1、上海五洲藥業(yè)股份有限公司驗 證 文 件 驗證類別：清潔驗證 項目名稱：頭孢菌素類生產(chǎn)線主要設(shè)備清潔驗證 文件編號：VL(200)060 完成日期： 年 月 日 保存期限： 年 月 日1 介紹頭孢菌素類制劑車間（潔凈區(qū)D級），2007年5月通過國家藥監(jiān)局（SDA）GMP認證檢查。主要產(chǎn)品為頭孢拉定膠囊、頭孢氨芐膠囊。在市場需要時根據(jù)生產(chǎn)計劃交替生產(chǎn)。當(dāng)前一品種生產(chǎn)結(jié)束，清洗后開始生產(chǎn)后一品種，清洗后前一品種在設(shè)備中的殘留物可能對后一品種造成交叉污染。因此需對清洗方法的有效性進行驗證。2范圍 本驗證文件只適用于頭孢菌素類制劑車間生產(chǎn)線主要設(shè)備的清洗驗證。3職責(zé)3.1驗證小組：負責(zé)計劃、組織、協(xié)調(diào)本

2、驗證方案實施；方案的討論和評估并將方案提交相關(guān)部門批復(fù)及對檢驗結(jié)果做出正確的評價。3.2 各部門職責(zé)：部門驗證職責(zé)生產(chǎn)車間1 負責(zé)起草設(shè)備清洗驗證方案；2 負責(zé)設(shè)備清洗驗證報告的完成；3 提供設(shè)備的相關(guān)文件及數(shù)據(jù)；4 負責(zé)組織、實施設(shè)備清洗驗證。QA1 負責(zé)驗證方案的審核工作；2 提供有關(guān)文件及標(biāo)準(zhǔn)操作程序；3 建立測試方法、評估抽樣方法等。QC1 提供檢驗報告等有關(guān)記錄數(shù)據(jù)。技術(shù)質(zhì)量總監(jiān)1 負責(zé)批準(zhǔn)驗證方案；2 負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；3 負責(zé)驗證報告的審核、評價。驗證方案審批驗證類別清潔驗證驗證項目頭孢菌素類膠囊劑生產(chǎn)線主要設(shè)備清潔驗證驗證目的 證明按規(guī)定的清洗方法清洗能有效的防止在更換

3、品種生產(chǎn)過程中的交叉污染，上一品種批次的殘留量符合規(guī)定要求。驗證小組成員及職責(zé)姓名部門職責(zé)姓名部門職責(zé)計劃實施日期 驗證可接收標(biāo)準(zhǔn)摘要：（詳細內(nèi)容請見附頁） 見附頁驗 證操 作方 法摘要：(詳細內(nèi)容請見附頁) 1. 1.設(shè)備清洗按各SOP的規(guī)定進行操作。2.在清洗操作結(jié)束后，按驗證方案規(guī)定的取樣方法進行取樣。3.根據(jù)驗證檢驗方法測定各設(shè)備中產(chǎn)品的殘留量。驗證結(jié)果評估標(biāo)準(zhǔn) 符合驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)，該項驗證通過。若驗證結(jié)果有偏差應(yīng)查明原因，重新組織驗證。方 案審 核 審核人: 日期:方 案批 準(zhǔn) 批準(zhǔn)人: 日期:附：驗證方案具體內(nèi)容 驗 證 方 案 驗證類別：清潔驗證 項目名稱：頭孢菌素類膠囊劑生產(chǎn)

4、線主要設(shè)備清潔驗證驗證方案目錄1驗證方案審批2概述3驗證目的4驗證合格標(biāo)準(zhǔn)5取樣方法6清潔過程7設(shè)備一覽表8. 檢測方法9. 再驗證情況說明10.清潔驗證報告11.附件：各設(shè)備清洗操作規(guī)程1.驗證方案審批1.1 驗證方案起草清潔驗證頭孢菌素類膠囊劑生產(chǎn)線主要設(shè)備起草部門簽名日期QA1.2驗證方案審核批準(zhǔn)部門簽名日期QAQC1.3驗證方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)部門簽名日期技術(shù)質(zhì)量總監(jiān)1.4驗證方案實施實施部門實施人職責(zé)QAQA生產(chǎn)車間生產(chǎn)車間生產(chǎn)車間QAQC2、概述:對頭孢菌素類膠囊劑生產(chǎn)過程中使用的主要設(shè)備在更換品種時，進行清洗的驗證，直接接觸活性藥品的設(shè)備，經(jīng)清洗后對不同部位取樣包括最難清洗部位檢測活性組

