1、 注射用促肝細胞生長素(PHGF) 在臨床藥物性肝損傷中的應用 降酶 退黃 促再生主要內容ABCPHGF藥理作用特點及相關指南推薦PHGF在臨床藥物性肝損傷中應用的循證證據肝損傷流行病學、臨床表現及相關病理機制肝損傷類型及影響因素肝損傷是各種肝臟疾病所產生的病變結果；肝損傷類型：物理性肝損傷、化學性肝損傷、酒精性肝損傷、環境性肝損傷及代謝性肝損傷等各種肝損傷為我國目前嚴重的多發常見病，是脂肪肝、肝硬化、肝腹水及肝癌的直接前期病因和成因1肝損傷病因：臨床上造成急性肝損傷的原因主要有病毒感染、服用藥物不當、肝膽手術后創傷、食物添加劑、乙醇攝入過量、誤服有毒食物、放射線損傷等2；藥物性肝損傷：近年來

2、3，隨著臨床用藥種類的迅速增加及患者自行服藥或隨意加大藥物劑量的概率增加，藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)的發生率亦相應增加1.王娟弟等.中國醫院藥學雜志;2013;33(18):1528-1530.2. 沈洪等.現代中西醫結合雜志.2009;18(18):2211-2213.3. Fisher K, et al.Arch Pathol Lab Med. 2015 Jul;139(7):876-87. 文章數量(篇).發表年份Pubmed中以“ Drug-induced liver injury” 為關鍵詞，截止到2016年6月份檢索到的相關文獻藥物

3、性肝損傷（DILI）流行病學1.中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南.2015:1-32.2. Sgro C, et al.Hepatology. 2002 Aug;36(2):451-5.3. Hussaini SH, et al.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007 Jan;19(1):15-20.4. Ibez L, et al.J Hepatol. 2002 Nov;37(5):592-600. 5. Carey EJ, et al.Dig Dis Sci. 2008 Jul;53(7):1977-82.發病率(/100萬)不同國家DI

4、LI的發病率(/100萬)1-5在發達國家，DILI發病率估計介于10/100萬-200/100萬或更低1中國目前報道的DILI發病率主要來自相關醫療機構的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%1由于缺乏面向普通人群的大規模DILI流行病學數據，故尚不清楚DILI在人群中的確切發病率1DILI分型及癥狀特點癥狀分類臨床表現急性DILI臨床表現通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數日、長達數月多數患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST、ALP、GCT等肝臟生化指標不同程度的升高慢性DILI表現為慢性肝炎、 纖維化、代償性和失償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤

5、積和膽管消失綜合征等.中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南.2015:1-32.基于DILI的發病機制，肝損傷分為固有型和特異質型固有型DILI具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著特異質型(IDILI)具有不可預測性，臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現多樣化基于DILI病程的分型：肝損傷分為：急性DILI慢性DILI基于DILI受損靶細胞類型的分型，肝損傷分為：肝細胞損傷型 膽汁淤積混合型血管肝細胞損傷型DILI的臨床表現肝損傷發生的相關分子機制1. 沈洪等.現代中西醫結合雜志.2009;18(18):221

6、1-2213.2. Wang K. Exp Toxicol Pathol. 2014 Oct;66(8):351-6. 肝損傷的發生機制頗為復雜，可分為化學性和免疫性1肝細胞凋亡與肝壞死2化學機制主要通過細胞色素P450 及結合反應產生的中間代謝產物產生損傷，藥物及其活性代謝產物誘導的肝細胞線粒體損傷和氧化應激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡免疫機制則通過細胞因子、一氧化氮、補體及免疫變態反應等產生損傷，病理性細胞凋亡也屬其中之一肝細胞凋亡在肝損傷機制中占重要地位，但是肝損傷中除肝細胞凋亡外，還混合著肝細胞壞死；不同肝病損傷類型中，兩者的比例不同肝細胞凋亡和壞死在不同肝損傷疾病中的作用W

7、ang K. Exp Toxicol Pathol. 2014 Oct;66(8):351-6. 慢性病毒性肝炎中凋亡為細胞死亡的主要因素膽汁淤積性肝病中凋亡和壞死為細胞死亡的主要因素對乙酰氨基酚誘導肝損傷的主要因素為肝壞死慢性病毒性肝炎導致的肝損傷膽汁淤積性肝損傷對乙酰氨基酚(APAP)誘導的肝損傷肝細胞凋亡肝細胞凋亡肝細胞壞死肝細胞壞死主要內容ABCPHGF藥理作用特點及相關指南推薦PHGF在臨床藥物性肝損傷中應用的循證證據肝損傷流行病學、臨床表現及相關病理機制藥理作用促肝細胞生長素(PHGF)藥理作用注射用促肝細胞生長素說明書.2014-8-29能明顯刺激新生肝細胞的DNA合成，促進損傷

