1、藥物臨床試驗方案設計規范藥物臨床試驗方案設計規范 南京醫科大學第一附屬醫院翁亞麗1n臨床研究方案設計的基本原則臨床研究方案設計的基本原則n臨床試驗方案包括的內容臨床試驗方案包括的內容n各期臨床試驗方案設計要點各期臨床試驗方案設計要點n臨床試驗方案設計模板臨床試驗方案設計模板2臨床研究方案設計的基本原則臨床研究方案設計的基本原則n赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言(2000(2000年年) )n我國我國藥物臨床試驗管理規范藥物臨床試驗管理規范（GCPGCP）（20032003年）年）n我國我國新藥臨床研究指導原則新藥臨床研究指導原則n中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法 （ 20022002年

2、）年） n我國我國藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（ 20022002年）年） nWHOWHO的的GCPGCP指導原則（指導原則（19931993年）年）nICH-GCPICH-GCP指導原則指導原則 （19971997年）年）3n臨床研究方案設計的基本原則臨床研究方案設計的基本原則n臨床試驗方案包括的內容臨床試驗方案包括的內容n各期臨床試驗方案設計要點各期臨床試驗方案設計要點n臨床試驗方案設計模板臨床試驗方案設計模板4臨床試驗方案包括的內容 n試驗題目試驗題目n要求：要求：能體現該臨床試驗的試驗藥和對照藥名稱、能體現該臨床試驗的試驗藥和對照藥名稱、治療病癥、設計類型、臨床試驗的分期和研究目治

3、療病癥、設計類型、臨床試驗的分期和研究目的的n格式：格式：“XXXX藥與藥與XXXX藥對照治療藥對照治療XXXX（病癥）的有效病癥）的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心性和安全性的隨機、雙盲、多中心XXXX期臨床試驗期臨床試驗方案方案”。n舉例：舉例：利福昔明膠囊與氧氟沙星膠囊對照治療成利福昔明膠囊與氧氟沙星膠囊對照治療成人急性腸道感染的有效性和安全性的隨機、雙盲、人急性腸道感染的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心多中心期臨床試驗方案期臨床試驗方案” ” 。 5臨床試驗方案包括的內容n試驗目的，試驗背景，藥物的組方，適試驗目的，試驗背景，藥物的組方，適應癥，國內外臨床研究現狀，臨床前研應癥，國

4、內外臨床研究現狀，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能的的臨床試驗結果、已知對人體的可能的藥物不良反應、危險與受益，及試驗藥藥物不良反應、危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能物存在人種差異的可能 6臨床試驗方案包括的內容n申辦者申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者研究者的姓名、資格和地址、國家食品的姓名、資格和地址、國家食品藥品監督管理局批準臨床試驗的批準文藥品監督管理局批準臨床試驗的批準文號號 7臨床試驗方案包括的內容n試驗設計的類型，隨機化分組方法及設試驗設計的類型，隨機化分組方

5、法及設盲的水平盲的水平 n設計方案的類型：平行組設計、交叉設計、設計方案的類型：平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計等析因設計、成組序貫設計等n隨機化分組方法：完全隨機化分組、分層隨機化分組方法：完全隨機化分組、分層隨機分組組、配對或配伍隨機分組等隨機分組組、配對或配伍隨機分組等n盲法的形式單盲、雙盲、三盲或第三者盲盲法的形式單盲、雙盲、三盲或第三者盲n多中心還是單一中心試驗。多中心還是單一中心試驗。8臨床試驗方案包括的內容n受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法n入選標準：n用清單的方式列出n疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗指標的上、下限）n入選前患

6、者相關的病史、病程和治療情況要求n其它相關的標準，如年齡、性別等n患者簽署知情同意書應作為入選的標準之一患者簽署知情同意書應作為入選的標準之一9臨床試驗方案包括的內容n排除標準n可能影響研究結果的評估n從保障受試者安全角度考慮n估計不能依從方案步驟或準時隨訪者10臨床試驗方案包括的內容n剔除標準：從研究者和受試者兩方面考慮。如果研究者從醫學角度考慮受試驗者有必要中止試驗，或患者自已要求停止試驗，受試者均可以中途撤出。 11n受試者納入后發現不符合入選標準者；n受試者發生嚴重不良事件；n受試者依從性差或不能遵守試驗要求者；n從醫療上或受試者利益上考慮不宜繼續進行試驗；n受試者自己要求退出；n病人

7、懷孕；n試驗期間合并應用其他同類藥物或使用影響本研究的其他治療方法者；n試驗期間同時參加其他臨床研究者；n申辦者要求中止試驗；n研究者認為需要中止試驗； 12臨床試驗方案包括的內容n脫落病例n定義 所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均有權利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。n處理 當患者脫落后，研究者應盡可能與患者聯系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結論表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應而脫落者，經隨訪最后判斷與試驗藥物有關者，應必須記錄在CRF中，并通知申辦者。n原因 對于任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填

