1、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診療指南新西蘭婦科腫瘤協(xié)會(huì)于 2014 年在 New Zealand Ministry of Health發(fā)布妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診療指南。背景及引言妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。℅TD是妊娠相關(guān)的一系列疾病，包括葡萄胎（完全性葡萄胎和部分性 葡萄胎），侵襲性葡萄胎和絨毛膜癌以及胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 （PSTT） 。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫 瘤（GTN是指需要化療的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病。GTN通常繼發(fā)于葡萄胎（60%、人工流產(chǎn)或自然流產(chǎn)病史（ 30% ，正常妊娠或者異位妊娠病史（ 10% 。GTN 最常見于葡萄胎后 hCG 持續(xù)增高 。孕婦中 GTD 的發(fā)病率為 1/200-1000 ，各種族發(fā) 病率各異，

2、亞洲女性高發(fā)，與非亞裔女性相比，二者發(fā)病率分別為1/390 和 1/750 ，足月妊娠后發(fā)病率為 1/50000 。此類疾病多見于 15 歲以下的少女及 45 歲以上的中年婦女。病理機(jī)制和染色體倍性部分性葡萄胎為三倍體， 一條染色體來源于母親， 兩條來源于父親。 此類胚胎通常于妊娠 8-9 周死亡， 多見于雙精子受精。 完全性葡萄胎常常為二倍體， 源于父系染色體復(fù)制或者雙精子 與空卵子結(jié)合（缺乏母體基因 。染色體核型通常為 46 XX （單精子復(fù)制其 DNA， 75% 或 者46 XX，46XY（雙精子妊娠，25%。胎盤部位腫瘤為二倍體，源于正常胚胎或者完全性 葡萄胎。臨床表現(xiàn)1. 妊娠期 早

3、孕期的不規(guī)則陰道流血，較高的hCG，子宮大于妊娠周數(shù)，劇吐，子癇前期和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)；超聲：特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，常見于完全性葡萄胎。2. 肉眼的組織學(xué)表現(xiàn) 部分性葡萄胎通常和正常妊娠物相似，因此常常被漏診；完全性葡 萄胎表現(xiàn)為串狀葡萄樣組織， 通常僅見于妊娠中期， 由于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病通常早期即被診 斷，因此這點(diǎn)也很少見。3. 妊娠后不良事件 妊娠結(jié)束后持續(xù)陰道流血是罹患 GTN 的高危因素， 妊娠后出現(xiàn)持續(xù)或 不規(guī)則陰道流血時(shí)應(yīng)行尿妊娠試驗(yàn)， 呼吸困難或神經(jīng)學(xué)異常表現(xiàn)等轉(zhuǎn)移癥狀很少出現(xiàn)， 陰道 GTN 通常發(fā)生于穹窿或者前壁下段，由于血管豐富通常出血嚴(yán)重，因此應(yīng)該避免活檢。各型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

4、的診斷要點(diǎn)1. 葡萄胎：根據(jù)基因型和病理特點(diǎn)分為部分性和完全性葡萄胎， 早期妊娠時(shí)（小于 8-12 周 ， HE 染色很難區(qū)分二者的病理，因此常常需要染色體分型和 p57 免疫組化來鑒別診斷。2. 侵襲性葡萄胎：通常見于葡萄胎后 hCG 持續(xù)增高、不規(guī)則陰道流血、腹痛或者水腫。 診斷此類疾病時(shí)需要定量監(jiān)測(cè)血 hCG 和腫瘤 hCG。3. 絨毛膜癌通常繼發(fā)于完全性葡萄胎（ 25-50%）：癥狀有不規(guī)則陰道流血、盆腔包塊或者 遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移（肝、肺、腦）的表現(xiàn)。 hCG 通常是升高的，由于此類腫瘤常常伴隨出血和壞 死，病理診斷通常比較困難。4. 胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT） ：很少見，通常進(jìn)展緩

