1、齊魯醫(yī)學(xué)沙龍（2013年12月7日）真實(shí)世界臨床研究主辦：山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)部承辦：山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院一、背景健康到疾病及其結(jié)局的進(jìn)程是連續(xù)時(shí)間維度上的隨機(jī)過程，即危險(xiǎn)因素集不斷作用于機(jī)體，導(dǎo)致“健康亞健康疾病疾病結(jié)局”的連續(xù)變化譜。任何疾病從發(fā)生、發(fā)展，到轉(zhuǎn)歸為某結(jié)局（并發(fā)癥、死亡等）的里程，都是風(fēng)險(xiǎn)因素逐漸積累的結(jié)果。每個(gè)人都會(huì)經(jīng)歷從健康到疾病的發(fā)展過程。因此，人和病人的界限已漸逐漸模糊。人類健康需求賦予臨床醫(yī)生的職能和任務(wù)已大大超過傳統(tǒng)意義上的“治病救命”，而是 “以人為中心”的全新理念。臨床醫(yī)生掃描的視野應(yīng)從35的患病人群擴(kuò)大到9597的健康和亞健康人群，即：臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注的“真實(shí)臨床

2、世界”是“健康亞健康疾病疾病結(jié)局”各個(gè)環(huán)節(jié)；同時(shí)，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等技術(shù)測(cè)成熟和發(fā)展，使得更接近“真實(shí)臨床世界”的個(gè)性化治療有可能成為現(xiàn)實(shí)。在此新理念下，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其統(tǒng)計(jì)分析策略，遇到了前所未有的挑戰(zhàn)。（1）臨床研究設(shè)計(jì)所面臨的挑戰(zhàn)：以隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）為代表的傳統(tǒng)臨床研究設(shè)計(jì)方法，往往只能針對(duì)某一干預(yù)（藥物）的療效和副反應(yīng)。這種設(shè)計(jì)理念遵循的是近代傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的原則，即要證明某一藥物的療效與反應(yīng)，需通過設(shè)立對(duì)照將臨床病理因素、個(gè)人生理因素、環(huán)境因素等作為混雜的非實(shí)驗(yàn)因素均衡掉，以顯示藥物的效應(yīng)。在設(shè)計(jì)策略上，RCT所面對(duì)的是某種疾病患者的群體，而在臨床實(shí)

3、踐中醫(yī)生所面對(duì)的則是具體病例。換言之，RCT代表了一種事物的普遍性（或平均效應(yīng)），而匯聚成普遍性的每一個(gè)體又具有各自的特殊性。因此許多RCT結(jié)果并不能直接轉(zhuǎn)化為臨床行為。盡管RCT仍是目前臨床研究（如，新藥研發(fā)、療效評(píng)價(jià)等）不可替代的設(shè)計(jì)方法，他卻難以評(píng)價(jià)和指導(dǎo)藥物上市在臨床推廣應(yīng)用后的個(gè)性化治療方案的實(shí)施。個(gè)性化治療的目的是依據(jù)患者的個(gè)體差異（或基因組特征、代謝組學(xué)生物標(biāo)記等）優(yōu)化給藥方案的臨床診療理念。它試圖真正做到因人而異、“量體裁衣”，實(shí)現(xiàn)“對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥”（即給藥方案的個(gè)體化）的轉(zhuǎn)變，以取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。 在疾病的臨床治療中，這種個(gè)體差異（基因）導(dǎo)向性個(gè)體化

4、用藥的探索，將促使傳統(tǒng)的“千人一藥、千人一量”的用藥模式向“因人用藥、量體裁衣”的新模式轉(zhuǎn)變；使臨床醫(yī)生依據(jù)患者的個(gè)體差異性（基因多態(tài)性標(biāo)記）檢測(cè)結(jié)果，開出“個(gè)體差異（基因）合適”的藥方，真正使 “用藥個(gè)體化”成為可能。個(gè)性化治療將有可能改變目前疾病治療中的“偶然式、機(jī)會(huì)式(hit-or-miss)”的傳統(tǒng)給藥方式（即醫(yī)師需根據(jù)患者的臨床病理特征和藥物反應(yīng)經(jīng)過多次調(diào)整、方有可能找到適合某個(gè)病人的最佳藥物和劑量。然而，RCT只注重反應(yīng)平均效應(yīng)的固有缺陷，使得它在個(gè)性化治療策略中顯得無能為力。此外，RCT是一種在理想狀態(tài)下設(shè)計(jì)的臨床研究方法，與真實(shí)臨床研究世界相差甚遠(yuǎn)。真實(shí)臨床研究的特征是試驗(yàn)設(shè)計(jì)

