1、僅供個人參考不得用于商業用途多發性骨髓瘤概述多發性骨髓瘤是一種惡性腫瘤，漿細胞積聚在骨髓，導致骨的破壞和髓的衰竭。美國腫瘤學會估計在 2009 年美國新發多發性骨髓瘤的癌癥病例為 20，580 例，包括男性 11，680 例，女性 8，900 例，估計死亡 10, 580 人。受害個體平均年令男 62 歲（75%70 歲以上）和女 61 歲（79%70 歲以上）。 過去十年里多發性骨髓瘤的治療有明顯的進步。流行病學監測和終點結果數據庫報告由于用了更新更有效的治療方案，5 年生存率從 1975 年的 25%，到 2003 年達 34%。多發性骨髓瘤對各種細胞毒藥物，無論是初始治療還是疾病復發治療

2、，都典型地敏感。不幸的是反應短暫，還不能認為用近來的方法能治愈多發性骨髓瘤。然而，在過去幾年里，由于有了新藥如硼替佐米，沙利度安和雷利度安的介入，MM 的治療已經有了迅速的變化。另外對骨髓微環境的越來越多的認識，為新藥的發明和聯合治療創造了理論。隨著細胞基因異常的研究也指出了MM 是一種異質性疾病。這些因素提示將來采用危險分層方法將進一步細化病人的處理。這部指南由 NCCN 多發性骨髓專家組創制，敘述了多發性骨髓瘤，系統性輕鏈淀粉樣變和有關Waldenstrom s 巨球蛋白血癥的診斷治療和隨訪。For pers onal use only in study and research; not

3、 for commercial use多發性骨髓瘤開始診斷流程所有病人的開始診斷流程（MYEL-1 ）應包括病史和體檢，隨著基本的血液學檢查：全血計數和 分類及血小板計數；血尿素氮（BUN ）;血清肌酐，和血清電解質；血清鈣；白蛋白；乳酸脫氫酶（LDH ）;3-2 微球蛋白。BUN 和肌酐增加提示腎功能減低，而LDH 水平有助于測定淋巴瘤樣或漿母細胞骨髓瘤的腫瘤細胞負荷。3-2 微球蛋白水平反應腫瘤腫塊大小，目前認為是腫瘤負荷測量的標準。血清分析還包括不同類型抗體（IgG, IgA，和 IgM ）的免疫球蛋白量的水平；血清蛋白電泳（SPEP）;和血清免疫固定電泳 （SIFE） 可獲得更特異的存

4、在的異常抗體的類型的資料。 測定各種蛋白的特性 變化， 尤其單克隆蛋白 （M 蛋白） ，有助于追蹤骨髓瘤疾病進展和治療反應。尿分析包括評價24 小時尿總蛋白；尿蛋白電泳（UPEP）和尿免疫固定電泳（UIFE ）。For pers onal use only in study and research; not for commercial use大部分病人不管有無尿蛋白而有各種血清蛋白。MAYO 臨床復習了 1027 個新近診斷為多發性骨髓瘤的病人，20%有分泌性尿蛋白，而 3%的病人既無各種血清又無尿蛋白。因此，有一種無分泌型 的多發性骨髓瘤 。一旦骨髓瘤或 M 蛋白定了量，重要的是要用同樣

5、的試驗作系列研究以保證精確 的相對的量。作為初步診斷流程部分進行的其他試驗，包括骨檢測，單側骨髓抽吸和活檢，從骨髓抽吸獲得 的漿細胞可作常規核型（細胞遺傳學）和螢光原位雜交（FISH）染色體分析。細胞遺傳學和螢光原位雜交（FISH ）可檢出各種染色體異常，常累及免疫球蛋白重鏈基因易位。已確定的特殊的染色體 異常包括 13 號染色體缺失del（13）和 4 和 14 染色體之間易位t （4 ； 14），二者都伴有不好的預僅供個人參考不得用于商業用途后。11 和 14t （11; 14）之間的易位伴隨生存期的改善。其他染色體異常包括17 號染色體缺失del（17） 和 14 和 16 染色體易位

6、t（14； 16） 。目前尚無適當資料確定這些預后信息如何用于指導病人的處理。再者，這些細胞遺傳異常的不利影響在常規治療和干細胞移植的背景下已經確定，但還 未用于新興治療。骨髓免疫組織化學染色可用于肯定某些病例存在單克隆漿細胞，更精確測定漿細胞受累，骨髓 流式細胞術能幫助確定本病。For personal use only in study and research; not for commercial useNCCN 多發生骨髓瘤專家組推薦另外一些試驗可用于下面某些情形。這些包括核磁共振（MRI ）計算機斷層掃描（ CT ）正電子發射斷層掃描（ PET） /CT 掃描。活動性多發性骨髓瘤