8、寫脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、失訪（包括受試者自行退出）、被申辦者中止和其他。 13臨床試驗方案包括的內容根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數SFDA發布的藥品注冊管理辦法中的規定 依據統計學要求14屬注冊分類1和2的新藥，應當進行臨床試驗 臨床試驗的病例數應當符合統計學要求 臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 分類一，未在國內外上市銷售的藥品。分類二，改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的藥品。15屬注冊分類1和2的新藥，應當進行臨床試驗 避孕藥 I期臨床試驗應當按照本辦法的規定

9、進行 II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經周期的隨機對照試驗 III期臨床試驗完成至少1000例12個月經周期的開放試驗 IV期臨床充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作 16屬注冊分類3和4的新藥 應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對 分類三：已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；已在國外上市銷售的復方制劑； 改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。分類四：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）， 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 .17屬注冊分類5的新藥口服制劑應當進行生物等效性試驗，一般為1

10、8至24例 難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對 速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對 分類五：改變國內分類五：改變國內已上市銷售藥品的已上市銷售藥品的劑型，但不改變給劑型，但不改變給藥途徑的制劑。藥途徑的制劑。18注冊分類6中的口服固體制劑 口服固體制劑應進行生物等效性試驗，一般為18至24例；口服固體制劑難以進行生物等效性試驗的，可進行溶出度、釋放度比較試驗分類六：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。分類六：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。非口服制

11、劑19臨床試驗方案包括的內容n試驗用藥品的劑型n劑量n給藥途徑n給藥方法n給藥次數n療程n合并用藥的規定n對包裝和標簽的說明 20臨床試驗方案包括的內容n以藥代動力學和藥效學研究作為理論基礎 n分別敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名和化學名，成份組成）、劑量規格、外觀、生產單位和批號。 n所有試驗藥品均應有藥檢部門的檢驗報告。21臨床試驗方案包括的內容n明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。n藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數量，如果采用雙盲雙模擬技術，還應交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內容應包括藥物編號、藥物名稱、數量、服法、貯存條件，

12、并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應單位 。22n對照藥的種類： 安慰劑（陰性對照藥）、陽性對照藥n安慰劑對照的試驗應該采用優效性設計。 安慰劑對照試驗能可靠地證明藥物的療效，檢測“絕對”有效性和安全性，使對照試驗具有較高的效率，將受試者和研究者的期望值的影響降到最低。n應符合安慰劑制備要求，安慰劑對照不用于急、重或有較重器質性病變的病人，常用于輕癥或功能性疾病患者。 對照藥確定的依據及合理性對照藥確定的依據及合理性23n陽性對照可以采用等效性、非劣性設計或優效性設計。n陽性對照試驗具有倫理和實際的優點，能提供更多的安全性信息。但陽性對照研究不能直接評價絕對作用的大小，難以定量描述安全性結果，樣

13、本量可能非常大。n必須是在相關專業領域內得到學術界公認的、對所研究的適應癥療效最為肯定并且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應選同一家族藥物中公認較好的品種。且與受試藥有相同結構、相同藥理作用、相同作用機制、相同劑型、相同給藥途徑的同一類藥物。有時可以和試驗藥不同結構類型、不同家族但具有類似作用的藥物。n陽性對照藥應為國家正式批準上市、臨床應用廣泛、療效確切的藥物。試驗中應按正式批準的用法用量和適應癥用藥。對照藥確定的依據及合理性對照藥確定的依據及合理性24臨床試驗方案包括的內容n擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等n臨床和實驗室檢查的項目應圍繞試驗藥主

14、要療效指標和次要療效指標設計，并需考慮安全性評估指標。25臨床試驗方案包括的內容n試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件n試驗期間觀察醫生應按每位患者就診先后順序和藥品編號發放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。n每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，應交代每個階段患者將獲藥品的數量，每次隨訪發藥時，觀察醫生應及時填寫藥品發放登記表。n每次隨訪時，觀察醫生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數量，用以判斷受試者眼藥的依從性如何。n研究用藥由研究單位統一保存。n應有藥品保管的溫度、環境要求等。26臨床試驗方案包括的內容n臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施 n中止

15、臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定 n受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續 27臨床試驗方案包括的內容n療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析 n主要指標 n選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關研究領域已有公認的準則和標準n數量應嚴加控制 n如果從與試驗目的有關的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組合起來構成一個復合指標，作為主要研究指標。 28臨床試驗方案包括的內容n主要終點評價n消化性潰瘍療效觀察指標胃鏡n抗乙肝病毒藥物主要療效指標主要療效指標HBVDNA105copies/mL或或log10HBVDNA下降下降2的發生率的發生率HBeAg血清轉換的發生率血清轉換的發生率（HBeAg消失和抗消失和抗HBeAb出現）出現）29臨床試驗方案包括的內容n次要終點評價藥物其他作用，可以與主要終點相關或不相關。n抗乙肝病毒藥物HBV-DNA陰轉率陰轉率(103拷貝拷貝/毫升毫升)HBeAg消失率消失率HBsAg消失或消失或/和抗