1、甘露醇和體外循環(huán)    由于在體外循環(huán)過(guò)程中需進(jìn)行一定程度的血液稀釋，尤其是近年來(lái)臨床廣泛使用的中度和深度血液稀釋，更要求在體外循環(huán)過(guò)程中排除大量的水分，保持患者體內(nèi)液體、電解質(zhì)和酸堿平衡，因此利尿劑在體外循環(huán)中的使用是相當(dāng)廣泛的。甘露醇作為一種滲透性利尿劑問(wèn)世以來(lái)，在醫(yī)學(xué)界受到廣泛的關(guān)注并應(yīng)用于臨床的各個(gè)領(lǐng)域。根據(jù)以往的文獻(xiàn)，在體外循環(huán)轉(zhuǎn)流中，甘露醇主要作用于患者的腎臟，新的研究結(jié)果表明，甘露醇對(duì)腦、肺、心、胃腸道、紅細(xì)胞及自由基、一氧化氮也有一定的作用。本文試對(duì)近幾年來(lái)甘露醇在體外循環(huán)中應(yīng)用所獲得的研究成果作一綜述。甘露醇的藥理學(xué)特點(diǎn)和作用機(jī)制

2、60;   甘露醇為一種己六醇，分子式為CH2OH(CHOH)4CH2OH，分子量為182.17。甘露醇可以自由從腎小球?yàn)V過(guò)，且腎小管重吸收有限，在藥理學(xué)上無(wú)活性，在人體內(nèi)不代謝，也不易通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織，故可迅速提高血漿滲透壓，使組織過(guò)多的水分向血漿轉(zhuǎn)移，因此在臨床上較大量的使用1。在體外循環(huán)過(guò)程中，甘露醇可以一次性加入到預(yù)充液中，容量為預(yù)充量的520%，24小時(shí)用量可達(dá)0.53mg/kg。Fisher等學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在成人體外循環(huán)的預(yù)充液中加入30g甘露醇，比加入10g的對(duì)照組在術(shù)中、術(shù)后利尿作用更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，還有利于腎功能的恢復(fù)。甘露醇主要分布于

3、細(xì)胞外液，由于為高滲溶液，故快速注入后，可使血漿容量迅速擴(kuò)張，并使動(dòng)脈平均壓、心排量、心率、心律、冠脈血流量、左室舒張末壓增加，外周阻力降低。同時(shí)由于有阻斷腎上腺素受體的作用，還可以直接擴(kuò)張血管。少數(shù)病人偶爾會(huì)出現(xiàn)類似過(guò)敏反應(yīng)；主要的禁忌癥為腎臟疾病出現(xiàn)嚴(yán)重的無(wú)尿、明顯的肺淤血和肺水腫、嚴(yán)重的脫水及顱內(nèi)出血等。當(dāng)患者腎功能不全、心衰及肺充血有進(jìn)一步惡化時(shí)，應(yīng)立即停止使用甘露醇。甘露醇對(duì)機(jī)體的影響1甘露醇對(duì)腎臟的影響:    隨著體外循環(huán)設(shè)備和技術(shù)的不斷發(fā)展，使體外循環(huán)過(guò)程中對(duì)腎臟的損傷減小。但若患者在術(shù)前就表現(xiàn)出腎功能不良，長(zhǎng)時(shí)間的體外轉(zhuǎn)流，常溫下的低血

4、壓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，術(shù)后發(fā)生低心排綜合癥，均可引起術(shù)后腎臟的損傷，甚至導(dǎo)致急性腎衰。Rigden等報(bào)道，大約5%的兒童及12%的成人患者在開(kāi)心手術(shù)后因腎功能衰竭而需作透析，其中有大約5060%的患者死亡2。引起急性腎衰的主要原因是體外循環(huán)期間長(zhǎng)時(shí)間對(duì)腎臟低流量的灌注、術(shù)后的低心排，還包括新生兒腎臟的未發(fā)育成熟、溶血和腎毒性藥物的使用等。甘露醇對(duì)腎小管的主要作用在于抑制水的重吸收，也間接抑制鈉離子在近曲小管和髓袢升支的轉(zhuǎn)運(yùn)，髓質(zhì)細(xì)胞間液中鈉離子濃度降低，使原有的滲透壓不能有效的維持，從而使集合管對(duì)水的重吸收減少，尿量增加，甘露醇使腎排鈣、鎂和磷酸鹽輕度增加。對(duì)酸中毒的病人，甘露醇可通過(guò)增加尿量排出氫離子