7、PET 掃描陽性。 組織活檢為確定漿細胞瘤的存在所必需。 某些情況下， 隨著推薦上述流程操作， 使用血清游離輕鏈 測定 （FLC） 。 血清 FLC 測定聯合 SPEP和 SIFE 結果高度敏感。對于診斷和監測單克隆丫球蛋白，尤其非分泌型骨髓瘤和 AL 淀粉樣變性是有用的。漿細胞標記指數有助于確定增殖的骨髓瘤細胞群的分數。 還有骨髓染色和存在于淀粉樣蛋白的 脂肪墊和如果疑有高粘血癥血清粘度應當評價。對選擇好的多發性骨髓瘤病人，醫生可用異基因骨髓移植（亦即從另一個個體）。以這種方式，醫生給予非清髓性治療并輸入由供體獲取的（即周圍血或骨髓）干細胞。最好是人類白細胞抗原（ HLA ）相同的同胞。這些

8、病例，病人需要 HLA 配型。For personal use only in study and research; not for commercial use 最后因為許多多發性骨髓瘤病人考慮到雙磷酸鹽治療，推薦基線骨密度試驗。診斷分類根據先前討論的臨床試驗室評價結果最初分為冒煙性（無癥狀性）疾病或活動性（癥狀性疾病）（見 MYEL-A ）。那些活動性疾病然后再基于 Durie-Salom 分期系統或國際分期系統 （ISS）分類。（見 MYEL-B ）。對先前末治療過的多發性骨髓瘤病人，基于容易獲得實驗室測定（血清B2 微球蛋白和血清白蛋白）的 ISS 系統較 Durie-Salmon

9、分類系統更容易使用。For personal use only in study and research; not for commercial use實體漿細胞瘤進一步分類為骨或骨外漿細胞瘤。骨漿細胞瘤定義為沒有其他疾病證據從骨發生 的漿細胞瘤。從軟組織衍生來的實體漿細胞瘤名為骨外漿細胞瘤。然而，骨和骨外漿細胞瘤的治療 和隨訪選項是相似的。漿細胞瘤的診斷需要非常全面的評價以除外存在的系統性疾病，因為許多推 定為實體漿細胞瘤的病人發現有隱匿的疾病。療效評定測定治療反應是骨髓瘤治療的關鍵測定。MYEL-C 列出了兩個不同的療效標準表， 一個由歐洲 骨髓移植組 （EBMT ）發布（MYEL-C

10、, Page1）,另一個由國際骨髓瘤工作組發布（MYEL-C , Page3）EBMT 標準把療效分類為完全有效，部分有效，稍微有效，復發和疾病進展。相比較，國際骨 髓瘤工作組標準把療效分類為嚴格完全有效，完全有效，非常好部分有效，部分有效和疾病穩定。國際骨髓瘤工作組標準近來已發布，但還無驗證。訖今為止， EBMT 標準更常用。僅供個人參考不得用于商業用途實體漿細胞瘤對于骨漿細胞瘤病人受累區域初步放療（ 45Gy 或更大劑量）開始治療可能治愈。骨外漿細胞瘤 開始用受累區域的放療（45Gy 或更大劑量）及/或外科治療。隨訪監測骨漿細胞瘤骨外漿細胞瘤放射 治療的療效包括血尿化驗開始每 4 周一次。

11、如若病人獲得副蛋白完全消失，則頻度減少每 3-6 月一 次作為臨床指征。如果蛋白持續，然后監測應繼續每 4 周一次。血液化驗包括全血計數；肌酐，白蛋白， LDH ，鈣， B2 微球蛋白血清生化；免疫球蛋白定量，SPEP, SIFE，血清 FLC 測定也要考慮。尿化驗包括 24 小時尿總蛋白測定，UPEP, UIFE。如臨床有指征作骨髓活檢。 每年或當臨床有指征時考慮作骨研究。 MRI 及/或 PET/CT 每 6-12 個 月或臨床有指征時作。 PET 成像可檢出實體漿細胞瘤病人早期骨髓累及。如疾病出現惡化,應重新評價近來的骨外漿細胞瘤或漿細胞瘤,。有指征時給予全身治療。冒煙性（無癥狀性）骨髓

12、瘤無癥狀性冒煙性多發性骨髓瘤病人不治療有多年潛隱的過程。 （見 MYEL-3 ）這些病人 M- 蛋白 濃度低（大于或等于 30g/L）,漿細胞骨髓浸潤10%;然而沒有貧血，腎衰，高鈣血癥，或骨損害。 Durie-Salmon 骨髓瘤 1 期病人（見MYEL-B ）還有少量的 M- 蛋白，沒有明顯的貧血，高鈣血癥，或 骨病。包括 Durie-Salmon 1 期骨髓瘤病人因為在疾病進展以前能很好生活幾月到幾年,無需初始治 療。期間應開始觀察 3-6 個月（ 1 級推薦）。血液化驗包括全血計數;肌酐,白蛋白, LDH ,鈣, B2 微球蛋白血清生化;免疫球蛋白定量, SPEP，SIFE，血清 FL

