1、藥物警戒檢查指導(dǎo)原則（征求意見稿）為落實中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國疫苗管理法關(guān)于國家建立藥物警戒制度等相關(guān)要求，指導(dǎo)藥品監(jiān)督管理部門開展藥物警戒檢查工作，督促藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）落實藥物警戒主體責(zé)任，保護和促進公眾健康，根據(jù)藥品檢查管理辦法（試行）等有關(guān)規(guī)定，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于省級及以上藥品監(jiān)督管理部門對持有人自行開展及其委托開展的藥物警戒活動進行的檢查工作；對獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人開展藥物警戒檢查的，應(yīng)結(jié)合藥物安全性特性和臨床試驗安全信息報告及風(fēng)險評估，在臨床試驗期間或上市許可前啟動藥物警戒檢查，具體實施可參照對持有人的藥物警戒檢查工作

2、。有關(guān)檢查工作的組織實施，以及檢查機構(gòu)和人員、檢查程序、常規(guī)檢查、有因檢查、檢查與稽查的銜接、跨區(qū)域檢查協(xié)作、檢查結(jié)果的處理等相關(guān)工作，按照國家藥監(jiān)局關(guān)于印發(fā)藥品檢查管理辦法（試行）的通知（國藥監(jiān)藥管202131號）等有關(guān)要求執(zhí)行。一、常規(guī)檢查重點考慮因素（一）藥品特征1.藥品安全性特性及藥品本身存在的固有風(fēng)險。2.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)及藥品不良反應(yīng)聚集性事件發(fā)生情況。3.銷售量大或替代藥品有限的藥品。4.批準(zhǔn)上市時有附加安全性條件的藥品。5.社會關(guān)注度較高的藥品。（二）持有人特征6.持有品種較多、銷售量大的持有人。7.未接受過藥物警戒檢查的持有人。8.首次在中國境內(nèi)獲得藥品批準(zhǔn)證書的持有人。

3、9.組織結(jié)構(gòu)變更、企業(yè)發(fā)生并購等導(dǎo)致藥物警戒體系發(fā)生重大變化或?qū)λ幬锞浣M織結(jié)構(gòu)有重大影響的持有人。10.委托生產(chǎn)的持有人。11.委托開展藥物警戒活動的持有人。（三）其他情況12.既往藥物警戒檢查或其他檢查情況。13.藥品監(jiān)督管理部門認為需要開展檢查的其他情況。二、有因檢查重點考慮因素（一）對疑似藥品不良反應(yīng)信息遲報、瞞報、漏報，報告質(zhì)量差，報告信息不準(zhǔn)確的。（二）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測提示可能存在質(zhì)量安全風(fēng)險的。（三）未能及時發(fā)現(xiàn)、評估、控制或溝通相關(guān)風(fēng)險的。（四）采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用和產(chǎn)品召回，未按規(guī)定告知藥品監(jiān)督管理部門的。（五）未按照規(guī)定或者藥品監(jiān)督管理部門要求開展藥品上市后安全性研究、

4、制定并實施藥物警戒計劃，且未提供說明的。（六）未按照藥品監(jiān)督管理部門要求提供藥物警戒相關(guān)資料或提供的資料不符合要求的。（七）延遲實施或沒有充分實施整改措施的。（八）其他需要開展有因檢查的情形。三、檢查方式檢查方式包括現(xiàn)場檢查和遠程檢查。現(xiàn)場檢查指檢查人員到達持有人開展藥物警戒相關(guān)活動的場所進行的檢查。遠程檢查是基于信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，采用視頻、電話等方式開展的檢查。檢查組可根據(jù)工作需要采取現(xiàn)場檢查和（或）遠程檢查實施檢查，可要求持有人在規(guī)定時限內(nèi)提交檢查所需的書面材料。四、檢查地點檢查地點主要為持有人開展關(guān)鍵藥物警戒活動的場所。根據(jù)檢查目的和持有人組織機構(gòu)設(shè)置情況，檢查地點還包括持有人自行開展或委托