5、，糾正酸中毒。溶血是體外循環(huán)中較為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。由于各種原因引起的血液破壞造成游離血紅蛋白的釋放，以及肌肉組織缺血壞死引起肌紅蛋白的釋放，造成了對(duì)腎的毒害作用3。甘露醇可通過(guò)獨(dú)特的滲透性利尿作用，即使在體外循環(huán)的低流量灌注過(guò)程中也可增加腎小管流量，起到對(duì)腎臟保護(hù)的作用。Rigden等學(xué)者報(bào)道在20名患兒的體外循環(huán)過(guò)程中，用0.5mg/kg可明顯減少蛋白尿的產(chǎn)生，并在術(shù)后迅速恢復(fù)血清肌酐的水平，沒(méi)有患兒發(fā)生腎衰。甘露醇作用于缺血性損傷的腎臟，可防止腎小球?yàn)V過(guò)率的進(jìn)一步減少，并對(duì)保護(hù)線粒體的呼吸功能，線粒體對(duì)鈣離子的攝取和釋放以及線粒體的鈣超載有密切的聯(lián)系。這些作用在細(xì)胞水平均是為了防止細(xì)胞水

6、腫4。2甘露醇對(duì)腦的影響:    腦水腫常出現(xiàn)在體外循環(huán)后。重度的腦水腫會(huì)導(dǎo)致術(shù)后病人出現(xiàn)精神紊亂及意識(shí)障礙等腦部并發(fā)癥。甘露醇可以減輕腦水腫5，減少體外循環(huán)術(shù)后神經(jīng)并發(fā)癥的出現(xiàn)。但由于甘露醇無(wú)法透過(guò)血腦屏障，使水分自腦細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)移，故應(yīng)在小兒體外循環(huán)時(shí)要慎用，避免過(guò)量，造成顱內(nèi)動(dòng)脈破裂出血。甘露醇還可使血百事通 粘度下降和腦血管舒張，從而改善腦血流，保持了腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)作用。它產(chǎn)生的梯度性的滲透作用降低了腦的容量和顱內(nèi)壓，使腦的灌注增加6。3甘露醇對(duì)肺臟的影響:    肺功能衰竭導(dǎo)致通氣延長(zhǎng)和氣管切開(kāi)是心臟

7、手術(shù)后死亡的原因之一。主要是由慢性氣道阻塞性疾病引起，往往和吸煙有關(guān)。這類病人呼吸儲(chǔ)備下降，甚至稍微減少通氣量就會(huì)對(duì)其生命產(chǎn)生威脅。肺水腫會(huì)造成嚴(yán)重的低氧血癥和肺泡-動(dòng)脈血氧梯度增加，這會(huì)進(jìn)一步引起術(shù)后呼吸功能的惡化7。使用甘露醇可以明顯減輕體外循環(huán)后肺組織的水腫，即使對(duì)照組使用了白蛋白，肺水腫的改善仍沒(méi)有實(shí)驗(yàn)組好。4甘露醇對(duì)心臟的影響：    當(dāng)應(yīng)用高滲性甘露醇時(shí)，若血漿滲透壓達(dá)10mOsm時(shí)，可觀察到：冠脈血流量、心輸出量、平均動(dòng)脈壓、左室舒張末壓及左室心肌收縮力都明顯增加。在缺血和非缺血發(fā)作的過(guò)程中，甘露醇都可增加冠脈的血流，并最大程度的降低缺血心

8、肌的損害程度和范圍8,9。由于冠脈血流量增加與左室功能的改變不相匹配，因此可使臨近冠脈阻力降低20%，這對(duì)伴有冠狀動(dòng)脈疾患的病人來(lái)說(shuō)，發(fā)生的機(jī)率與范圍更廣。目前，對(duì)此機(jī)制還不太清楚。甘露醇與心得安配合應(yīng)用，可在一定程度上有利于心衰的恢復(fù)。在術(shù)前，術(shù)中甘露醇亦可減少心肌梗死的發(fā)生率。當(dāng)今心臟外科領(lǐng)域中GIK溶液作為一種心肌保護(hù)的方法可有效的治療因心肌缺血缺氧所致心功能較差的患者。甘露醇亦被加入到GIK液中，成為心肌保護(hù)液的成分之一。在使用晶體停跳液時(shí)，加入甘露醇或葡萄糖，均會(huì)導(dǎo)致心肌缺血后心功能恢復(fù)的減慢，但甘露醇的負(fù)作用遠(yuǎn)低于葡萄糖。因?yàn)橐葝u素會(huì)因葡萄糖的使用加劇心肌再灌注損傷程度，相反卻會(huì)減