13、C 測定也要考慮。尿化驗包括 24 小時尿總蛋白測定，UPEP，UIFE。如臨床有指征作骨髓活檢。每年或當臨床有指征時考慮作骨研究。MRI 及 /或 CT 及 /或 PET/CT臨床有指征亦應想到。通過 PDG 攝取優點， PET 圖象出現確實的預先的活動期骨髓瘤，低水平冒煙 性骨髓瘤在 PET 掃描總是陰性。 PET 也能測定性疾病的活動程度，檢出髓外受累和評價治療效果。如疾病進展到達 2 期或更高期限， 病人應根據晚期 MM 指南治療 （見 MYEL-3 ）。疾病進展的定 義為血清或尿中 M-蛋白持續 25%或增加更多，骨髓抽吸或活檢漿細胞增多超過 25%，有新溶骨部位 發生，高鈣血癥，骨

14、損害大小增加或漿細胞瘤腫瘤容積增大。活動性（癥狀性）多發性骨髓誘導化療活動性（癥狀性）多發性骨髓瘤病人起始用誘導化療，隨著大劑量化療和選擇好的病人自體干細胞移植。干細胞毒性藥物如亞硝基脲或烷化劑（melphalan ）藥物可危害干細胞儲備對可能作移植的侯選者應避免應用。因此評價晚期多發性骨髓病人髓第一步首先根據年齡和合并癥，確定他們是 否大劑量治療和移植的侯選者。然而，應當指出高年和腎功能不全并非治療的絕對的反指征。在診 斷時，對所有病人考慮到支持治療也是重要的。例如，80%的病人有骨病和高達 33%的病人有腎合并癥。骨病，腎功能不全和其他如高鈣血癥高粘血癥，和凝血/血栓等合并癥就用適當的輔助

15、方法治療。（見下面輔助治療一節和見 MYEL-E ）可能作移植侯選者的誘導方案和非移植侯選者的方案列于MYEL-D 。無論是移植還是非移植的侯選者，各種誘導方案的研究集中力量在改善完全反應率。對移植侯選者的最初誘導治療由 NCCN 骨髓瘤專家組成員列出的高反應率的誘導治療的各種現有的選擇包括硼替佐米/ 地塞米松和有關硼替佐米為基礎的方案，雷利度胺/ 地塞米松，和沙利度安 / 地塞米松（見 MYEL-D ）。僅供個人參考不得用于商業用途硼替佐米為基礎的方案硼替佐米是另一個相對新的，在蛋白酶體抑制劑中第一個藥物；它不僅直接靶向骨髓瘤細胞，而且靶向腫瘤細胞和骨髓微環境之間的相互作用。例如，以各種方式

16、能觸發骨髓瘤細胞的凋亡信號。 硼替佐米靶作用通過內原性和外原性兩個途徑，而地塞米松只靶向內原途徑。這一骨髓瘤微環境的 新的了解，為聯合用這兩類藥物提出了理由。在 IFM 協作組試驗里， 隨機進入 482 個病人在干細胞移植前， 用硼替佐米和地塞米松方案或 VAD （長春新堿，柔紅霉素和地塞米松）方案作為誘導治療。證明硼替佐米加地塞米松臂上較 VAD 臂上 有更好的完全緩解率。在 2008 年ASH/ 美國臨床腫瘤學會（ ASCO ）聯合討論會上 HAROUSSEAU報告 了更新的 IFM2005/01 試驗的結果。誘導后在硼替佐米加地塞米松臂上完全緩解率（CR） /接近完全緩解率（nCR）是

17、15%對照 VAD 臂上完全緩解率（CR） /接近完全緩解率（nCR）為 7% （P=0。0035）。 在硼替佐米和地塞米松臂上的較高的反應率轉為較高的無進展期生存率。但硼替佐米和地塞米松組 未達到中位無進展生存期。 預計硼替佐米和地塞米松臂上兩年無進展生存期為69%，相比在 VAD 臂上為 60% （P=0。0115） 。 接著大劑量治療和干細胞移植的病人中， 那些接受 BD 的有獲得非常好的 部分緩解（ VGPR ）的可能或更好的較高的可能性。 報告嚴重的副反應事件在硼替佐米和地塞米松病 人是 27%，對比 VAD 病人為 34%。基于 IFM 試驗和 NCCN 骨髓瘤專家組成員的共識，硼