5、開展藥物警戒活動的其他場所。五、缺陷風(fēng)險等級藥物警戒檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險等級依次降低。重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的，風(fēng)險等級可以升級。缺項項目共100項，其中可判定為嚴(yán)重缺陷（*）的12項、可判定為主要缺陷（*）的40項，其余48項通常判定為一般缺陷（詳見藥物警戒檢查要點）。六、評定標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)論和綜合評定結(jié)論分為符合要求、基本符合要求、不符合要求。檢查組和派出檢查單位可根據(jù)實際檢查情況，參照如下評定標(biāo)準(zhǔn)做出綜合評定。（一）未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷項和主要缺陷項，一般缺陷項09項，檢查結(jié)論為符合要求。（二）符合以下任一條件，檢查結(jié)論為不符合要求：1.嚴(yán)重缺陷項數(shù)1項及以上。

6、2.未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷項，主要缺陷項數(shù)10項及以上。3.未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷項，主要缺陷項數(shù)09項，總?cè)毕蓓棓?shù)25項及以上。（三）其余情形，檢查結(jié)論為基本符合要求。附：藥物警戒檢查要點 藥物警戒檢查要點編號項目檢查要點（缺陷風(fēng)險建議等級）檢查方法和內(nèi)容檢查依據(jù)一、機構(gòu)人員與資源PV01藥品安全委員會1. 持有人是否建立了藥品安全委員會（*）2. 藥品安全委員會職責(zé)是否清晰、合理3. 藥品安全委員會組成是否滿足要求4. 是否建立合理的工作機制和程序，并按程序開展工作（*）查看藥物警戒體系組織結(jié)構(gòu)圖（包括藥品安全委員會組織結(jié)構(gòu)），應(yīng)包括委員會相關(guān)人員姓名、職位信息；查看相關(guān)制度或規(guī)程文件，應(yīng)包括委員會職責(zé)、

7、工作機制、工作程序等描述；查看委員會工作紀(jì)錄，如會議紀(jì)要、決策文件等；查看決策文件的實施和追蹤是否與所描述的相一致。GVP第19、20、99、106條 PV02藥物警戒部門5. 持有人是否設(shè)置了專門的藥物警戒部門（*）6. 是否有部門職責(zé)和/或崗位職責(zé)7. 部門職責(zé)/崗位職責(zé)是否全面、清晰、合理查看持有人組織機構(gòu)圖、藥物警戒體系組織結(jié)構(gòu)圖（如果涉及集團持有人層面的藥物警戒，圖中應(yīng)反映與集團中相關(guān)單位的關(guān)系）；查看藥物警戒部門職責(zé)和/或崗位職責(zé)文件。GVP第19、21、106條，疫苗管理法第54條PV03相關(guān)部門8. 持有人是否明確各相關(guān)部門的藥物警戒職責(zé)，相關(guān)部門可能包括研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、銷售

8、、醫(yī)學(xué)、市場、質(zhì)量等（*）查看藥物警戒組織結(jié)構(gòu)圖；查看涉及相關(guān)部門職責(zé)的文件。GVP第19、22、106條PV04藥物警戒負責(zé)人9. 持有人是否指定了藥物警戒負責(zé)人負責(zé)本企業(yè)藥物警戒體系的運行和維護（*）10. 藥物警戒負責(zé)人的職務(wù)、專業(yè)背景、資質(zhì)和工作經(jīng)歷是否符合相關(guān)要求，是否熟悉相關(guān)法律法規(guī)等（*）11. 藥物警戒負責(zé)人職責(zé)是否全面、清晰、合理12. 藥物警戒負責(zé)人是否在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中登記（*）查看藥物警戒負責(zé)人聘任證明或崗位證明文件、背景和資質(zhì)證明（如學(xué)歷和學(xué)位證書、技術(shù)職稱、工作簡歷、培訓(xùn)證書等）；查看藥物警戒負責(zé)人崗位職責(zé)文件；檢查該負責(zé)人在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中的登