8、的肝細胞線粒體、粗面內質網恢復，促進肝細胞再生，加速肝臟組織的修復，恢復肝功能改善肝臟枯否細胞的吞噬功能，防止來自腸道的毒素對肝細胞的進一步損害，抑制腫瘤壞死因子(TNF)活性和Na+/K+-ATP酶活性抑制因子活性，從而促進肝壞死后的修復；同時具有降低轉氨酶、血清膽紅素和縮短凝血酶原時間的作用對四氯化碳誘導的肝細胞損傷有較好的保護作用對D-氨基半乳糖誘致的肝衰竭有明顯的提高存活力的作用促肝細胞生長素（PHGF）作用機制Sakai K, et al.J Biochem. 2015 May;157(5):271-84.基于HGF肝再生的相關臨床指南肝損傷Chalasani NP, et al.A

9、m J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-66.慢性肝病患者由于肝再生受損導致肝損傷基于HGF肝再生的相關臨床指南肝損傷/肝衰竭1. . 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組. 實用肝臟病雜志. 2013; 16(3):210-2162. Sarin SK, et al.Hepatol Int. 2014 Oct;8(4):453-71.肝再生在慢加急性肝衰竭中具有非常重要的作用，肝再生功能的缺失會導致不可逆的代償失調性肝硬化為減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生，可使用促肝細胞生長素主要內容ABCPHGF藥理作用特點及相關指南推薦PHGF在臨床藥物性肝損傷中

10、應用的循證證據肝損傷流行病學、臨床表現及相關病理機制PHGF治療肝損傷相關研究臨床前研究1-3PHGF用于治療四氯化碳誘導的大鼠急性肝損傷、慢性肝損傷臨床實踐應用4,5PHGF不僅可以用于各種重型病毒性肝炎(急性、亞急性、慢性重癥肝炎的早期或中期)的治療，還可以治療慢性肝病肝纖維化、防治化療藥物性肝損害等1. Sato S, et al. Med Electron Microsc. 1999 Dec;32(3):184-192.2. Dai W, et al. J Nippon Med Sch. 2001 Apr;68(2):154-64. 3. Dong W, et al. Pharm Bi

11、ol. 2013 Oct;51(10):1298-303.4. 陳陽述等.中國藥房2011 ;22(48):4602-4604.5. 朱雪榮.中國醫院用藥評價與分析.2007;7(6):415-417.PHGF治療結核藥物性肝損害療效顯著，明顯改善患者的預后質量牛心文.中國實用醫藥.2012;7(33):161-162.靜脈滴注PHGF可降低轉氨酶和總膽紅素(TBIL)水平，促進患者肝功能恢復ALT水平(U/L)TBIL(umol /L)肝功能患者恢復比例(%)P0.05P0.05P0.05ALT：alanine aminotransferase 丙氨酸氨基轉移酶TBIL：total bili

12、rubin 總膽紅素治療前治療后PHGF對CCl4肝損傷小鼠的保護作用陳男等.中國現代應用藥學.2013;30(12):1292-1295.CCl4，四氯化碳；ALT，丙氨酸氨基轉移酶AST，谷草轉氨酶 又稱天門冬氨酸氨基轉移酶PHGF可降低轉氨酶(AST，ALT)水平，對肝損傷起保護作用轉氨酶水平(IU/L)與空白對照組相比，#P0.01；與模型組相比，*P0.05ANIT-0.5h48h6h12h24h30h36hALT、AST、ALP、SOD、HE 染色染色Control, n=10ANIT+Saline, n=10ANIT+rhHGF(1g), n=10ANIT+PHGF(10mg/k

13、g), n=10ANIT+PHGF(20mg/kg), n=106-8w, BALB/c, male 2015年9月，首都醫科大學附屬地壇醫院進行了一項促肝細胞生長素治療急性肝損傷的小鼠動物實驗，步驟如下： PHGF治療ANIT誘導的急性肝損傷實驗研究18 PHGF治療ANIT誘導的急性肝損傷實驗研究結果pHGF組的ALT、AST明顯低于ANIT組（P0.05）成軍，北京地壇醫院，2015年9月于第8屆APALD年會分享報告ABCDpHGF能明顯減輕肝組織壞死及炎癥反應組l 促肝細胞生長素（ pHGF ）能保護肝損傷，能明顯降低ALT，AST和ALP水平，改善肝功能。l 促肝細胞生長素（ pHGF ） 能明顯減輕肝臟炎癥反應，促進受損肝細胞的修復。小 結 近年來藥物性肝損傷(DILI)的發生率逐漸增加，我國DILI發病率主要來自醫療機構的住院和門診患者 肝損傷的發生機制復雜，其中肝細胞