18、替佐米加 地塞米松被推薦為移植侯選者的 1 類推薦的誘導治療方案。在 2008ASH 年會上發表的 HOVON-65/GMMG-HD4III 期試驗的臨時結果， 300 個新診斷的 II/III 期骨髓瘤病人隨機分為硼替佐米，柔紅霉素，地塞米松（PAD）和 VAD 組。誘導治療后 PAD 臂上顯著數目的病人獲得至少GVPR（42%vs。15%，PV0。000001）或至少部分緩解或更好 83%vs。59%在 VAD 臂上。類似的反應率見于隨后移植的病人（較高的VGPR）（80%vs。 50%， P=0。 0019）至少部分緩解或更好 PAD 為 93%vs。 VAD 臂上為 80%。沒有不期望

19、有的毒性發生。13q 染色體的檢出對反應無明顯影響。用硼替佐米維持改善反應。基于HOVON-65/GMMG-HD4 試驗的臨時資料和NCCN 骨髓瘤專家組成員的共識，硼替佐米，柔紅霉素，和地塞米松是移植侯選者誘導治療的1 類推薦方案。GIMEMA 意大利骨髓瘤工作網報導了研究硼替佐米，沙利度胺，和地塞米松對比沙利度胺和地塞米松誘導治療，隨后用大劑量治療（馬法蘭200mg/m2 ）后兩次自身干細胞移植，和用同樣的誘導方案鞏固治療的 III 期試驗的更新的結果。 附加硼替佐米到沙利度胺和地塞米松明顯改善首次和二次 干細胞移植后誘導二者反應率。在硼替佐米，沙利度胺，和地塞米松臂上明顯改善兩年無進展生

20、存率（PFS90%vs。80%, P=0。009）然而，兩組之間兩年總生存率沒有明顯不同（96%vs。91%）。用硼替佐米，沙利度胺，和地塞米松誘導交義試驗預后不好亞組見到優良的反應。接受這種誘導的病 人經受過 3/4 級周圍中性粒細胞減少；而對那些病人繼續治療反應率仍高。基于 GIMEMA 試驗資料和 NCCN 骨髓瘤專家組成員共識，硼替佐米增加到沙利度胺和地塞米松是移植侯選者誘導治療方 案的 1 類推薦。I/II 期研究結果顯示來那利度胺，硼替佐米和地塞米松在新診斷的MM 病人是非常靈活的和很好耐受的。該方案被包括在移植侯選者的誘導治療，因為用這個方案的資料是初步的，近來有作為 移植侯選者

21、誘導治療的 2B 類推薦。硼替佐米治療已伴有帶狀皰疹發病。硼替佐米伴隨帶狀皰疹的發生率可以用阿昔洛韋預防減少。用硼替佐米深靜脈血栓 DVT 的危險是低的。 而周圍神經病較高。 硼替佐米為基礎的方案用于腎衰病 人和有不利的細胞遺傳特征的病人是有價值的。雷利度胺為基礎的方案雷利度胺是沙利度胺的強大的類似藥物，受 FDA 批準聯合地塞米松用于復發 /難治性 MM （下 面解救治療中進一步討論） 。然而雷利度胺和地塞米松作誘導治療已有研究。西南腫瘤組（ SWOG ） 的 SO232III 期隨機對照研究，對比僅供個人參考不得用于商業用途了地塞米松和雷利度胺加地塞米松聯合治療新診斷的多發性骨髓 瘤病人。

22、這個試驗單用地塞米松的病人隨后轉到雷利度胺同地塞米松組臨時分析后中止。 SWOG 資 料安全監測委員會，基于東部腫瘤協作組（ECOG）III 期研究（ E4A03 ）1 年生存期的初步結果，根據其建議，永久關閉注冊。在 SWOG 試驗中止時，雷利度胺加地塞米松臂上顯示比單用地塞米松改 善了完全緩解率（ 22%vs。 4%）。2008 年 ASH/ASCO 聯合研討會上發表了 ECOG E4A03 對新診斷的 MM 病人更新的結果。該研 究評價了 445 個病人用雷利度胺加大劑量地塞米松對比雷利度胺加小劑量地塞米松的初步分析，平 均隨訪 3 年，證明雷利度胺加大劑量地塞米松臂上有更好的總反應率（

23、79%vs。 68%， P=0。 008）。并未轉為總生存率的改善（75%vs。74% , P=0。48）或進展時間的改善。而中毒率在雷利度胺加大 劑量地塞米松則明顯更高。近來報導指出長期雷利度胺治療后收集的 CD34 陽性細胞減少，因此專家組推薦在雷利度胺誘 導期間早點收獲周圍血液。深靜脈血栓的發病率用雷利度胺單藥或雷利度胺加低劑量的地塞米松是 低的，但聯用大劑量地塞米松時是高的。當給予雷利度胺加地塞米松時也推薦抗凝劑預防。基于沙利度胺的方案沙利度胺攻擊多發性骨髓瘤細胞的靶點是骨髓瘤細胞的微環境，產生凋亡，抑制血管新生和細 胞因子和其他之間的通路。 Rajkumar 等報告了受累及的 207

