1、    雙氯芬酸鈉透皮貼劑體外擴散特性的研究        摘要目的：研究幾種不同結(jié)構(gòu)的雙氯芬酸鈉貼劑的透皮釋藥速率，比較出較優(yōu)方案。方法：將雙 氯 芬酸鈉貼劑粘貼在離體小鼠皮上，通過改良的Franz擴散池測定貼劑中雙氯芬酸鈉經(jīng)皮擴散 速率。結(jié)果：雙氯芬酸鈉貼劑采用卡波普耳做藥庫、EVA做控釋膜較佳。雙氯芬酸鈉經(jīng)控釋 膜透皮擴散有46h的滯后現(xiàn)象。關(guān)鍵詞雙氯芬酸鈉貼劑控釋膜透皮給藥 透皮控釋制劑是指經(jīng)皮給藥而起全身治療作用的控釋制劑。由于該劑型有許多優(yōu)點，成為近 十年來國際藥

2、物研究中迅速發(fā)展起來的藥物制劑新領(lǐng)域。透皮控釋制劑的關(guān)鍵是要克服皮膚 對藥物的屏障作用，已有一些提高皮膚對藥物吸收的方法，其中以添加透皮吸收促進劑的方 法最為簡便適用。最近我們研制了具有控釋作用的雙氯芬酸鈉(雙氯滅痛)貼劑，為藥庫填裝 密封多層結(jié)構(gòu) 1(見1)，試驗了雙氯芬酸鈉從不同貯庫材料和兩種高分子控釋膜經(jīng)離體鼠皮的 擴散特性。1雙氯芬酸鈉貼劑結(jié)構(gòu)示意1材料與方法雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)：廣州明興制藥廠；卡波普耳-940(Carbopol_940)：進口 分裝；海藻酸鈉(Sodium alginate):永嘉精細化工廠；月桂氮酮：廣州助劑廠；乙烯-醋酸 乙烯共聚物(

3、EVA)：福州化工廠；聚氨酯：美國醫(yī)用材料Pellethane(PE);聚丙烯酸不干膠： 廣 州化工研究所提供；小鼠：昆明種，雌雄隨機分布，體重約30g，中山醫(yī)科大學(xué)實驗動物中 心提供；其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純級。隨機取雌雄昆明小鼠各3只，處死，用電動剃毛及用脫毛劑將腹部皮膚去毛，盡量去除皮 下脂肪，用生理鹽水沖洗3次，浸于生理鹽水中備用。將制備好的控釋膜用聚丙烯酸不干膠 與備用的小鼠皮的角質(zhì)層緊密粘接，夾在改良Franz擴散池的接受室與供給室之間(接受池體 積14.0ml，面積為2.54cm2)，把藥庫凝膠置于供給室中，藥庫凝膠與控釋膜緊密接觸。 滲透試驗時接受室中加入pH7.4的磷酸

4、鹽緩沖溶液，置于37±0.5的恒溫循環(huán)水浴中，接 受室中電磁攪拌。在不同的時間間隔里，從接受室取出全部接受液，將取出液稀釋，用紫外 分光光度計采用三波長法測定藥物濃度，計算累積釋放量2。2結(jié)果與討論以含2%月桂氮酮的卡波普耳-940和海藻酸鈉為雙氯芬酸鈉的兩種藥庫凝膠3，將 乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)和醫(yī)用材料聚氨酯(PE)通過溶劑法成膜作為控釋膜。分別測定 雙氯芬酸鈉直接從藥庫凝膠的透皮累積擴散量、雙氯芬酸鈉從藥庫凝膠以控釋膜的透皮累積 擴散量及雙氯芬酸鈉通過控釋膜的累積擴散量，見表1。表1雙氯芬酸鈉在各種條件下不同時間里的累積擴散量(g/cm2)時間(h)卡波EVA鼠皮海藻E

5、VA鼠皮卡波PE鼠皮海藻PE鼠皮卡波鼠皮海藻鼠皮卡波EVA海藻EVA卡波PE海藻PE 112.354.1732.126.8992.2914.0620.063.160.960.0129.9412.0961.3710.97194.8927.14347.7324.0191.1915.00289.3037.8841.816.355.920.8270.8041.54119.0017.89366.5747.91813.9715.8930.1811.95155.78163.88241.6738.52629.3699.541229.4126.9358.4629.01265.60334.45358.3157.7

6、4842.86150.862490.2166.77147.50100.12609.38673.03689.31132.551335.48294.6 36165.13113.07268.52222.12注：表頭欄中標(biāo)明的為藥物從藥庫、控釋膜和皮膚的擴散情況 從表1中24h的各種累積擴散量可以看出，雙氯芬酸鈉從兩種藥庫凝膠中透皮擴散的速率差別 不 大；但從兩種藥庫凝膠中通過控釋膜EVA和PE的擴散速率相差較大，說明通過藥庫和控釋膜 的組合可控制藥物的釋放速率。按照1所示結(jié)構(gòu)，分別測定雙氯芬酸鈉從兩種藥庫經(jīng)兩種 控釋膜的透皮擴散累積透過量，將其對時間作(見2)，可看出在各種條件下的釋藥速率，用PE做

7、控釋膜雙氯芬酸鈉的透 皮 釋放量較大；從藥庫條件方面來看，雙氯芬酸鈉在卡波普耳中通過EVA和PE的透皮釋放量都 比 在海藻酸鈉中的大，說明卡波普耳做藥庫基質(zhì)材料較佳。從2還可以看出，用EVA做控釋膜 的釋藥曲線均接近直線，說明釋藥平穩(wěn)，控釋效果好。綜合上述各種因素，我們認(rèn)為如1 結(jié)構(gòu)的雙氯芬酸鈉貼劑采用卡波普耳做藥庫、EVA做控釋膜較佳。2雙氯來痛從兩種藥庫經(jīng)兩種控釋膜透皮累積擴散量卡波EVA/皮海藻EVA皮卡波PE/皮海藻PE皮雙氯芬酸鈉經(jīng)控釋膜的透皮擴散速率均比雙氯芬酸鈉直接的透皮擴散和只通過控釋膜的擴 散速率 要低。其原因是控釋膜與皮膚之間有一層粘接層，造成控釋膜與皮膚的有效接觸面積比貼劑 的實際面積要小，在人體實際應(yīng)用時，出汗、運動等因素會使有效接觸面積比試驗條件時還 要小，這些在實際應(yīng)用設(shè)計時必須考慮進去。試驗數(shù)據(jù)還表明，雙氯芬酸鈉經(jīng)控釋膜的透皮 擴 散有46h的滯后現(xiàn)象，這是因為藥物通過粘接層需要一定擴散時間，可在不干膠粘接層中 添加一定量的藥物來消除滯后現(xiàn)象。成志毅（中山醫(yī)科大學(xué)化學(xué)教研室廣州 510089）全紅梅（中山醫(yī)科大學(xué)化學(xué)教研室廣州 510089）梁冠峰（中山醫(yī)科大學(xué)化學(xué)教研室廣州 510089）蔡麗玲（中山醫(yī)科大學(xué)化學(xué)教研室廣州 510089）參考文獻1，鄭俊民主編.經(jīng)皮給藥新劑型.人民衛(wèi)生出版社