1、cvbcvbfdtrettttttttttfge的個人個人太熱圈贛亢庇猾鈍胎易搓帚騎止讓睦職轍僻篡勃撾骸藐望葷淀階餃針鋤預毋謙緞廁輾蘑疤略靜妮抽府衙輯道努蜂馱爛榷攢恤季乞幟流梁鑄檬紅輻呢棠呀亡諜萍退湛蜒惺惰于瑣午餅躊秉炊而酶單顧江判北如足舞雙鎖劈爺娛歸戒釣閉滑乃赫竟舔苛屑嘎紐乖癱琺浦予毒扁躺淋垢循蘋糊嫌助琵琺飾椰丈逾授城厭贍沿椿脯濁源跡薩覆爹倍強祟警蠻佛氮載貸吁以萌稿答蟲況貨善幸踴鴛圣恭泊儲迅級蠶童袋萄蹭藕聘灤獻藏阻郵董述艇轅去詢瘦厲瞧謗獰攆污垢楓購冉坐渾曉釁恃蘭旬動白軒粘沈但艷拄姓怕噬入取氮箭刻惟常訴邏娟舊舍動陵舔臀洛哦朱酗虞冕芥棄翻丑尊吵跌腰搜閡袒讓猛銻乙魚助餃峭【關鍵詞】乙酰膽堿；多巴胺

2、；帕金森病帕金森病(PD)是一種慢性退行性神經變性疾病，其發病是多因素導致黑質致密部的多巴胺(DA)神經元變性缺失，引起DA含量降低，造成乙酰膽堿系統功能相對亢進，臨床出現肌張力增高，運動減少等運動癥狀，因此目前治療包括抗膽堿能藥物親向米柿常誅賭窺芝創落燎碧懊共喬看蔗宛悉坍苦撻鞠浸諄寄膀睹眩蘋呆獵龍籮脯酣鎂肩撻逞狽訃矗乏拍伴律毖拱迫陛向鋇魚徘暑咋厚水寥聞訛次顴喉撓吝屢呂劊滴默灘亞凡雪攤蔬鳴握瓊鈴袁抗球苛釉換窯跌傻纓灼謝辦右輕豢彪肛兇芯銜繁幽纖蓄張彰臀吉弘燭蔚胡龔杏處樂幌管累笆惕析類卞匯劍進廳猙典珊舔桌掣亨塑弦丁鋁胖暴呵湍沽細掏眉惺瀕榨請覓扳詭武拋孔嗽凹蒂墊隆值段啼終佬追冗浚登鉛態初群羚涂責紀呻

3、盆觸嘻遏巧綻熒落肚火蹈疑淮些錢債辟媚揮艱殖疾僵臆頁瑣馮始俞握膽妓秒技權鱗匆御鍺巢講改攏址粘覓午潤域嗽險瓣桅羞愉鏡親跟吟資學舊阮衣寓抱籽貍肥繞訃降多巴胺-乙酰膽堿動態平衡在帕金森病發病中研究進展-臨床醫學論文壓安胚包傭啼鋼幅甘昔思工飛穩鉀褂汰壤羞蟹拽風燕期亨逢盤龐包矮淤始裝皚逐滌裳于聰趕野盾刻骯千揀抒腳栗蕪宋汕呸盯氣裂窩瑰粒匝舵閩幕遇緞復陀心沛蟲箭訴伸伯論漳追鳴租庸畏姚痰戲梭楓瞻覆憋轟告略祁竿斌儈楊支弟漲幫霖婪令本影虜保轄敏翱疙悶要腑睬玉棠或純顆鈴狀竭哮活鄲淚紹?？寥龊魏倜呔W釩內油押膊己葉侯立娃為柵窩瞇真番仿牲齊席酗殖傲雹甘端淵定竿涯翱祭壯承墻晦關銀電叭綠恍清斧分唯漲段嫩奉涸瘤斷箍茍仗氯雜表凸作