24、 個初診為多發性骨髓瘤的病人的研究， 隨機接受沙利度胺和地塞米松或單用地塞米松。聯合治療的反應率明顯高于單用地塞米松（63%vs。41%）還成功收集了隨后作移植的干細胞。然而伴隨沙利度胺增加了毒性；特別是深靜脈血栓。因 此如給予沙利度胺和地塞米松推薦預防性的抗凝治療。沙利度胺的其他副作用包括皮疹，神經病變 或心動過緩。用沙利度胺需要病人個體化審定。沙利度胺和地塞米松聯合應用的高反應率必須與其 增加的副作用權衡。地塞米松作為單藥（ 2B 類推薦）對于高度選擇的短期誘導治療的病人是有理由的方案。近期研究資料提出 VAD 不再作為大部分病人誘導方案推薦， 基于其新藥的聯合的效應。 其他 2B 類推薦

25、是脂質體柔紅霉素 /長春新堿 /地塞米松（ DVD ）方案。非移植侯選者的初步誘導治療上面敘述的所有移植侯選者的方案也是非移植侯選擇者的方案。下面的方案損害干細胞的儲備。于是只用于非移植侯選者。馬法蘭和強的松 （MP） 方案自 I960 年以來已成為多發性骨髓瘤的標準治療。 一份臨床試驗的 復習報告 MP 的結果，1 6 個月期間有效率 60%，總的生存期 2436 個月。 Palumbo 和同事首次報告 當沙利度胺與馬法蘭和強的松聯合（MPT ）時接近完全緩解率 nCR 和完全緩解率 CR，MPT 是 27。9%對比 MP 為 7。2%。隨后一些 III 期試驗報告 MPT 對比 MP 有明

26、顯的更高的總反應率。 （5776%vs。3148%），包括更高的 CR 或 VGPR 率（ 715。5%）。 MPT 對生存期的影響不清楚，只有IFM 研究MPT 病人生存期的好處。這些研究之間進行對比是困難的，因為病人群體不同，療程不同，維持方 案不同。然而，由于在所有的這些研究中，一直見到明顯的更高的總反應率，所以 MPT 為沒有資格 作移植的病人的 1 類推薦。另外硼替佐米加 MP（ MPB ）在大的隨機國際性 III 期 VISTA （ Velcade as Initial Standard Therapy in MultipleMyeloma ）試驗中作研究。本試驗評價了 MP（ 3

27、38 人）對照 MPB（ 344 人）先前未治療的 MM 病人，年令大于等于 65 歲， 或年令小于 65歲無資格做移植的病人。外加硼替佐米導致疾病進展的時間，無進展生存期，總生存 期，下次治療時間，完全反應率非常明顯增加。 重要的是不良的細胞遺傳， 年老， 和腎功能， 當包 含硼替佐米的方案見效時未受影響， 而且很好耐受。 III 期 VISTA試驗更新的結果報導在 2008ASH 年會上。3 年總生存率 MPB 臂上是 72%對比 MP 臂上是 50% （P=0。0032）。中位僅供個人參考不得用于商業用途不治療間期在 MPV 臂上也優。（分別為 28。1vs。19。2 月和 16。6vs

28、。8。4月；Pv0。000001）。同時 MPV到進展的時間，總生存率（OS）不受老年，腎損害和不良的細胞遺傳（t4; 14, t14 ; 16, del17p）的影響。這些資料肯定了無資格移植的 MM 病人 MPV 優于單用 MP 。基于 VISTA 試驗結果， MPV 方案 是目前 NCCN 的 1類推薦。無論是 MPT 和 MPB 方案都有比 MP 為好的反應的報導， 因此。根據 NCCN 骨髓瘤專家組意見， MP 為 2 類推薦。基于包含非移植侯選者的 SWOG SO232 試驗和包含老年病人的 ECOG E4A03 試驗來利度胺聯用 低劑量地塞米松被推薦為 1 類方案老年方案像單用地

29、塞米松，沙利度胺同地塞米松，VAD （長春新堿，柔紅霉素和地塞米松），和 DVD 方案（脂質體柔紅霉素，長春新堿和地塞米松）是 2 類推薦。誘導治療后隨訪最初誘導治療后隨訪，重新評價病人作實驗室試驗，骨研究，骨髓活檢列于MYEL-3 ，確定是否有治療反應或存在疾病的初次進展，初次進展骨髓瘤的確定在MYEL-C 。可能是移植侯選者，經干細胞收獲， 收集足夠的干細胞為兩次移植準備先行移植或二次移植作補救治療。 自身移植和異基 因移植下面進一步討論。代之以所有病人可考慮繼續常規化療達到治療的平臺。大部應繼續治療到 最大療效之后兩周期，平臺期期間繼續治療不延長。補救治療下面的臨床情形考慮常規劑量的補救