5、分殘留量。根據(jù)測定殘留量的結(jié)果對清潔操作規(guī)程作出評估。2.1設(shè)備使用情況：設(shè)備產(chǎn)品設(shè)備編號設(shè)備名稱內(nèi)表面積（cm2）頭孢拉定膠囊頭孢氨芐膠囊04-05-01-04GK-70干式制粒機7100-*04-05-01-05YK-160A搖擺式顆粒機6300*04-05-01-02L-400桶式混合機30500*04-05-01-03L-800桶式混合機48500*04-05-01-01ZL-250旋轉(zhuǎn)式制粒機4200*04-05-03-02DPB-250E鋁塑包裝機3100*04-05-03-01DPB-250C鋁塑包裝機3100*04-05-03-03DPB-250F鋁塑包裝機3100*04-05

6、-02-01CFM-800A膠囊充填機5700*04-05-02-02CFM-1200膠囊充填機5700*04-05-02-03CFM-1200膠囊充填機5700*04-05-02-08CFM-700膠囊充填機5700*04-05-03-05MJP2膠囊拋光機4900*04-05-03-04MJP2膠囊拋光機4900*總內(nèi)表面積（cm2）289500*表示公用設(shè)備，-表示不用設(shè)備2.2主要品種主成分的溶解性：品種規(guī)格活性成分溶解性（依據(jù)藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)）適用的清潔劑批量頭孢拉定膠囊0.25g本品在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。300Kg頭孢氨芐膠囊0.125g本品在水中微溶，在乙醇

7、、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。100Kg2.3主要品種每日最低劑量與每日最高劑量品種每日最低劑量每日最高劑量頭孢拉定膠囊1g2g頭孢氨芐膠囊1g4g注：資料來源中國常用藥品集2005年版中國藥典臨床用藥須知清潔驗證方案將根據(jù)品種特點具體情況制訂，遵循以下驗證方案。這2個產(chǎn)品都不同程度地溶于水，因此以純化水作為清洗劑，設(shè)備清洗驗證只需測定產(chǎn)品的殘留量。取頭孢拉定最小批量（300Kg /批），計算最低殘留限度標(biāo)準(zhǔn)。驗證生產(chǎn)過頭孢拉定產(chǎn)品的設(shè)備，經(jīng)清洗后對不同部位取樣包括最難清洗部位檢測活性組分殘留量，使頭孢拉定在設(shè)備中的殘留量具有代表性，其殘留量不會對其他產(chǎn)品造成影響。設(shè)備清洗驗證進行同步性驗證，即

8、每次生產(chǎn)周期結(jié)束后，按規(guī)定的清洗方法清洗，并采樣檢測，驗證批為連續(xù)的三批，且每次均符合要求。3、驗證目的：驗證和監(jiān)測膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法及步驟，通過驗證，證明按規(guī)定的清洗方法清洗是有效的，清洗后前一品種的殘留量能降低到預(yù)先確定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，不會對后一品種造成交叉污染，所用的清洗劑殘留也不會對后一品種造成污染,保證合理有效地將活性物質(zhì)殘留控制到規(guī)定的限度。4、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)4.1 干燥后的設(shè)備表面無可見殘留物。4.2每一單體設(shè)備內(nèi)產(chǎn)品總殘留在更換品種時允許殘留量應(yīng)0.001%。(10ppm)5、擦拭法取樣方法：（本方案適用于膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備的清潔和取樣)5.1擦拭法取樣取脫脂棉球棒用純化水濕潤后