5、、數(shù)據(jù)信息積累過程完全在臨床自然狀態(tài)下，患者無需任何入選和排除條件，醫(yī)生們也皆按自己的經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣診治病人，所有與診斷和療效有關(guān)的變量皆是根據(jù)臨床診療的過程和需要連續(xù)記錄的現(xiàn)實(shí)狀態(tài)。 能夠完全勝任真實(shí)世界臨床研究的最佳設(shè)計(jì)方法只有基于病理登記系統(tǒng)（patient registries system）的病例隨訪隊(duì)列（patient cohort）設(shè)計(jì)。此類設(shè)計(jì)策略不僅能反應(yīng)真實(shí)臨床世界，而且具有能夠建立清晰的臨床因果關(guān)系，直接測(cè)量暴露因素對(duì)結(jié)論的危險(xiǎn)性，有效地避免測(cè)量偏倚和準(zhǔn)確評(píng)價(jià)混雜因素，能同時(shí)觀察多種結(jié)局及多種暴露因素等諸多優(yōu)點(diǎn)。（2）臨床研究資料統(tǒng)計(jì)分析所面臨的挑戰(zhàn)：針對(duì)以RCT為代表的傳統(tǒng)

6、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，均是在獨(dú)立假設(shè)的統(tǒng)計(jì)推斷模型（如t檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)等）下，進(jìn)行“單因素獨(dú)立效應(yīng)或多因素交互效應(yīng)”的統(tǒng)計(jì)推斷，缺乏針對(duì)藥物反應(yīng)交互影響因素（遺傳因素、臨床病理特征、個(gè)人生理因素、環(huán)境因素等）網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的系統(tǒng)推斷和網(wǎng)絡(luò)推理，因而難以獲得產(chǎn)生滿意個(gè)體化治療效果的“因素組合處方”。顯然，這種統(tǒng)計(jì)推斷理念是受傳統(tǒng)“藥物開發(fā)和認(rèn)證”策略的影響，從“所謂統(tǒng)計(jì)學(xué)上的普通患者”的角度來證明某種藥物有一定的療效。即，當(dāng)醫(yī)生開具處方藥物時(shí)，都是根據(jù)特定人群采用隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出的給藥劑量用藥，僅從臨床經(jīng)驗(yàn)來判斷個(gè)體的用藥及劑量，結(jié)果由于用藥劑量或個(gè)體差異，導(dǎo)致療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。從系統(tǒng)生物學(xué)的

7、觀點(diǎn)看，在疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的進(jìn)程中，遺傳因素、臨床病理特征、個(gè)人生理因素、環(huán)境因素和用藥中的眾多因素之間的交互作用構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，正是這個(gè)交互網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)控制著疾病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸進(jìn)程和患者藥物DS的反應(yīng)和療效。此外，真實(shí)臨床世界中，生物標(biāo)記物的來源和檢測(cè)技術(shù)十分多樣化，因此其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)類型復(fù)雜多樣。包括基于全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的SNPs標(biāo)記、基于基因芯片的基因表達(dá)譜、基于蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)的化學(xué)圖譜（如蛋白質(zhì)質(zhì)譜、核磁共振波譜、氣相或液相色譜、紫外或紅外光譜等數(shù)據(jù)）、基于機(jī)械測(cè)量的頻譜（如腦電圖、心電圖等數(shù)據(jù)）、基于影像學(xué)檢測(cè)的影像學(xué)標(biāo)記（如MRI 、CT、B超等影像數(shù)據(jù)）、