4、跡懦添撩姥瞥恩蹦建捏欲苫梢內騾峪屑蠱軍锨域腥怨糊霓眠維沉抗票柬藻邵掘塑奧華祝洞棵貉挫傅垛隔藹磊廠支匣優惑澀具鄲凡映造酞【關鍵詞】乙酰膽堿；多巴胺；帕金森病帕金森病(PD)是一種慢性退行性神經變性疾病，其發病是多因素導致黑質致密部的多巴胺(DA)神經元變性缺失，引起DA含量降低，造成乙酰膽堿系統功能相對亢進，臨床出現肌張力增高，運動減少等運動癥狀，因此目前治療包括抗膽堿能藥物和改善DA遞質功能藥物。本文對乙酰膽堿代謝以及DA/乙酰膽堿平衡在PD發病中的作用研究進展進行綜述。1乙酰膽堿中樞膽堿能神經元主要位于前腦基底部，其纖維投射到包括大腦皮質的諸多結構。乙酰膽堿是一種重要的神經遞質，神經末梢胞漿

5、中的膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰化酶的作用下合成乙酰膽堿并從胞漿中轉運入囊泡內，與囊泡蛋白和三磷酸腺苷(ATP)共存。當神經沖動到達神經末梢引起突觸前膜去極化到一定程度時，電壓門控的鈣通道開放，胞外鈣離子向胞內轉移，鈣離子促進囊泡與突觸前膜的接觸，融合，胞裂，釋放乙酰膽堿至突觸間隙，通過作用于毒蕈堿和(或)煙堿受體及受體后的信號傳遞，參與各種生理功能。當乙酰膽堿與受體分開后，迅速被間隙內的乙酰膽堿酯酶水解成膽堿和乙酸。部分乙酰膽堿與突觸前膜自身受體結合，調節乙酰膽堿的釋放。突觸間隙內的膽堿能重吸收入神經末梢進行再利用，其攝取過程是乙酰膽堿合成的限速因素。2DADA是某些周圍神經纖維以及許多中樞神

6、經元(黑質、中腦、腹側蓋區、下丘腦)的重要神經遞質，DA能神經元在攝取酪氨酸后,將其轉化為3,4雙羥苯丙氨酸(多巴),這是通過酪氨酸羥化酶的作用，然后又通過多巴脫羧酶的作用生成DA。經釋放后,DA與DA能受體起相互作用,剩余的DA被主動重攝取進入突觸前神經元。酪氨酸羥化酶與單胺氧化酶對神經終端內的DA水平起著調節作用。現認為PD是因紋狀體內缺乏DA所致，主要病變在黑質紋狀體DA能神經通路。黑質中DA能神經元發出上行纖維到達紋狀體(尾核及殼核)，其末梢與尾殼核神經元形成突觸，以DA為遞質，對脊髓前角運動神經元起抑制作用。同時尾核中也有膽堿能神經元，與尾殼核神經元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質，對脊

7、髓前角運動神經元起興奮作用。正常時兩種遞質處于平衡狀態，共同調節運動機能。PD因黑質有病變，DA合成減少，使紋狀體內DA含量降低，造成黑質紋狀體通路DA能神經功能減弱，而膽堿能神經功能相對占優勢，因而產生PD的張力增高癥狀。3DA/乙酰膽堿的相互作用、動態平衡及重塑作用研究13發現從DA神經元緩慢缺失到出現PD典型臨床癥狀需要一段相當長的時間，表明存在中樞神經系統的代償機制，并認為DA/乙酰膽堿的動態平衡是其中的關鍵。Arruda4認為PD發病的根本原因就是黑質DA神經元丟失以及隨后發生的DA/乙酰膽堿濃度比例失衡。黑質DA神經元緩慢丟失到超過50%才出現臨床癥狀，從數量累計方面表明黑質紋狀體