9、，用手捏住濕潤的棉球棒，在設(shè)備內(nèi)表面擦拭，每個棉球棒擦拭25cm2（或25cm2的整倍數(shù)），對設(shè)備最難清洗部位必須擦拭取樣。棉球棒按附圖“擦拭取樣示意圖”平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面，翻轉(zhuǎn)棉球棒擦拭時應(yīng)與前次擦拭方向垂直。附取樣示意圖：擦拭取樣示意圖5.2溶解擦拭后的棉球棒放入具塞的試管中，貼上標(biāo)簽（注明日期、設(shè)備名稱及取樣部位或編號），加純化水至25ml（或25ml的整倍數(shù)），振搖或超聲震蕩使殘留組分溶解。6.清潔過程6.1清潔操作 依照相關(guān)的SOP，對各設(shè)備進行清潔至目測合格，取樣，如結(jié)果不符合規(guī)定，依照相關(guān)的SOP再進行第2次（第

10、3次）清潔，直至殘留限度達到規(guī)定值。主要清潔過程記錄于附表。6.2取樣 目視合格后，按驗證取樣規(guī)定取樣。經(jīng)分析確定“難清潔處”用分析取樣管及棉簽擦拭樣品，進行化學(xué)檢測。樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。6.2.1取樣點：各點（一般為較難清潔處）分別取兩個棉簽擦拭樣品，進行微生物限度檢查及化學(xué)檢測，潤洗水樣也分別進行化學(xué)檢測和微生物限度檢查。“難清潔處”分析取樣點及取樣方法：設(shè)備編號設(shè)備名稱取樣點取樣方法樣品編號04-05-01-05YK-160A搖擺式顆粒機進料口旋轉(zhuǎn)槳出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合機桶蓋桶側(cè)壁桶

11、底棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合機桶蓋桶側(cè)壁桶底棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A7A8A904-05-01-01ZL-250旋轉(zhuǎn)式制粒機底盤側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A10A11A1204-05-03-02DPB-250E鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A13A14A1504-05-03-01DPB-250C鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A16A17A1804-05-03-03DPB-250F鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A19A20A2104-05-02-01CFM-800A

12、膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A22A23A2404-05-02-02CFM-1200膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A25A26A2704-05-02-03CFM-1200膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A28A29A3004-05-02-08CFM-700膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A31A32A3304-05-03-05MJP2膠囊拋光機進料斗進料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A34A35A3604-05-03-04MJP2膠囊拋光機進料斗進料斗側(cè)壁出料口棉簽擦拭棉簽擦拭棉簽擦拭A37A3

13、8A39取樣點位置見示意圖每批次完成后，按上表用棉簽擦拭規(guī)定部位取樣，測定活性物質(zhì)殘留量。6.2.2取樣記錄及結(jié)果取樣記錄：前一產(chǎn)品名稱及批號設(shè)備編號設(shè)備名稱取樣點位置樣品編號取樣人/日期頭孢拉定膠囊04-05-01-05YK-160A搖擺式顆粒機進料口旋轉(zhuǎn)槳出料口A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合機桶蓋桶側(cè)壁桶底A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合機桶蓋桶側(cè)壁桶底A7A8A904-05-01-01ZL-250旋轉(zhuǎn)式制粒機底盤側(cè)壁出料口A10A11A1204-05-03-02DPB-250E鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口A13A14A1504-05-03-01

14、DPB-250C鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口A16A17A1804-05-03-03DPB-250F鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口A19A20A2104-05-02-01CFM-800A膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A22A23A2404-05-02-02CFM-1200膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A25A26A2704-05-02-03CFM-1200膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A28A29A3004-05-02-08CFM-700膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A31A32A3304-05-03-05MJP2膠囊拋光機進料斗進料斗側(cè)壁出料口A34A35A3604-05-03-04MJP

15、2膠囊拋光機進料斗進料斗側(cè)壁出料口A37A38A39檢測結(jié)果記錄前一產(chǎn)品名稱及批號設(shè)備編號設(shè)備名稱樣品編號檢測結(jié)果（詳見QC報告）檢查人/日期04-05-01-05YK-160A搖擺式顆粒機A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合機A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合機A7A8A904-05-01-01ZL-250旋轉(zhuǎn)式制粒機A10A11A1204-05-03-02DPB-250E鋁塑包裝機A13A14A1504-05-03-01DPB-250C鋁塑包裝機A16A17A1804-05-03-03DPB-250F鋁塑包裝機A19A20A2104-05-02-01CFM

