1、疫苗上市后生產工藝變更技術指導原則（上網征求意見稿）起草和修訂說明為配合中華人民共和國疫苗管理法的頒布實施，落實關于改革和完善疫苗管理體制的意見（70號文）文件精神，加強疫苗全生命周期的管理，指導疫苗上市許可持有人和/或生產企業（以下簡稱持有人）開展已上市疫苗的生產工藝及相關變更研究，為疫苗上市后變更監督管理提供有力的技術支撐，同時也為疫苗審評人員及奠定原則性的、可供借鑒的評價標準和基礎，我們起草了本技術指導原則。現將有關起草及修訂情況說明如下：一、起草背景：由于科學技術的進步、法規制度的完善、市場的變化以及持有人自身生產條件的改變等，疫苗上市后進行各種變更往往不可避免。疫苗上市后生產工藝的變

2、更與疫苗質量密切相關，必須通過適當的變更研究證明其沒有對疫苗安全性和有效性產生不利影響，方可實施。目前我國疫苗的上市后變更按照變更事項進行管理，缺少基于風險的變更分級及管理措施，變更管理缺乏靈活性，同時也缺乏相應的技術指導原則等；同時，持有人普遍存在全生命周期質量管理體系不健全、變更研究水平及風險控制水平參差不齊、對變更控制和管理的重視不夠、開展相關研究不充分等問題?；谏鲜鲈颍帉徶行膹娜轿煌晟埔呙缂夹g指南體系為出發點，舉一反三，堵塞漏洞，優化疫苗生產工藝變更程序及配套舉措，本著鼓勵持有人持續改進工藝，提高和保障疫苗質量的目標，制定本指導原則。為使本指導原則對實際變更具有指導意義，同時與

3、國際變更管理相接軌。起草小組對藥審中心2010-2019年期間曾受理的補充申請事項及研究內容進行了梳理，同時結合FDA、WHO、EMA等國際相關變更管理文件擬定了本指導原則的變更分類及技術要求，在指導原則起草及修訂過程中，藥審中心充分征求藥典委、中檢院、核查中心及持有人對技術指南具體內容的多方面訴求，明確了本指導原則所涵蓋的范圍，變更分類、變更管理及研究的必要性，著重闡明了不同類別變更應開展的研究要求及評價標準，以期對疫苗上市后生產工藝變更伴隨的上市后監管評價提供支持。二、定位本指導原則以國家頒布的相關法規及技術指導原則為基礎，立足國內疫苗上市后變更發展現狀，借鑒發達國家的先進管理理念，結合國

4、內外相關法規和技術要求，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結合原則起草。在監管策略方面，以事前溝通、事中指導、事后監管為原則，通過開展前期溝通交流途徑，消除持有人與審評機構在變更認識上的“剪刀差”，促使雙方達成以有效控制變更風險為核心的分類等級共識。在執行變更申報的過程中，強調持有人對變更風險管控的主體責任，明晰變更的可比性研究技術要求、分級管理程序。通過有效的風險分級管控，降低持有人申報負擔，提升疫苗產業生產工藝升級的靈活性和積極性。將部分變更監管職能傳導至適用性更好的省局日常監管。本指導原則以我國免疫規劃疫苗質量提升為核心；定位于常見疫苗生產工藝常見變更事項的分類及需要開展的技術研究要

5、求；在借鑒國外先進生產經驗基礎上立足于實際生產；通過該指導原則的頒布，規范變更研究，并作為開展不同渠道申報的技術基礎。本指導原則僅從技術角度闡述疫苗工藝變更研究工作的基本思路和關注重點、目前疫苗生產工藝常見變更事項的分類以及需要開展的技術研究要求。相關的管理配套措施及規范需另行規定。三、適用范圍本指導原則與藥審中心現實行的疫苗技術審評職責相銜接，僅涉及人體免疫接種的預防性生物制品，如滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、基因工程重組蛋白疫苗以及其他類疫苗（如聯合疫苗）等，不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等極特殊的新型疫苗或佐劑等。除預防性生物制品之外的生物制品在借鑒本指導原則時應根據自身產品特點和活性

6、物質的性質開展相應研究。四、與其它生物制品指導原則的關聯性本指導原則與已頒布、實施的相關指導原則從原則角度考慮并無明顯沖突，且更全面和深入，更具有指導意義，但具體實施方法需參考、遵循相關指導原則。五、起草過程2019年3月5日：接受總局委托立項、成立起草工作小組、擬定起草工作方案。2019年3月至4月：學習和了解國外相關技術要求、收集和匯總國內外相關信息和資料，并形成初稿2019年4月29日：部門內部討論2019年5-6月：形成討論稿（草案)。2019年6月20日：在北京廣西大廈召開了專家會（邀請企業參加），對本指導原則初稿進行了討論與征求意見。2019年7月-至今：結合專家會意見，對本指導原