30、治療。在異基因或自身 SCT 后疾病進展的病人。開始自身或異基因 SCT 后初次疾病進展的病人。初次誘導治療后疾病復發或進展的非移植侯選者。各種治療可用于常規劑量的補救治療（ MYEL-D ）。如果在完成初始誘導治療后 6 個月以上發生 復發，病人可再用同樣的誘導方案治療。基于硼替佐米和大劑量地塞米松作補救治療對比的III 期試驗（ APEX 試驗）的結果，認為硼替佐米是補救治療的 1 類推薦。在 669 個參與者中，隨機到硼替 佐米組的病人結合完全和部分有效率為 38%對比接受地塞米松的為 18%。改善了中位進展時間（ 6。 22 個月 vs。 3。 49 個月）和 1 年生存率（ 88%v

31、s。 66%）當聯合用地塞米松和硼替佐米時考慮為 2A 類推薦。在一份更新的效果分析中，硼替佐米的有效率43%對比地塞米松為 18%（P0。 0001）。復發病人觀察到完全緩解 CR 或接近完全緩解 nCR 分別為 16%對 0%。 中位總生存期硼替佐米組 29。 8 個月， 地塞米松組 23。7 個月，盡管近 2/3 病人同硼替佐米交叉過。 1 年生存率分別為 80%和 67%（P=0。 00002 ）。有不良預后因素的病人也從硼替佐米獲益。染色體13 缺失病人用地塞米松治療則不同，因伴隨不好的生存期，但硼替佐米治療的病人沒有影響。FDA 已批準一個聯合硼替佐米同聚二醇脂質體柔紅酶素（ PL

32、D ）注射劑作為治療多發性骨髓瘤 的新方案，病人先前未接受過硼替佐米并且以前已接受至少 1 次治療。 FDA 批準是根據以前從國際 性 III 期試驗（ n=646 ）復習的過渡的資料，顯示藥物聯合比單用硼替佐米顯著延長了中位疾病進展 時間（9。3vs。6。5 個月）。用聯合治療中位有效時間從 7個月增至 10。2 個月。最常報導的伴隨柔 紅霉素脂質體同硼替佐米的 3/4 級副反應是中性粒細胞減少 （ 32%），血小板減少 （42%）貧血（9%）， 疲乏（ 7%），無力（ 6%），腹瀉（ 7%），周圍神經病（ 7%），和手足綜合癥（ 6%）。其他常報導的事 件（任何級）是發熱（31%），惡心（

33、48%），嘔吐（32%）便秘（31%），胃炎（20%），和皮疹（22%） 。僅供個人參考不得用于商業用途根據這些結果， NCCN 的 MM 專家組認為該方案作為 1 類推薦。 對于復發 /難治的多發骨髓瘤病人硼 替佐米同 PLD 聯合優于硼替佐米單藥治療。雷利度胺聯合地塞米松已受到 FDA 批準，基于 692 個多發性骨髓瘤病人兩份研究的結果，他們 至少以前接受過 1 次治療并隨機接受地塞米松加或不加雷利度胺治療。兩份研究的初步有效終點是 進展的時間。兩份研究計劃前過渡分析報導中位惡化時間雷利度胺臂上對比對照組明顯延長。從關 鍵的北美 III 期試驗（ MM-009 ）更新的臨床資料， 353

34、 個先前治療的接受雷利度胺加地塞米松的多 發生骨髓瘤病人比接受地塞米松加安慰劑的病人增加了總生存率，以及中位疾病進展時間。類似結 果也顯示在國際 MM-010 試驗中，無論兩組這些試驗的病人入組前都曾重劑量治療過，許多用其他 藥物治療 3 個或更多周期已經失敗。另外，研究中超過50%的病人經過干細胞移植。大部副反應事件和 3/4 級不良事件更常見于接受聯合治療 （雷利度胺， 地塞米松對比安慰劑和地塞米松） 的多發性 骨髓瘤病人。觀察到最常報導的副反應事件是血小板減少（61。 5%）和中性粒細胞減少（ 58。 8%）。NCCN 專家組目前認為該方案為 1 類推薦。雷利度胺單藥治療還在研究中，還是