16、-800A膠囊充填機A22A23A2404-05-02-02CFM-1200膠囊充填機A25A26A2704-05-02-03CFM-1200膠囊充填機A28A29A3004-05-02-08CFM-700膠囊充填機A31A32A3304-05-03-05MJP2膠囊拋光機A34A35A3604-05-03-04MJP2膠囊拋光機A37A38A397、本次驗證的設(shè)備一覽表序號設(shè)備編號設(shè)備名稱規(guī)格/型號內(nèi)表面積（cm2）清潔SOP名稱編號104-05-01-05搖擺式顆粒機YK-160A6300204-05-01-02桶式混合機L-40030500304-05-01-03桶式混合機L-80048

17、500404-05-01-01旋轉(zhuǎn)式制粒機ZL-2504200504-05-03-02鋁塑包裝機DPB-250E3100604-05-03-01鋁塑包裝機DPB-250C3100704-05-03-03鋁塑包裝機DPB-250F3100804-05-02-01膠囊充填機CFM-800A5700904-05-02-02膠囊充填機CFM-120057001004-05-02-03膠囊充填機CFM-120057001104-05-02-08膠囊充填機CFM-70057001204-05-03-05膠囊拋光機MJP249001304-05-03-04膠囊拋光機MJP249008. 檢測方法：8.1 殘

18、留活性組分8.1.1設(shè)備內(nèi)表面積計算序號設(shè)備編號名稱型號設(shè)備草圖（示意圖）（cm)面積計算公式面積(cm2)104-05-01-05搖擺式顆粒機YK-160AS長a*b S圓=r2S圓側(cè)=dhS梯（a+b)*h/26300204-05-01-02桶式混合機L-400S圓=r2S圓側(cè)=dh30500304-05-01-03桶式混合機L-800S圓=r2S圓側(cè)=dh48500404-05-01-01旋轉(zhuǎn)式制粒機ZL-250S圓=r2S圓側(cè)=dh4200504-05-03-02鋁塑包裝機DPB-250ES長a*b S梯（a+b)*h/23100604-05-03-01鋁塑包裝機DPB-250CS長a

19、*b S梯（a+b)*h/23100704-05-03-03鋁塑包裝機DPB-250FS長a*b S梯（a+b)*h/23100804-05-02-01膠囊充填機CFM-800AS圓側(cè)=dhS圓=r2 S錐=lr錐/25700904-05-02-02膠囊充填機CFM-1200S圓側(cè)=dhS圓=r2 S錐=lr錐/257001004-05-02-03膠囊充填機CFM-1200S圓側(cè)=dhS圓=r2 S錐=lr錐/257001104-05-02-08膠囊充填機CFM-700S圓側(cè)=dhS圓=r2 S錐=lr錐/257001204-05-03-05膠囊拋光機MJP2S圓側(cè)=dhS長a*bS梯（a+b

20、)*h/249001304-05-03-04膠囊拋光機MJP2S圓側(cè)=dhS長a*bS梯（a+b)*h/249008.1.2.理論殘留量的計算公式產(chǎn)品SBS/Kg平均片重W/mg單位劑量WA/mg每次給藥數(shù)量 D每日給藥次數(shù) D2LDSD頭孢拉定膠囊300293.825012粒42350.4頭孢氨芐膠囊100155.512528粒44976A為頭孢拉定膠囊，B為頭孢氨芐膠囊（1）計算上一批藥品A中最低有效劑量MTDA，min(以質(zhì)量計)：MTDA，min=每次給藥的片（粒）數(shù)×每片（粒）含有效成分的量×每日最少給藥次數(shù)=1×250mg×4=1000mg（

21、2）計算下批藥品B之最大日劑量LDSDB，max(以質(zhì)量計)LDSDB，max=每次最高給藥的片（粒）數(shù)×每片（粒）的質(zhì)量×每日最高給藥次數(shù)=8×155.5mg×4=4976mg（3）計算A的每日最低有效劑量同時代入B的每日最高給藥劑量時，折算為每公斤B中含有A的百萬分之毫克數(shù)，即稱為DA/B，min的10-6數(shù)。DA/B，min=MTDA，min/LDSDB，max×1/10-6=1000/4976×1/10-6=200965每公斤B中含A活性成分的10-6數(shù))（4）將DA/B，min乘以安全系數(shù)1/1000，即得允許產(chǎn)品活性成分帶