9、記情況；檢查該負責(zé)人對藥物警戒相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)范、指南等的熟悉程度。GVP第23、24、25、75、82、106條PV05專職人員13. 持有人是否配備滿足藥物警戒活動需要的專職人員（*）14. 專職人員是否具備開展藥物警戒活動所需專業(yè)背景、知識和技能15. 專職人員是否接受過藥物警戒的相關(guān)培訓(xùn)，是否熟悉我國藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)等（*）了解專職人員數(shù)量；查看專職人員聘用證明或崗位證明文件、專業(yè)背景證明（如學(xué)歷學(xué)位證書、工作經(jīng)歷、培訓(xùn)證書或培訓(xùn)記錄等）；抽查專職人員對藥物警戒相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)范、指南等的熟悉程度。GVP第23、26、106條，疫苗管理法第54條PV06人員培訓(xùn)16. 是否制訂

10、年度培訓(xùn)計劃并按計劃開展培訓(xùn)（*）17. 參與藥物警戒活動的所有人員是否均接受了培訓(xùn)18. 培訓(xùn)內(nèi)容是否合理，是否與藥物警戒職責(zé)和要求相適應(yīng)19. 是否對培訓(xùn)效果進行評估查看藥物警戒培訓(xùn)計劃，應(yīng)包括培訓(xùn)時間、地點、形式、內(nèi)容、參加人員等；查看培訓(xùn)記錄和檔案，如培訓(xùn)通知、簽到表、培訓(xùn)材料或幻燈視頻、培訓(xùn)考核記錄、培訓(xùn)現(xiàn)場照片等。GVP第26-28條PV07設(shè)備資源20. 持有人是否配備了滿足藥物警戒工作所需的設(shè)備與資源（*）21. 設(shè)備資源的管理和維護是否能確保其持續(xù)滿足使用要求22. 藥物警戒信息化系統(tǒng)（如有）是否滿足相關(guān)要求，是否具有實現(xiàn)其安全、保密功能的保障措施查看辦公區(qū)域、辦公設(shè)施、網(wǎng)絡(luò)

11、環(huán)境、資料檔案存儲空間和設(shè)備；了解醫(yī)學(xué)詞典、文獻檢索資源購置情況；查看信息化工具（如存儲、分析不良反應(yīng)報告的數(shù)據(jù)庫軟件）或信息化系統(tǒng)（如采用E2B格式的報告系統(tǒng)、信號檢測或風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)等），了解信息化系統(tǒng)是否具有系統(tǒng)災(zāi)難恢復(fù)計劃及業(yè)務(wù)應(yīng)急計劃等；查看安全保密措施是否到位；可要求進行功能演示。GVP第29-31、106條二、質(zhì)量管理與文件記錄PV08質(zhì)量管理體系23. 持有人質(zhì)量管理體系中是否包含對藥物警戒體系及其活動的質(zhì)量管理要求，是否對藥物警戒體系及活動進行質(zhì)量管理（*）24. 是否制定了藥物警戒質(zhì)量目標(biāo)，是否將藥物警戒的關(guān)鍵活動納入質(zhì)量保證系統(tǒng)中（*）25. 質(zhì)量控制指標(biāo)是否具體、可測量，

12、并涵蓋藥物警戒的關(guān)鍵活動了解持有人如何對藥物警戒體系及活動進行質(zhì)量管理；查看藥物警戒體系主文件中有關(guān)質(zhì)量管理的描述；查看持有人質(zhì)量管理體系相關(guān)文件，如制度與規(guī)程、質(zhì)量體系文件記錄等。 GVP第6-9、106條PV09內(nèi)部審核26. 是否制定定期對藥物警戒體系及活動開展內(nèi)審（*）27. 內(nèi)審是否獨立、系統(tǒng)、全面28. 內(nèi)審前是否制訂審核方案，內(nèi)審記錄和報告是否完整（*）29. 對于內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題是否及時采取糾正和預(yù)防措施，并進行跟蹤和評估（*）了解持有人如何開展內(nèi)審，審查組成員情況；查看藥物警戒體系主文件中有關(guān)藥物警戒內(nèi)審的描述；查看內(nèi)審計劃、內(nèi)審方案、內(nèi)審記錄、內(nèi)審報告等；查看糾正和預(yù)防措施計