35、 2A 類推薦。沙利度胺單藥或與各種藥物聯合包括地塞米松或與地塞米松， 順鉑， 柔紅霉素， 環磷酰胺和依 托泊苷聯合 （DT-PACE ）作為補救治療也研究過。對惡化的骨髓瘤病人沙利度胺已顯示30%病人有誘導作用。另一研究 65 個復發或疾病進展病人， 34%微小有效， 14%部分有效， 6%完全有效；反應 在 35 周時出現。Mohty 及其同事報告初次異基因 SCT 后復發的 31 個多發性骨髓瘤病人沙利度胺補 救治療， 9（ 29% ）獲目標反應。其他補救方案全都認為 2A 類推薦。包括環磷酰胺 -VAD （ C-VAD ）；大劑量（非清髓性）環磷酰 胺，地塞米松；或 DT-PACE （

36、地塞米松，沙利度胺，順鉑，柔紅霉素，環磷酰胺，和依托泊苷）和DCEP （地塞米松，環磷酰胺，依托泊苷，和順鉑）。Knop 及其同事試驗中，大劑量化療和自身移植后經歷復發的31 個病人入組接受增量的苯達莫司汀， 總反應率 55%，全部病人中位無進展生存時間26 周，接受大劑量苯達莫司汀 （ 90100mg/m2）病人為 36 周。毒性輕微，主要是血液學方面。從臨床前研究資料顯示對雷利度胺敏感的 MM 細胞對硼替佐米和地塞米松敏感。 I 期和 II 期研 究結果顯示這一方案很好耐受并且非常活躍的經久反應見于在重度預處理復發和 /或難治性 MM 病 人，包括以前已用過雷利度胺，硼替佐米，沙利度胺和干

37、細胞移植病人。輔助治療多發性骨髓瘤病人輔助治療已有重要進展，列于 MYEL-E ，另外接受硼替佐米的病人考慮到包括 HSV 預防的推薦（ MYEL-D ）。另外接受沙利度胺或雷利度胺病人在聯合用地塞米松時推薦抗凝劑預防。多發性骨髓瘤骨的處理， 85%的病人發生彌漫性骨質疏松及 /或骨溶解損害。 相關的合并癥是 MM 病人限制其生活質量和行為狀態的主要原因。 大的雙盲， 隨機試驗已表明每月靜脈用帕米磷酸鈉 （一 種雙磷酸鹽能減輕疼痛和有關骨的合并癥） ，改善行為狀態，重要的是保持 Durie-Salmon III 期骨髓 瘤和至少有一處溶骨損害的病人的生活質量。唑來磷酸更加有力，能更迅速給予并且

38、有同樣好處。 基于公布的資料和臨床經驗， 指南推薦所有有骨病包括骨質疏松的 MM 病人用二磷酸鹽。（ 1 類推薦）。 Zervas 等人研究結論形成結果表明用唑來磷酸鹽比帕米磷酸鹽發生腭骨壞死危險大了9。5 倍。在這資料的明確下，帕米磷酸鹽優于唑來磷酸鹽，直到將來公布資料這些副作用可用之前。10%20% 的早期疾病病人，沒有骨病，二磷酸鹽可考慮，但最好臨床試驗。年度骨研究推薦骨病隨訪。臨床試 驗應保留骨密度計或其他代謝研究。病人為二磷酸鹽的慢性使用者應監督其腎功能。監測腭骨骨環 死低劑量放射治療（ 1030Gy ）用于未控制的骨痛，即將病理骨折，或即將脊髓受壓的姑息治療。 限制受累野用于限制照

39、射對于干細胞收集或其可能將來治療的影響；給予的照射劑量不應對大劑量 治療和造血 SCT 可能的侯選者妨礙干僅供個人參考不得用于商業用途細胞收集。負重骨骨折或將要骨折，脊髓骨壓迫，或脊柱不穩 定應取得骨科會診。癥狀性脊椎壓迫骨折應考慮脊柱矯形術或駝背矯正術。其他合并癥高鈣血癥應用水化和速尿，二磷酸鹽，皮質激素，及/或降鈣素治療。血漿交換應用作癥狀性高粘血癥的輔助治療（見華特遜巨球蛋白血癥 WALD-1 ）。貧血病人，尤其有腎功能衰竭病人應考慮促 紅細胞生成素治療。測定內源性促紅細胞生成素水平也有助于治療計劃。為預防感染（1）反復致命的感染應考慮靜脈內免疫球蛋白治療； （ 2）也應考慮肺炎球菌流感

40、疫苗；和（ 3）如果用大劑量地塞 米松方案，應想到卡氏肺囊蟲病肺炎（ PCP）,帶狀皰疹，和抗真菌預防。接受硼替佐米的病人應考 慮預防帶狀皰疹。維持水化和避免非甾體類抗炎藥（ NSAIDs ）以減少腎功能損害的機會；然而，腎 功能不全不是移植的反指征。 有腎損害的病人應避免用靜脈內對比劑藥物和 NSAIDs 。各機構對于使 用血漿置換（ 2B 類）作為腎功能不全的輔助治療的使用不同。如果用沙利度胺為基礎治療應當想到 預防性使用抗凝劑。系統性輕鏈淀粉樣變性系統性輕鏈淀粉樣變性以骨髓中克隆漿細胞數減少為特征而由這些漿細胞產生的蛋白對內臟器官 如腎、心、肝和脾 有親和力，這些蛋白引起相關終器官功能紊