22、入產(chǎn)品的最大濃度（10-6）L= DA/B，min×0.001=200.96mg/Kg>10×10-6L超過10×10-6以10×10-6計算。（5）計算單位面積上允許殘留的A藥品活性成分的限度R：R=（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S（6）根據(jù)取樣的面積或量計算出被測樣品中允許的最高限度。8.1.3.每一設(shè)備中單位面積上允許殘留的A藥品活性成分的限度R（1）. 搖擺式顆粒機R=（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.6

23、3m2=0.15873 mg/cm2（2）. L-400桶式混合機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/3.05m2=0.032787 mg/cm2（3） L-800桶式混合機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/4.85m2=0.020619 mg/cm2（4）.旋轉(zhuǎn)式制粒機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.42

24、m2= 0.238095 mg/cm2 (5).DPB-250E鋁塑包裝機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.31m2 =0.322581 mg/cm2 (6). DPB-250C鋁塑包裝機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.31m2 =0.322581 mg/cm2(7). DPB-250F鋁塑包裝機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg

25、-1×100Kg)/0.31m2 =0.322581 mg/cm2(8). CFM-800A膠囊充填機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.57m2 =0.175439 mg/cm2(9). CFM-1200膠囊充填機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.57m2 =0.175439 mg/cm2(10). CFM-1200膠囊充填機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)

26、備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.57m2 =0.175439 mg/cm2(11). CFM-700膠囊充填機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.57m2 =0.175439 mg/cm2(12). MJP2膠囊拋光機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.49m2 =0.204082 mg/cm2(13). MJP2膠囊拋光機R =（L×B產(chǎn)品的最小批量

27、）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=(10mg*Kg-1×100Kg)/0.49m2 =0.204082 mg/cm28.1.4殘留量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備編號設(shè)備名稱殘留量檢測標(biāo)準(zhǔn)總殘留限度（ppm）mg/25cm2取樣點總殘留量（mg）04-05-01-05搖擺式顆粒機3.96825411.904761004-05-01-02桶式混合機0.8196722.4590161004-05-01-03桶式混合機0.5154641.5463921004-05-01-01旋轉(zhuǎn)式制粒機5.95238117.857141004-05-03-02鋁塑包裝機8.06451624.193551004-05

28、-03-01鋁塑包裝機8.06451624.193551004-05-03-03鋁塑包裝機8.06451624.193551004-05-02-01膠囊充填機4.38596513.157891004-05-02-02膠囊充填機4.38596513.157891004-05-02-03膠囊充填機4.38596513.157891004-05-02-08膠囊充填機4.38596513.157891004-05-03-05膠囊拋光機5.10204115.306121004-05-03-04膠囊拋光機5.10204115.30612108.2 擦拭法取樣回收率和重現(xiàn)性驗證標(biāo)準(zhǔn)平均回收率 ：80%RSD

29、% ： 10%8.2.1試劑及試品樣品清洗劑：純化水 8.2.2 殘留組分最低檢測出限:根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，本品有紫外吸收，所以把本品用純化水配成一定濃度，經(jīng) nm nm波長處掃描，于 ± nm波長處有最大吸收峰，確定 ± nm作為測定波長。測試儀器為 型紫外分光光度計 ，取本品經(jīng)配制不同濃度的樣品，在 nm波長處測定吸收度，結(jié)果表明在濃度 g/ml g/ml范圍，吸收度與濃度呈良好線性關(guān)系. Y= X- r = A = B = 測得數(shù)據(jù)如下：吸收度= ， 測定濃度 g/ml吸收度= ， 測定濃度 g/ml吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸

30、收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 得出最低檢出限為 g/ml 吸收度= 。8.2.3 對照溶液的配制：精密稱取10.0mg，置100ml量瓶中，加純化水溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10.0ml，置另一100 ml量瓶中，加純化水稀釋至刻度，搖勻，備用。( 10.0g/ml)8.2.4 試樣溶液：準(zhǔn)備一塊500×500mm平整光潔的不銹鋼板，在不銹鋼板上用鋼錐劃出400×400mm的區(qū)域，每隔50 mm劃