13、劃，了解跟蹤、評估情況。GVP第11-14、106條PV10制度和規(guī)程文件管理30. 制度和規(guī)程文件是否覆蓋所有藥物警戒活動（*）31. 制度和規(guī)程文件內(nèi)容是否合規(guī)、清晰、可操作32. 是否建立了文件管理操作規(guī)程，文件（包括藥物警戒體系主文件）的起草、修訂、審核、更新等是否按照規(guī)程執(zhí)行33. 是否對制度和規(guī)程文件定期審查和及時更新34. 可能涉及藥物警戒活動的文件是否經(jīng)藥物警戒部門審核查看制度與規(guī)程文件目錄；審查各類制度與規(guī)程文件內(nèi)容及執(zhí)行情況（可結(jié)合具體檢查項目進行審查）；查看文件管理操作規(guī)程及相關(guān)記錄。GVP第100-103、106條PV11藥物警戒體系主文件35. 是否建立藥物警戒體系主

14、文件（*）36. 藥物警戒體系主文件內(nèi)容是否符合相關(guān)要求37. 主文件與現(xiàn)行藥物警戒體系及活動情況是否保持一致，是否及時更新查看藥物警戒體系主文件；查看相關(guān)制度和規(guī)程中有無主文件更新的要求；查看主文件更新記錄及更新內(nèi)容。GVP第104-106條PV12記錄與數(shù)據(jù)管理38. 關(guān)鍵的藥物警戒活動是否有記錄（*）39. 記錄是否真實、完整、可追溯（*）40. 紙質(zhì)記錄是否字跡清晰易讀、不易擦除41. 電子記錄是否建立業(yè)務(wù)操作規(guī)程、定期備份、設(shè)置權(quán)限，數(shù)據(jù)改動是否能夠追蹤、留痕42. 是否有措施保證記錄和數(shù)據(jù)的安全、保密、不被損毀和丟失（*）43. 數(shù)據(jù)和記錄保存年限是否符合要求（*）44. 委托開展

15、藥物警戒活動產(chǎn)生的記錄是否符合要求45. 受讓其他藥品上市許可持有人的相關(guān)藥品注冊證書時，是否同時獲得了藥物警戒相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)（*）查看有關(guān)記錄和數(shù)據(jù)管理的相關(guān)規(guī)程、質(zhì)量管理體系文件和臺賬記錄、產(chǎn)品移交記錄、人員交接記錄等；個例不良事件報告記錄、收載是否詳實全面；醫(yī)學(xué)評估過程是否符合相關(guān)規(guī)程；預(yù)期性的判斷是否有證據(jù)支持：定期不良事件報告的記錄是否涵蓋了當(dāng)期所收集和報告的所有不良事件；結(jié)合檢查項目審查各類記錄是否符合要求。GVP第107-115條PV13委托管理46. 委托開展藥物警戒活動的，持有人是否考察受托方的藥物警戒條件和能力，雙方是否簽訂協(xié)議或在集團內(nèi)書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機制（*）47

16、. 委托協(xié)議是否符合相關(guān)要求48. 委托雙方工作職責(zé)是否清晰、機制是否合理、銜接是否順暢49. 對受托方是否定期進行審計，對審計結(jié)果及存在的問題是否采取了糾正和預(yù)防措施（*）了解持有人是否存在藥物警戒委托（包括集團內(nèi)委托）情況；查看藥物警戒體系主文件中委托部分相關(guān)描述；查看委托協(xié)議或書面約定的相關(guān)文件；查看受托方審計報告、糾正和預(yù)防措施相關(guān)記錄；查看受托方培訓(xùn)與溝通記錄等。GVP第15-18條PV14信息注冊與更新50. 持有人是否在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中注冊用戶信息和產(chǎn)品信息，是否按要求變更（包括藥品說明書）（*）查看國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中持有人用戶信息和產(chǎn)品信息。GVP第10條三、

