以上時，MF<0.5。2.3MF對劑量二次項的影響特點：70Gy，35分次， 劑量率為200cGy/min，間隔24，6h，T1/2為0.5，3.0h時，用G因子計算MF后，MF×D2與照射次數的關系顯示為直線關系，如5。5G因子模型計算的修正因子與劑量平方的乘積隨照射次數變化曲線中顯示直線的斜率隨照射間隔時間的延長和T1/2的增加而變小。2.4低劑量率(0.8Gy/h)單次照射15h，T1/2范圍為0.016.00h，通過G因子和g（）函數計算的MF的變化情況：如6所示。G因子與g（

15、）函數計算結果完全相同。6G因子和g()函數計算的低劑量率(0.8Gy/h)單次照射的修正因子隨半修復時間變化曲線3討論正常組織細胞和腫瘤細胞存活曲線肩部的差別及從肩部轉入指數部分位置上的差別可能有重要的臨床意義1-4。正常組織和腫瘤細胞修復能力上差別的意義已眾所周知，對SLD修復動力學的研究由于諸多因素的影響尚不太清楚5，6。一般認為SLD修復通常進行較快，照射后1h就可以出現，48h內即可完成9。正常組織細胞和腫瘤細胞的修復動力學可能有差別，晚反應正常組織細胞的T1/2較腫瘤細胞的T1/2長，其差別程度尚不清楚 5，6，10。根據臨床資料，當采用超分割治療方案時，一般要求兩次照射間隔時間&

16、gt;6h。本研究計算結果顯示T1/2在0.31.0h范圍內，MF隨T1/2的變化不大。如果認為MF變化>10%有可能出現生物效應上的差別，則某一T1/2就會存在一個照射間隔時間的閾值。如對應于T1/2>1h，照射間隔時間6，4h就可有顯著差別。當照射間隔時間縮短，T1/2的較小差別也可能使生物效應發生顯著變化。一般認為SLD的修復是單指數修復，但目前較多研究均支持可能存在快慢兩種不同修復速度5，11，12 。對大鼠脊髓SLD的研究表明，其中快修復的T1/2是0.7 (0.21.4)h，慢修復的T1/2是4.0 (2.65.3)h；這兩種不同修復速度可能來自不同的靶細胞，其所占比例

17、其本相同11。由于IR模型的簡潔性，多數作者對數據的擬合均使用該模型。但IR模型通常只能得到單指數修復參數，對數據的擬合較差。用其它方法則可得到對數據擬合較好的雙指數修復參數。Ang等12認為出現這種結果的原因可能為：SLD的修復并非指數修復；可能有兩種修復速率，一個<60min，另一個則在1620h；當照射次數達10次左右時，會出現修復的飽和。本研究計算結果表明：IR模型對照射間隔時間內和照射時間內的損傷分別加以修正；計算高劑量率分次照射不能反映因快修復而出現的照射時間內的修復。即使引入雙指數修復參數后的IR模型能對數據較好擬合，但如果照射間隔時間較長，其中因快修復引入的MF在較寬的T

18、1/2范圍內為一恒定值，仍不能準確反映不同組織在短T1/2上可能存在的差別。細胞在低劑量率照射時，不同劑量率條件下的存活曲線有顯著差異，這主要是在照射時間內發生了SLD修復，這一現象被稱為劑量率效應。因此近距離治療中，從低劑量率變為高劑量率時應對總劑量加以修正。對較短時間內進行的高劑量率外照射，當照射結束時，細胞內SLD的數量應是一定的，對照射時間內的修復可以不考慮 13。本研究所采用的兩次照射，如果SLD修復完全，則MF的最小值應為0.5。根據1、3的結果，在高劑量率外照射時對很短的T1/2，MF值出現<0.5的情況，這主要是計入了照射時間內發生的修復的結果。實際上，SLD的修復可能進

19、行得很快。對鱗癌細胞系UM-SCC-1和UM-SCC-14A的研究表明，照射后3min內與修復相關的DNA蛋白激酶的活性就可出現改變。快速修復因此可能有重要的意義，但IR模型的h（）函數并不能反映這一情況。隨著立體放射治療和調強適形放射治療技術的開展，單次照射時間延長至1030min，可能需要對治療時間內發生的SLD修復加以考慮14，15。如果單次照射劑量相同，由于快速修復的存在在照射期間內發生了SLD修復，照射時間的長短就可能影響最終的生物效應。Benedict等15用人類膠質瘤細胞系U-87MG進行離體實驗，結果顯示在相同的總劑量水平下，細胞的存活分數隨總治療時間的延長而提高。例如，在12

20、Gy水平，總治療時間>112min時的存活分數比16min時提高了4.7倍(0.017，0.003)，在其它劑量水平也可觀察到相同情況。該作者在臨床中觀察到用加速器對顱內腫瘤進行立體放射治療時，因照射中心數和旋轉弧面數增加使得總治療時間延長，生物效應可以顯著降低。與上述觀點相矛盾的是Fowler等10認為在近距離治療中脈沖中等劑量率與連續低劑量率相比，如果細胞的T1/2很短時，射線對細胞的相對生物效應將增加；他認為這是因為短照射時間內，短T1/2對LQ模型中的劑量二次項有建成效應，對一定的劑量如果在短時間內給予，二次項權重就應增加。由于他采用與本文不同的計算模型，這一結論有待進一步研究。

21、另外，因為指數生長的細胞群體中包含對單次照射放射敏感性不同的細胞周期各時相細胞，所以在照射后首先死亡的是敏感性較高的細胞，存活細胞會出現同步化。由于SLD的修復，細胞存活分數將首先表現為增加；但如果細胞進入下1個周期中放射敏感性較高時相時進行第2次照射，細胞的存活分數將再次出現下降，所以兩次照射時細胞對SLD的修復隨第2次照射時間的變化，形態呈振蕩型9。目前對SLD修復動力學的研究中尚未對這一影響因素進行修正，但有作者認為細胞周期時相分布上的差異可能對修復能力并沒有影響13。盡管MF的變化情況較為復雜，但用相同單次照射劑量和照射間隔時間條件下計算的G因子與劑量平方的乘積與照射次數呈現為直線關系

22、，對簡化其分析很有幫助。如照射間隔時間為6h，T1/2為0.5h，所得直線與間隔24h，T1/2為3h基本一樣。作者單位：季明爍（100021 北京，中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院放射治療科）張紅志（100021 北京，中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院放射治療科）楊偉志（100021 北京，中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院放射治療科）參考文獻1糜福順. 細胞損傷和修復. 見: 谷銑之，殷蔚伯，劉泰福，等主編. 腫瘤放射治療學. 北京: 北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社. 1993. 269274.2Thames HDJr, Withers HR, Peters LJ,

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