31、線形成64塊50×50mm的方塊（每1方塊為25 cm2），在400×400mm的區(qū)域的鋼板上選12塊50×50mm的方塊（每1方塊為25 cm2），取1 ml均勻地滴上濃度為12.0mg/ ml（精密稱取樣品1.2g，置100 ml量瓶中加水至100ml溶解，搖勻）的溶液在每1個方塊（25 cm2），自然干燥，按擦拭法用濕潤棉球棒擦拭鋼板，每擦1個方塊（25 cm2）換一個棉球棒，共擦6方塊，將擦拭后的棉球棒分別放入200 ml燒杯中加純化水25ml經(jīng)多次洗脫，過濾，濾液于100容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，備用。8.2.5按測試結(jié)果填寫以下記錄：對照溶液吸收度：

32、 ； ； ；對照溶液吸收度平均值: 。試樣1吸收度： ; 試樣2吸收度： ;試樣3吸收度： ; 試樣4吸收度： ;試樣5吸收度： ; 試樣6吸收度： ;8.2.6 回收率計算公式：試樣1吸收度×對照品濃度×100%試樣1回收率對照溶液平均吸收度×樣品投入濃度試樣2吸收度×對照品濃度×100%試樣2回收率對照溶液平均吸收度×樣品投入濃度試樣3吸收度×對照品濃度×100%=試樣3回收率對照溶液平均吸收度×樣品投入濃度試樣4吸收度×對照品濃度×100%試樣4回收率對照溶液平均吸收度×

33、;樣品投入濃度試樣5吸收度×對照品濃度×100%試樣5回收率對照溶液平均吸收度×樣品投入濃度試樣6吸收度×對照品濃度×100%試樣6回收率對照溶液平均吸收度×樣品投入濃度8.2.7計算平均回收率（應(yīng)80%）： 平均回收率=（ 試樣1回收率+試樣2回收率+試樣3回收率+試樣4回收率+試樣5回收率+試樣6回收率）/68.2.8根據(jù)各試樣回收率計算RSD%（RSD應(yīng)10%）8.3 殘留活性組分監(jiān)測按擦拭法用濕潤棉球棒分別擦拭設(shè)備內(nèi)壁(包括最難清洗部位)。將擦拭后的棉球棒分別放入100 ml試管中加純化水25mL，經(jīng)多次洗脫，過濾，濾液于10

34、0ml容量瓶中，加純化水稀釋至刻度，搖勻，備用。按紫外分光光度法測定。測得的值除以平均回收率的數(shù)值不得大于允許的殘留量。9.再驗證的情況說明對已驗證合格的設(shè)備或清潔規(guī)程的變動，應(yīng)依從變更控制的規(guī)程，如發(fā)生更大變更，應(yīng)進行重新驗證，并需制定嚴(yán)格的監(jiān)控計劃，如監(jiān)控結(jié)果表明上述變動沒有產(chǎn)生非常明顯的效果，還應(yīng)進行再驗證。能進行自動清潔的設(shè)備，如全部達到驗證草案中的各項標(biāo)準(zhǔn)，推薦只需監(jiān)測潤洗水樣的殘留量即可。10.清潔驗證報告清潔驗證結(jié)束后，應(yīng)分析、比較殘留物的實際測定值和標(biāo)準(zhǔn)值，完成清潔驗證報告。如出現(xiàn)某種偏差，將進一步估測此種偏差是否會對后一產(chǎn)品產(chǎn)生影響，記錄并確定改進方法。驗證培訓(xùn)記錄驗證項目：

35、頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線主要設(shè)備清潔驗證培訓(xùn)時間2006年12月 日培訓(xùn)地點會議室培訓(xùn)目的 使驗證小組成員掌握各自在驗證中的職責(zé)，按驗證方案實施，落實驗證工作。培訓(xùn)方式討論授課人參加培訓(xùn)人員（本項驗證小組成員）培訓(xùn)內(nèi)容1.講解、討論驗證方案；2.模擬操作；3.安排具體實施時間和進度。培訓(xùn)結(jié)果驗證小組成員掌握各自在驗證中的職責(zé)和操作要求和驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。決定從 年 月 產(chǎn)品 批生產(chǎn)結(jié)束設(shè)備清潔后起連續(xù)三個周期實施驗證。培訓(xùn)人員確認（簽字）驗 證 報告 驗證類別：清潔驗證 項目名稱：頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線主要設(shè)備清潔驗證驗證報告審批驗證類別清潔驗證項目名稱頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線主要設(shè)備驗證實施時間驗證完