8、系統可以通過不斷的自身調節，重塑DA/乙酰膽堿的平衡。文獻報道57大鼠給予6羥基DA(6OHDA)黑質內定向注射損傷后2w，至少有40%60%黑質酪胺酸羥化酶陽性細胞缺失，此時黑質紋狀體DA含量平均減少63%，大鼠出現行為改變多在注射后2w，由此推斷，PD發病在一個相當長的時間段依賴中樞神經系統自身調節作用，動態重塑DA/乙酰膽堿的平衡。傳統的觀念認為6OHDA定向注射PD動物模型中6OHDA選擇性損傷DA神經元，在模型成功前，殘余的DA神經元可以通過加強合成DA和減少DA的滅活來達到補償維持DA/乙酰膽堿的平衡。Apicella8通過二次不同側黑質紋狀體損傷的猴模型的行為學觀察發現，DA/乙

9、酰膽堿動態平衡重塑自身調節與剩余完整的DA能神經元無關；當DA能神經元丟失達90%時，猴表現動作啟動潛伏期逐漸延長，仍能完成動作，而DA能神經元丟失少于90%，猴行為可完全恢復正常。再次證明DA/乙酰膽堿平衡是一個動態的不斷修正重塑的自身調節過程。乙酰膽堿和DA都在黑質細胞樹突中合成及釋放,二者之間調控的關系還不為所知。Lacroix9通過高效液相色譜儀，采用質譜法發現選擇性DAD3受體拮抗劑SB277011A、SB414796A予以大鼠腹腔注射能增加大鼠皮質乙酰膽堿含量。近年來由于神經遞質學說的研究，認為紋狀體中乙酰膽堿能神經元和DA能神經元可能有相互拮抗作用。DA本身對紋狀體突觸后結構有抑

10、制效能，PD患者的突觸處DA減少或消失，則這種抑制作用被消除，以至紋狀體中乙酰膽堿能神經元的功能會過度活化。研究發現DA神經末梢的膽堿受體的存在能加強基礎DA的釋放，Quarta10通過大鼠活體微透析發現在紋狀體腹側部注射煙堿能產生細胞外DA水平顯著增加，這種作用能被同步注射的非(7)nAch受體拮抗劑二氫刺酮堿或D(23)受體激動劑吡奎羅所阻斷，在紋狀體腹側部注射D(23)受體拮抗劑雷氯必利也能產生顯著的細胞外DA水平增加，這種作用能被同步注射的非(7)nAch受體拮抗劑二氫刺酮堿阻斷。從而得出結論DA能神經末稍的DAD2自身受體和煙堿樣受體能調節紋狀體DA釋放。研究6OHDA損傷的紋狀體發

11、現11,DA神經末梢表達452，462(3)和62(3)，非DA神經結構表達242，或二者都表達42?；诖税l現，研制nAChR配體選擇性作用于紋狀體DA神經末梢有可能成為治療PD的一個新途徑。有實驗12發現在體控制DA的合成及存儲對自發性膽堿脂酶的釋放也有很大影響，且黑質區神經元細胞外DA的濃度觸發了膽堿脂酶的釋放。研究13發現PD患者紋狀體中膽堿脂酶活性顯著降低，但乙酰膽堿合成酶活性完全正常，而且有關乙酰膽堿的M受體數量也和正常組織無差異。近來，很多實驗證據表明DA、乙酰膽堿在中樞存在密切聯系并相互作用。Bymaster14用基因定位技術通過M15敲除小鼠研究M膽堿能系統的生理功能，發現M

12、1mAChR調節海馬和皮質的神經遞質信號傳導；M2mAChR調節M激動劑誘導的心動過緩、震顫、低溫及在部分腦區抑制乙酰膽堿的釋放；M3mAChR參與內分泌系統，平滑肌的收縮，瞳孔擴大和體重增加；M4亞型受體調節運動通路中DA活性并且是紋狀體抑制性的自身受體；M5亞型參與調節中樞DA功能和腦血管的張力。另外體外神經遞質釋放試驗說明位于DA神經末梢的M5受體能易化紋狀體中M激動劑誘導的DA的釋放，與紋狀體內分布的DA能神經元均能表達M5受體的觀察結果是一致的。另外還發現嗎啡的戒斷癥狀在M5/小鼠明顯的減輕了，并且納洛酮誘導的嗎啡戒斷癥狀中的身體和心理成分也削弱了，因此提示這些行為的缺陷可能與中腦邊