17、監(jiān)測與報告PV15信息收集途徑51. 持有人是否建立了自主的疑似不良反應(yīng)信息收集途徑（*）52. 信息收集途徑是否全面、暢通、有效；收集途徑包括：醫(yī)療機構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、電話、文獻、研究和項目、持有人相關(guān)網(wǎng)站等（*）53. 對于境內(nèi)外均上市的藥品，是否建立了境外信息收集途徑（*）了解持有人信息自主收集的途徑和方法，可驗證相關(guān)報告途徑和方法的有效性；查看藥物警戒體系主文件中有關(guān)疑似不良反應(yīng)信息來源的描述。GVP第32-38、106條，疫苗管理法第54條PV16信息處置54. 信息收集是否有原始記錄（*）55. 記錄的信息是否盡可能全面，記錄在傳遞過程中是否保持信息的真實、準(zhǔn)確、完整

18、；原始記錄表格（如有）設(shè)計是否合理56. 嚴(yán)重不良反應(yīng)報告（含死亡病例報告）、非預(yù)期不良反應(yīng)報告中缺失的信息是否進行隨訪，隨訪是否及時，是否有隨訪記錄57. 對監(jiān)督管理部門反饋的數(shù)據(jù)信息，是否定期下載并按要求處置（*）58. 配合藥品不良反應(yīng)/事件、疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查情況59. 產(chǎn)品出口國外且同時在國內(nèi)上市的，是否及時報告了藥品在境外因安全性原因暫停、撤市等信息了解不同途徑來源信息的記錄、傳遞、核實、隨訪、調(diào)查等過程；抽查原始記錄、隨訪記錄、調(diào)查報告；查看監(jiān)督管理部門反饋數(shù)據(jù)的下載記錄，了解反饋數(shù)據(jù)的分析評價和報告情況。GVP第40-42條AEFI方案四“調(diào)查診斷”、七“職責(zé)PV17評價

19、與報告60. 報告表填寫是否真實、完整、準(zhǔn)確、規(guī)范，符合相關(guān)填寫要求（*）61. 不良反應(yīng)嚴(yán)重性、預(yù)期性、關(guān)聯(lián)性評價是否科學(xué)、合規(guī)62. 報告范圍、報告時限是否合規(guī)（*）63. 原始記錄、隨訪記錄是否可追溯64. 疫苗持有人是否履行向受種者所在地縣級疾病預(yù)防控制機構(gòu)報告所發(fā)現(xiàn)的AEFI的職責(zé)抽查不同類別（一般、嚴(yán)重、死亡）疑似不良反應(yīng)/AEFI報告表，查看報告表填寫和評價情況；追溯原始記錄和隨訪記錄，檢查報告內(nèi)容是否與原始記錄的一致；檢查報告時限是否合規(guī)。GVP第43-54條AEFI方案三“報告”、七“職責(zé)”PV18加強藥品上市后監(jiān)測65. 對于創(chuàng)新藥、改良型新藥及監(jiān)管機構(gòu)或不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要

20、求關(guān)注的品種，持有人是否結(jié)合品種安全性特征進行了加強監(jiān)測66. 監(jiān)測方法是否適當(dāng)67. 對監(jiān)測結(jié)果是否進行了分析、利用了解持有人近五年獲批的創(chuàng)新藥、改良型新藥，以及監(jiān)督管理部門或不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要求關(guān)注的品種情況；查閱加強監(jiān)測的相關(guān)資料，如方案、記錄、報告等。GVP第39條四、風(fēng)險識別與評估PV19信號檢測68. 持有人對各種途徑收集的疑似不良反應(yīng)信息是否開展了信號檢測（*）69. 信號檢測的方法和頻率是否科學(xué)、適當(dāng)（*）70. 信號判定（如關(guān)注信號的判定，無效信號的判定，優(yōu)先級判定）的原則是否合理了解納入信號檢測品種的覆蓋范圍；了解信號檢測的方法、頻率、程序；了解信號判定的原則和標(biāo)準(zhǔn)；檢查信