36、成時間驗證過程、數(shù)據(jù)摘要：（詳細內(nèi)容請見附頁）見附頁驗證結(jié)果評價通過此次驗證可確定各設(shè)備的清潔方法，能有效消除可能的交叉污染，確保生產(chǎn)過程符合GMP要求。驗證小組負責(zé)人： 日期：驗證結(jié)果審核意見 審核人： 日期：驗證結(jié)果批準(zhǔn)意見 批準(zhǔn)人： 日期：備 注 驗證報告目錄 1.驗證報告審批2.殘留活性組分測試3.測試報告和數(shù)據(jù)4.驗證結(jié)論5.附件1.驗證報告審批1.1 驗證報告起草清潔驗證頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線主要設(shè)備起草部門簽名日期QA1.2驗證報告審核批準(zhǔn)部門簽名日期QAQC1.3驗證報告批準(zhǔn)批準(zhǔn)部門簽名日期技術(shù)質(zhì)量總監(jiān)1.4驗證報告實施實施部門實施人職責(zé)QA制定驗證方案QA組織實施驗證生產(chǎn)車間組

37、織實施驗證生產(chǎn)車間具體操作生產(chǎn)車間具體操作QA監(jiān)督實施驗證QC檢測2、殘留活性組分測試2.1 殘留組分最低檢出限:根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征， 、 、 有紫外吸收光譜，所以取一定量 樣品用純化水配成一定濃度，經(jīng) nm nm波長處掃描，于 ±2 nm波長處有最大吸收，確定 ±2nm作為測定波長。測試儀器為 型紫外分光光度計。取 經(jīng)配制不同濃度的樣品，在 nm波長處測定，結(jié)果表明在濃度 g/ml g/ml范圍，吸收度與濃度呈良好線性關(guān)系.Y= X- r = A = B = 測得數(shù)據(jù)如下：吸收度= ， 測定濃度 g/ml吸收度= ， 測定濃度 g/ml吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收

38、度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 吸收度= ， 測定濃度 g/ml 得出最低檢出限為 g/ml 對照溶液 10.0g/ml , 吸收度= ，遠遠大于最低檢出限。 2.2 取樣回收率和重現(xiàn)性驗證精密稱 10.0mg，置100ml量瓶中，加純化水溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10.0ml，置另一100ml量瓶中，加純化水稀釋至刻度，搖勻，備用。(10.0g/ml)2.2.1 試樣溶液：準(zhǔn)備一塊500×500mm平整光潔的

39、不銹鋼板，在不銹鋼板上用鋼錐劃出400×400mm的區(qū)域，每隔50 mm劃線形成64塊50×50mm的方塊（每1方塊為25 cm2），在400×400mm的區(qū)域的鋼板上選12塊50×50mm的方塊（每1方塊為25 cm2），取1ml均勻地滴上濃度為12 mg/ ml的溶液，自然干燥，按擦拭法用濕潤棉球棒擦拭鋼板，每擦1個方塊（25 cm2）換一個棉球，共擦6方塊，將擦拭后的棉球棒分別放入200ml燒杯中加純化水25ml，經(jīng)多次洗脫，過濾，濾液于100 ml容量瓶中加純化水稀釋至刻度，搖勻，備用。測試：分別測定對照溶液和試樣溶液。對照溶液吸收度： ； ；

40、；對照溶液平均吸收度: 。試樣1吸收度： ; 試樣2吸收度： ;試樣3吸收度： ; 試樣4吸收度： ;試樣5吸收度： ; 試樣6吸收度： ;2.2.2回收率計算：試樣1吸收度x對照品濃度×100%對照溶液平均吸收度x投入量濃度試樣2吸收度x對照品濃度×100%對照溶液平均吸收度x投入量濃度試樣3吸收度x對照品濃度×100%對照溶液平均吸收度x投入量濃度試樣4吸收度x對照品濃度×100%對照溶液平均吸收度x投入量濃度試樣5吸收度x對照品濃度×100%對照溶液平均吸收度x投入量濃度試樣6吸收度x對照品濃度×100%對照溶液平均吸收度x投入