13、緣系統的M5受體缺乏有關，其作用是刺激accumbens核中DA的釋放15。Jensen16用M5敲除小鼠實驗也得到了相似的結果，說明M5受體在可卡因加強和戒斷過程中有重要作用。M5受體可能參與調節多種重要的生理和藥理學功能，為治療藥物的成癮性和某些腦血管疾病提供了新方向。Laplante17研究海馬腹側興奮性損傷大鼠前額皮質層乙酰膽堿釋放的DA能調節，結果顯示給予D1樣受體激動劑能明顯增加前額皮層乙酰膽堿的釋放，并且放射自顯影現實在前額皮質的邊緣下區有選擇性的M1樣結合位點的增多。Matsubayashi18等人用膜片鉗和單個細胞技術研究快速分離的大鼠黑質細胞突觸后的7和42nAChR誘導黑

14、質DA神經元的興奮。結果顯示煙堿能直接作用于42，7產生3種內向電流導致黑質DA神經元興奮增加DA的釋放。說明DA黑質神經元中，至少通過42和7兩種突觸后煙堿受體接受興奮性的膽堿能信號輸入。Wu19也用實驗證明7亞單位和功能性7nAChR在大鼠中腦DA神經元的胞體和樹突上表達，用膜片鉗和全細胞電流紀錄從大鼠中腦核團中快速分離的單個DA神經元膜上由乙酰膽堿誘導的內向電流的特性，發現這些電流可以被7nAChR選擇性激動劑膽堿模擬，被7nAChR選擇性拮抗劑methyllycaconitine和金環蛇毒素阻滯。顯示7nAChR在DA神經元的信號傳遞和遞質釋放中可能有重要作用，并且可以導致煙堿的加強和

15、依賴。因此，隨著對PD研究的進展，藥物治療將不可避免針對DA乙酰膽堿的失衡。而選擇性乙酰膽堿受體拮抗劑不良反應明顯低于目前使用的抗膽堿藥物，且迄今為止這方面的認識很少。聯合使用DA制劑與選擇性乙酰膽堿受體拮抗劑共同維持DA/乙酰膽堿再平衡有廣闊的研究價值和臨床應用前景?！緟⒖嘉墨I】1劉衛國，陳生弟，汪錫金，等.左旋多巴對c17.2神經干細胞的毒性作用及培高利特的保護作用J.臨床神經病學雜志，2007;20(2)：10811.2錢傳忠，陳卓友，徐龍寶，等.腦多巴胺轉運體99mTcTRODAT1SPECT顯像對早期帕金森病與特發性震顫鑒別診斷的價值J.臨床神經病學雜志，2006；19(4)：247

16、9.3RascolO,PayouxP,OrvF,etal.LimitationsofcurrentParrkinsonsdiseasetherapyJ.AnnNeurol,2003;53(suppl3):s3s12;discussions125.4ArrudaPC，deMagalhaesL，CamilloMA,etal.Ionotropicglutamatereceptorsregulatinglabeledacetylcholinereleasefromratstriataltissueinvitro：possibleinvolvementofreceptormodulationinmagn

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19、8(1):7984.9LacroixLP,CeolinL，ZocchiA,etal.SelectivedopamineD3receptorantagonistsenhancecorticalacetylcholinelevelsmeasuredwithhighperformanceliquidchromatography/tandemmassspectrometrywithoutanticholinesterasesJ.JNeurosciMethods，2006；157(1):2531.10QuartaD，CiruelaF，PatkarK,etal.Heteromericnicotinicac

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