7、則初稿做了全面修訂，形成征求意見稿。六、主要問題說明和修訂意見專家會召開后，共收到中檢院專家及近14家中外疫苗生產企業的152條（項）意見?，F已將所有征求到的意見進行了匯總，并對意見逐條提出了初步處理建議和理由（見所附Excel表）。對于專家或疫苗生產企業提出的絕大多數意見和訴求，經起草小組討論通過的，均在后續的上網征求意見稿中明確接受并落實。對于少部分未接受的修訂意見，則重新查找撰寫依據及支持文件用以佐證和解釋?，F就主要問題說明如下：1、 關于變更事項擴充的考量根據專家會意見，疫苗上市后生產工藝相關變更通常包括設施設備改變、生產規模調整、生產工藝變更、菌毒種或細胞庫變更、生產用原材料變更等。

8、因此在本次修訂中補充納入了上述變更事項及相應技術要求。2、 關于商業化規模的考量根據ICHQ5E的要求，上市后工藝變更通常需要商業規模數據的支持。但基于風險的考慮，經達成風險評估共識或已有科學認知明確對產品質量影響不顯著的工藝變更，可適當降低規模開展研究。評價所選工藝規模是否合理應基于特定疫苗性質、變更的風險、可比性研究的充分度等方面進行綜合分析和確定。持有人應充分闡述選用相應規模的支持性依據。3、 關于日常監管工作落實的考量疫苗上市后變更的高效實施、變更后生產工藝穩定情況的核實以及產品質量的持續保障，依賴于長效監管機制的建立及各方監管機構的配合。建立長效的技術審評員、檢查員以及和地方藥監部門

9、之間的溝通機制將更有效地保障疫苗生產工藝變更的審查和監管。建議國家局根據實際情況做整體考慮。4、 關于與中國藥典要求與GMP要求相關變更的考量中國藥典（CHP）及生產質量管理規范（GMP）是所有上市后疫苗必須遵循的相關法規規范。因中國藥典及GMP調整而促使的上市后生產工藝變更，持有人應按相關規定執行。5、 關于疫苗上市后生產工藝變更的行政申報的考量在征求意見的過程中收集到持有人提出的諸多關于監管流程、審評時限、批件執行緩沖期等方面的建議。鑒于本指導原則僅圍繞疫苗變更技術研究及評價予以闡述，建議國家局根據實際情況做整體考慮相關管理規定。6、 關于預防性疫苗佐劑變更及場地變更技術要求的考量為進一步

10、提升已上市疫苗質量，鼓勵持有人加強鋁佐劑生產工藝和質量控制，藥審中心曾受局藥化監管司委托，起草了預防用含鋁佐劑疫苗技術指導原則。鑒于目前大多數預防性疫苗，特別是免疫規劃疫苗，如涉及包括佐劑的成分，均為含鋁佐劑疫苗，因此佐劑相關變更技術要求，可參考預防用含鋁佐劑疫苗技術指導原則。此外，鑒于目前已有藥品生產場地變更研究技術指導原則(征求意見稿)、疫苗生產場地變更質量可比性研究技術指導原則可用于指導已上市疫苗的生產場地變更，因此場地變更相關變更技術要求可參考該指導原則的具體要求，不在本指導原則中再重復。7、 關于明確需開展臨床/非臨床研究的變更考量通過調研、收集既往因生產工藝變更而導致需重新開展臨床

11、試驗的實際申報及審評案例，起草小組匯總歸納出部分因導致產品重大質量變化、經審評判斷要求持有人重新開展臨床/非臨床研究的變更事項。這些變更事項通常會直接對疫苗質量特性或免疫效果造成本質性改變，或常伴隨藥學明顯不可比的情況。因此在本指導原則中進行了部分列舉。但由于生產工藝變更情況復雜多樣，各項可比性研究數據呈現的結果和支持性作用不同，持有人仍要基于具體問題具體分析的原則，提供針對開展或不開展臨床/非臨床研究相關的充分說明和依據。8、 關于增加風險評估與管理的考量對風險管理原則的應用和有效的藥物質量體系是實施本指導原則的基礎，對疫苗上市后所有變更進行風險評估與管理是持有人主體責任的重要部分。因此在開

12、展任何變更前，持有人均應根據自身疫苗品種特點、前期積累的生產數據等相關經驗開展風險評估，根據風險評估的結果合理判斷劃分擬進行的變更風險等級，以使后續變更策略、變更計劃/方案、變更研究、變更實施等相關管理執行更加科學、合規、有效。為強調風險管理在疫苗上市后變更管理的重要作用，本指導原則中參考ICHQ9指導原則專門對風險管理的基本原則進行了論述。9、 關于本指導原則中語言的修改的考量專有名詞部分根據疫苗管理法及相關法規規范了用語，如將指導原則中的“上市申請”改成“注冊申請”。針對部分企業對部分英文縮寫內容不理解的情況，本文中參考或援引國外指導原則及ICH相關文件的專有名詞均在指導原則中進行標注，本文末尾補充了名詞解釋及縮寫詞列表，便于檢索查找和統一指向。此外，起草小組進一步對指導原則整體文字進行了修改，力求用詞準確、通順、簡潔。10、關于對部分變更事項的分級進行必要細化的考量本指導原則中對各變更事項風險評估分級借鑒了WHO、FDA、EMA等發布的國際共識，因此原則上對各項變更事項的風險分級均應與國際共識保持一致。但由于在專家會