9、輕甘露醇的損傷作用，而且葡萄糖在體內(nèi)會(huì)被代謝，而甘露醇卻不會(huì)。在心肌缺血期間，葡萄糖致使糖酵解增加，雖然這可能被認(rèn)為是有益的，但由于是刺激糖酵解和缺氧產(chǎn)生的ATP，而后又降解成ADP，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，從而致使細(xì)胞內(nèi)毒性物質(zhì)的蓄積，進(jìn)一步增加了細(xì)胞的損傷10。5甘露醇對(duì)胃腸道的影響：    一氧化氮可以增加胃腸道的通透性15。一氧化氮與超氧化物陰離子發(fā)生反應(yīng)形成過(guò)氧化物亞硝酸鹽陰離子，這種物質(zhì)可以在溫和的酸性條件下形成較為有效的氧化酶即過(guò)氧化亞硝酸。在正常體外循環(huán)過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)酸中毒會(huì)促進(jìn)過(guò)氧化亞硝酸的形成，一氧化氮會(huì)誘導(dǎo)胃腸道的通透性增高。但是這種不良反

10、應(yīng)會(huì)被甘露醇降減弱。胃腸道通透性增高的關(guān)鍵是胃腸道的內(nèi)毒素能轉(zhuǎn)移到入口或系統(tǒng)循環(huán)。內(nèi)毒素能刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子。然后觸發(fā)或加速整個(gè)系統(tǒng)對(duì)體外循環(huán)的炎性反應(yīng)。6甘露醇對(duì)紅細(xì)胞的影響：    紅細(xì)胞在體外循環(huán)中的重要性不僅在于它的攜氧能力，還在于因其在體外循環(huán)過(guò)程中由于機(jī)械破壞作用，負(fù)壓吸引，預(yù)充液滲透壓不當(dāng)?shù)仍驅(qū)е录t細(xì)胞產(chǎn)生破壞，其內(nèi)的血紅蛋白溢出，增加腎的毒性作用13。有研究表明，增加血漿滲透壓，可以增加紅細(xì)胞對(duì)這些因素的抵抗作用，臨床證明甘露醇就有明顯的效果。7甘露醇對(duì)自由基的影響：    心肌缺血再灌

11、注后，可出現(xiàn)明顯的心肌損傷；其原因十分復(fù)雜。且各種因素之間又相互影響。近年來(lái)很多學(xué)者認(rèn)為，氧自由基在心肌缺血再灌注損傷中起重要的作用。許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明這個(gè)觀點(diǎn)15。常見(jiàn)的自由基的4種形式為：O2，O2?/FONTH2O2，OH；它們充當(dāng)著還原劑和間接氧化劑的作用11。維生素E、抗壞血栓鹽和甘露醇等均為抗氧化劑，其作用原理為:當(dāng)心肌細(xì)胞，微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞暴露于氧自由基時(shí)，可以明顯減少作為過(guò)氧化反應(yīng)底物的脂質(zhì)，從而減輕對(duì)細(xì)胞的損傷。體外循環(huán)作為一種非生理反應(yīng)，無(wú)疑會(huì)影響體內(nèi)諸多因子的生理活性，同時(shí)產(chǎn)生對(duì)機(jī)體造成損傷的物質(zhì)，包括氧自由基。有學(xué)者認(rèn)為，傳統(tǒng)的高氧狀態(tài)下體外循環(huán)會(huì)對(duì)嬰幼兒心肺產(chǎn)生損

12、害13。眾所周知，體外循環(huán)過(guò)程中有許多因素會(huì)導(dǎo)百事通 致氧自由基水平的增加，并且氧自由基會(huì)降低體外循環(huán)后的心肌功能。而超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶等抗氧化酶卻能在某種程度上抑制氧自由基對(duì)心肌的損傷，而甘露醇會(huì)產(chǎn)生同樣的作用14。8甘露醇對(duì)一氧化氮的影響:    一氧化氮是由內(nèi)皮一氧化氮合成酶鈣調(diào)蛋白相關(guān)酶中的精氨酸合成的。一氧化氮是一種強(qiáng)效的的血管舒張劑，但同時(shí)它也產(chǎn)生非血管效應(yīng)。例如：巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，使其參與炎性反應(yīng)。在人體動(dòng)脈應(yīng)用甘露醇進(jìn)行預(yù)處理可以明顯的觀察到甘露醇有抑制血管痙攣的作用。這種作用就是通過(guò)一氧化氮的活性和前列腺素介導(dǎo)的

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