21、號檢測工作執(zhí)行情況，查看信號檢測記錄；查看有無檢出的信號和重點關(guān)注信號（包括呈現(xiàn)聚集性特征的信號）。GVP第55-59條PV20信號分析評價71. 是否對檢出的信號進行了評價（*）72. 評價的信息是否全面，是否提出合理的評價意見73. 檢測出的呈現(xiàn)聚集性特點的信號是否及時進行了病例分析和情況調(diào)查（*）查看信號評價記錄或報告，了解評價過程、結(jié)果及建議；查看通過信號檢測和評價有無發(fā)現(xiàn)新的藥品風(fēng)險。GVP第60條PV21風(fēng)險評估74. 是否對新的藥品安全風(fēng)險進行了評估，并有風(fēng)險評估的記錄或報告（*）75. 評估的內(nèi)容是否全面、科學(xué)76. 是否提出合理的評估意見77. 是否按要求對風(fēng)險識別和評估過程

22、中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險進行了報告（*）查看風(fēng)險評估記錄或報告，了解評估內(nèi)容、結(jié)果及風(fēng)險管理建議。GVP第62-68條PV22上市后安全性研究78. 是否根據(jù)省級及以上藥品監(jiān)督管理部門要求開展藥品上市后安全性研究（*）79. 是否根據(jù)藥品風(fēng)險情況主動開展藥品上市后安全性研究80. 研究方案是否由具有適當(dāng)學(xué)科背景和實踐經(jīng)驗的人員制定，由藥物警戒負責(zé)人審核或批準(zhǔn)81. 是否按要求對研究中發(fā)現(xiàn)的新信息和藥品安全問題進行了評估或報告（*）抽查上市后安全性研究案例，包括研究方案、研究報告，向監(jiān)督管理部門報告的信息等。GVP第69-78條，疫苗管理法第57條PV23定期安全性更新報告/ 定期獲益-風(fēng)險評估報告82.

23、撰寫格式和內(nèi)容是否符合藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范或ICH E2C(R2)的要求（*）83. 數(shù)據(jù)覆蓋期是否完整和連續(xù)84. 報告是否按規(guī)定的頻率和時限要求提交（*）85. 報告是否經(jīng)藥物警戒負責(zé)人批準(zhǔn)同意86. 對提交報告的審核意見是否及時處理或按要求回應(yīng)（*）查看持有人向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)提交的定期安全性更新報告/定期獲益-風(fēng)險評估報告，檢查報告覆蓋期、提交時間、頻率；查看是否覆蓋所有應(yīng)提交報告的品種等；抽查近期上報的定期安全性更新報告/定期獲益-風(fēng)險評估報告，檢查報告的格式和內(nèi)容；對于監(jiān)督管理部門審核意見中有相關(guān)要求的，檢查是否采取了相關(guān)措施。 GVP第79-86條五、風(fēng)險控制PV24風(fēng)險管理87. 是否根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，對已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險管理措施（*）88. 對重要風(fēng)險是否制定了藥物警戒計劃（*）了解持有人采取風(fēng)險管理措施的相關(guān)情況，如風(fēng)險控制措施、上市后研究、加強藥品上市后監(jiān)測等；查看持有人證明其采取風(fēng)險管理措施的相關(guān)資料和證據(jù)，如藥物警戒體系主文件的更新、藥品說明書修訂或備案申請、藥物警戒計劃、上市后研究和加強監(jiān)測方案、報告等。GVP第66、87、97條，疫苗管理法第54、59條PV25