8、以及基于生化實(shí)驗(yàn)的生化標(biāo)記（如血清學(xué)標(biāo)記）等多種類型。如此復(fù)雜多樣的數(shù)據(jù)類型、高通量的數(shù)據(jù)形式和非線性特征，給數(shù)據(jù)信息的統(tǒng)計(jì)分析提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。二、構(gòu)思針對(duì)以上挑戰(zhàn)，本次“沙龍”將以“真實(shí)世界臨床研究”作為討論主題，組織公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的有關(guān)專家，研討如何將我校豐富的臨床資源和現(xiàn)場(chǎng)優(yōu)勢(shì)與流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論方法有機(jī)結(jié)合，構(gòu)建“真實(shí)世界臨床研究”的“多中心病例隨訪隊(duì)列設(shè)計(jì)臨床研究平臺(tái)”，推動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究向縱深發(fā)展。通過本次“沙龍”，力圖達(dá)到臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)學(xué)科優(yōu)勢(shì)的有機(jī)結(jié)合，發(fā)揮公共衛(wèi)生學(xué)科資源優(yōu)勢(shì)對(duì)臨床醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的作用，構(gòu)建互聘合作機(jī)制，培育交叉合

9、作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)療的研究團(tuán)隊(duì)和病例隨訪隊(duì)列共享平臺(tái)。“沙龍”所涵蓋的研討內(nèi)容包括：（1） “真實(shí)世界臨床研究”的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析策略：由公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，組織有關(guān)專家做“隨機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性”、“真實(shí)世界臨床研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析策略”、“臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)理論方法”和“系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta-分析”等專題報(bào)告，系統(tǒng)研討縱向監(jiān)測(cè)病例隨訪隊(duì)列信息數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、生物標(biāo)記和臨床標(biāo)記的篩選、病例追蹤隨訪與管理、隊(duì)列數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析（計(jì)臨床療效評(píng)價(jià)、量診斷模型建立、疾病轉(zhuǎn)歸機(jī)制網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建、疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)警系統(tǒng)、臨床決策系統(tǒng)、個(gè)性治療方案制定、病人風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、生物標(biāo)記評(píng)價(jià)、臨床路徑制定等）的策

10、略與方法，以及詢證醫(yī)學(xué)與系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法等。（2）“真實(shí)世界臨床研究”的經(jīng)驗(yàn)體會(huì)和需求：邀請(qǐng)已經(jīng)與公共衛(wèi)生學(xué)院建立了合作研究的我校各附屬醫(yī)院的有關(guān)科室，介紹病例隨訪隊(duì)列平臺(tái)建設(shè)的體會(huì)和經(jīng)驗(yàn)，探討更加優(yōu)良和可持續(xù)發(fā)展的合作機(jī)制。邀請(qǐng)臨床資源豐富的臨床研究課題組，介紹臨床科研資源和合作需求，為進(jìn)一步建立合作共享機(jī)制提供線索。（3）合作共享機(jī)制的探討：在上述研討的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床研究需求，探討臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)學(xué)科的互聘合作機(jī)制，以期啟動(dòng)我校交叉合作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)療的研究團(tuán)隊(duì)和共享病例隨訪隊(duì)列平臺(tái)。三、日程安排開幕式：8.00-8.30 主持人：孔北華序號(hào)時(shí)間報(bào)告人題目18.008.10

11、陳哲宇開幕詞28.108.20會(huì)務(wù)組合影留念專題一：“真實(shí)世界臨床研究”的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析策略（一） 主持人： 張成琪，余志剛18.209.00王束玫臨床流行病學(xué)原理與隨機(jī)臨床試驗(yàn)局限性29.009.45薛付忠真實(shí)世界臨床研究的思路與方法39.4510.30楊其峰真實(shí)世界腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的標(biāo)本庫(kù)平臺(tái)建設(shè)410.3010.40茶歇專題一：“真實(shí)世界臨床研究”的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析策略（二） 主持人：楊其峰，王束玫510.4011.10賈崇奇meta-分析611.1011.40張濤真實(shí)世界臨床研究的診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)711.4012.00袁中尚多中心真實(shí)世界臨床研究的統(tǒng)計(jì)分析策略專題二：真實(shí)世界臨床研究的經(jīng)驗(yàn)體會(huì)和需求 主持人：王加林、賈崇奇113.3014.00張成琪山東省多中心健康體檢縱向監(jiān)測(cè)隊(duì)列平臺(tái)建設(shè)214.0014.30杜怡峰山東省阿爾茨海默病早期防治平臺(tái)建設(shè)314.3015.00余志剛?cè)橄侔┝餍胁W(xué)及其預(yù)測(cè)模型研究415