41、量濃度平均回收率： %>80%回收率RSD%： %<10%按擦拭法用濕潤棉球棒分別擦拭取樣。將擦拭后的棉球棒分別放入100 ml試管中加純化水25mL，經(jīng)多次洗脫，過濾，濾液于100ml容量瓶中，加純化水稀釋至刻度，搖勻，備用。按紫外分光光度法測定。測得的吸收度值除以平均回收率的數(shù)值不得大于允許的殘留量。擦拭法殘留活性組分計算式：殘留活性組分= 樣品吸收度（A） ×對照品重量(mg) ×稀釋倍數(shù)= mg/25cm2對照品吸收度(A)×平均回收率%×稀釋倍數(shù)3測試報告和數(shù)據(jù)3.1 第一批次 品名： 批號： 日期：3.1.1取樣記錄前一產(chǎn)品名稱及

42、批號設(shè)備編號設(shè)備名稱取樣點位置樣品編號取樣人/日期04-05-01-05YK-160A搖擺式顆粒機進料口旋轉(zhuǎn)槳出料口A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合機桶蓋桶側(cè)壁桶底A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合機桶蓋桶側(cè)壁桶底A7A8A904-05-01-01ZL-250旋轉(zhuǎn)式制粒機底盤側(cè)壁出料口A10A11A1204-05-03-02DPB-250E鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口A13A14A1504-05-03-01DPB-250C鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口A16A17A1804-05-03-03DPB-250F鋁塑包裝機進料口料斗側(cè)壁出料口A19A20A21

43、04-05-02-01CFM-800A膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A22A23A2404-05-02-02CFM-1200膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A25A26A2704-05-02-03CFM-1200膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A28A29A3004-05-02-08CFM-700膠囊充填機進料口料斗側(cè)壁出料口A31A32A3304-05-03-05MJP2膠囊拋光機進料斗進料斗側(cè)壁出料口A34A35A3604-05-03-04MJP2膠囊拋光機進料斗進料斗側(cè)壁出料口A37A38A393.1.2檢測結(jié)果記錄前一產(chǎn)品名稱及批號設(shè)備編號設(shè)備名稱樣品編號殘留物痕跡（目測法）殘留組分04-

44、05-01-05YK-160A搖擺式顆粒機A1A2A3肉眼看、無殘留痕跡04-05-01-02L-400桶式混合機A4A5A6肉眼看、無殘留痕跡04-05-01-03L-800桶式混合機A7A8A9肉眼看、無殘留痕跡04-05-01-01ZL-250旋轉(zhuǎn)式制粒機A10A11A12肉眼看、無殘留痕跡04-05-03-02DPB-250E鋁塑包裝機A13A14A15肉眼看、無殘留痕跡04-05-03-01DPB-250C鋁塑包裝機A16A17A18肉眼看、無殘留痕跡04-05-03-03DPB-250F鋁塑包裝機A19A20A21肉眼看、無殘留痕跡04-05-02-01CFM-800A膠囊充填機A

45、22A23A24肉眼看、無殘留痕跡04-05-02-02CFM-1200膠囊充填機A25A26A27肉眼看、無殘留痕跡04-05-02-03CFM-1200膠囊充填機A28A29A30肉眼看、無殘留痕跡04-05-02-08CFM-700膠囊充填機A31A32A33肉眼看、無殘留痕跡04-05-03-05MJP2膠囊拋光機A34A35A36肉眼看、無殘留痕跡04-05-03-04MJP2膠囊拋光機A37A38A39肉眼看、無殘留痕跡累計3.1.3殘留組分測定：對照品溶液吸收度： ； ； ； 對照溶液平均吸收度： ； （1）殘留組分吸收度 ： 殘留組分為量為： X10X1/1000 mg/25cm2 X %X1/100殘留組分吸收度 ：殘留組分為量為： X10X1/1000 mg/25cm2 X %X1/100殘留組分吸收度 ：殘留組分