41、亂。診斷程序診斷程序開始包括病史和體檢。全血細胞計數和分類和血小板計數；尿素氮、血清肌酐和電解 質。診斷淀粉樣變性需經腹部皮下脂肪抽吸及受累器官活檢確定組織中淀粉樣沉積物。無癥狀輕鏈 型淀粉樣變性的特點需要證明潛在的漿細胞克隆。單克隆漿細胞群經骨髓抽吸免疫組化染色能被檢 出。單獨通過血清電泳篩查是不適當的。因為近 50%的病例不顯示單克隆峰。因此，所有病人都應 經過能檢出單克隆成分的血清和尿的免疫固定電泳。循環中游離輕鏈FLC 測定是一個有用的診斷。因各個類型系統性淀粉樣變性治療不同，基因試驗尤其對周圍神經病病人和非洲- 美國病人是必做的，以確定遺傳學類型的特殊變異。治療因為確定的對潛在的漿細

42、胞病的最好的治療的資料還不充分，系統性輕鏈淀粉樣變性的治療在 臨床試驗中。大部分用于治療系統性輕鏈淀粉樣變性的方案是從多發性骨髓瘤的方案衍變來的。有用大劑量馬法蘭和干細胞骨髓移植治療經選擇的原發性系統性淀粉樣變的病人394 人導致了血液學緩解，改善了 5 年生存期。并且多數病人逆轉了淀粉樣相關疾病。治療后 1 年，確定沒有潛在的漿 細胞異常 漿細胞惡液質 40% 病人獲得血液學完全有效， 伴隨生存期延長。 大劑量化療加周圍血干細 胞移植比較標準化療有較高的反應率并似有較高的總生存期。另外一些新治療也贊許的。贊許的結 果已在不能選為干細胞移植的原發性淀粉樣變而用聯合馬法蘭和大劑量地塞米松治療的病

43、人中顯示 出來。67% 的病人獲得血液學反應，33%的病人獲得完全緩解。這類型病人對該方案很好耐受。其他治療方案包括口服馬法蘭和地塞米松，中劑量或大劑量治療合并自身干細胞移植。地塞米 松和a干擾素，來那度胺和地塞米松，用單藥硼替佐米。華氏 Waldenstrom S 巨球蛋白血癥華氏巨球蛋白血癥以血清中免疫球蛋白 M 過度分泌，骨髓中有過多的淋巴漿細胞樣細胞，以及與 MM 比較，累及包括肝，脾內臟器官為特點。僅供個人參考不得用于商業用途診斷開始 診斷程序開始包括病史和體檢；全血細胞計數及白細胞分類和血小板計數；及尿素氮，血清肌酐和電解質。免疫球蛋白定量，SPEP,和免疫固定電泳用以確定，并如M

44、M 所做的作 M 蛋白IgM定量。免疫球蛋白 M 是 5 聚體常引起高粘滯性。因此在診斷時應評估血清粘滯性的特有的臨床癥狀 和體征。華氏巨球蛋白血癥曾伴隨潛在的丙型肝炎。因此也應得到肝功能試驗和丙肝血清學檢查。單側骨髓穿刺和活檢會肯定過多的淋巴漿細胞樣細胞。 有癥狀的病人胸腹骨盆 CT 掃描能測定器官受 累，并可隨訪已知內臟受累的病人。提示有各種癥狀的病人，有用的試驗包括冷凝集素或冷沉淀物 比容。 WALD-1治療 治療華氏巨球蛋白血癥的指征包括癥狀性高粘血癥；貧血；全血細胞減少；巨大淋巴腺病；癥 狀性器官腫大，冷球蛋白血癥，或神經病。WALD-1 需要系統治療的病人的初始治療包括烷化劑；核苷類似物，利多昔單抗，沙利度胺，和硼替佐米。華氏巨球蛋白血癥治療有些文獻有詳細復習。克拉立濱 Cladribine 用于初步治療和補救治療時都獲得完全反應。而核苷類似物如想作干細胞移植 則避免使用。最初的利多昔單抗的資料指出有顯著療效而毒性很小，但長期效果未知。典型的治療要繼續到得到最大療效然后停止治療。血漿交換的指征是有癥狀的高粘血癥，通常 作為常規全身治療的支持。血漿交換能移除 80%的 M 蛋白，因此緩解