5、慢，繼發(fā)于葡萄胎，非葡萄胎流產(chǎn)或者足月妊娠。 PSTT 通常伴隨婦科腫瘤的表現(xiàn)， 約 1/3 存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 部分患者出現(xiàn) 高泌乳素血癥及腎病的表現(xiàn)。 血 hCG 水平通常比較低甚至正常， 數(shù)值通常和腫塊體積相關(guān)， 顯微鏡下可見細(xì)胞內(nèi) HPL。這類此病常常對(duì)化療藥物不敏感。5. 上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ ETT）： 更為少見，常常被誤診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌，絨毛膜癌或 者胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤， 約 1/3 患者合并遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移， 常見于肺。 血 hCG 水平通常比 較低，和胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤一樣， 上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤性質(zhì)不明， 良性也可進(jìn)展為惡性， 且對(duì)化療藥物抵抗。葡萄胎的手術(shù)治療1. 清宮術(shù) 不

6、論子宮大小，負(fù)壓吸引術(shù)常常是首選的治療方案，但后續(xù)化療幾率更高。術(shù)前用藥軟化宮頸便于擴(kuò)宮且有利于圍手術(shù)期安全。 根據(jù)腫塊的大小選擇合適的吸引器， 并使 用擴(kuò)宮條持續(xù)擴(kuò)張至相應(yīng)的直徑。通常擴(kuò)張至12 mm（國內(nèi)一般最大為10號(hào)擴(kuò)宮條）比較方便操作。清宮術(shù)后可肌注縮宮素促進(jìn)宮縮止血， 有學(xué)者認(rèn)為予以縮宮素治療可能導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的擴(kuò)散。 但是有報(bào)道指出術(shù)前予以縮宮素刺激子宮收縮不會(huì)增加疾病持續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Rh 陰性的患者需要接受 Rh 免疫球蛋白治療，因?yàn)樽甜B(yǎng)細(xì)胞層表達(dá) Rh 因子。2. 二次清宮術(shù) 對(duì)于葡萄胎而言，是否常規(guī)予以二次清宮術(shù)并無臨床指證得以參考。由多學(xué)科會(huì)議組（MDM討論后決定是否予以二

7、次清宮。目前并無證據(jù)表明二次清宮可以避免 化療，二次吸宮術(shù)后 70% 以上的病人仍需要化療，且子宮穿孔機(jī)率較高（8%）。妊娠物的組織病理學(xué)特征所有在院的自然流產(chǎn)和保留的妊娠物必須送檢病理， 常規(guī)的終止妊娠無需送檢。 若清宮術(shù)后 妊娠物未送檢，3周后應(yīng)該復(fù)測(cè)hCG（尿妊娠試驗(yàn)即可）。由于GTD可以繼發(fā)于各型妊娠， 因此建議每次清宮術(shù)后都應(yīng)將妊娠物送檢病理。初次診斷所有葡萄胎患者應(yīng)該由指定的社區(qū)醫(yī)師負(fù)責(zé)， 隨訪內(nèi)容包括： 完整的病史， 包括孕前體檢及 生育情況，末次月經(jīng)， 人流日期和口服避孕藥的病史及癥狀， 婦科檢查及查體有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 胸片，腫瘤 hCG。葡萄胎的隨訪1. 總的原則：葡萄胎患者應(yīng)

8、定期檢測(cè)腫瘤 hCG 水平，隨訪計(jì)劃應(yīng)該由特定的有治療GTD 經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心制定（婦科腫瘤協(xié)會(huì)或內(nèi)科腫瘤醫(yī)師），腫瘤 hCG 結(jié)果應(yīng)該由指定的 醫(yī)師或者護(hù)士追蹤隨訪。2. 隨訪（1）hCG水平 與妊娠期監(jiān)測(cè)的 伊hCG不同，GTD監(jiān)測(cè)的是總hCG水平，由于治療方案取決于hCG的水平，因此每位患者必須定期連續(xù)檢測(cè)血hCG，血清hCG的半衰期為24-36小時(shí)，其數(shù)值高低與細(xì)胞數(shù)目相關(guān)，104-105個(gè)瘤細(xì)胞可分泌 5IU/L 的hCG。（2） 隨訪間隔：每周檢測(cè)一次 t-hCG，直至連續(xù)兩次測(cè)量均為陰性，轉(zhuǎn)陰后每月測(cè)量一 次。（3） 隨訪時(shí)間：隨 GTD的病理類型而定（醫(yī)療中心或MDM系統(tǒng)評(píng)估后診

9、斷的患者）：表1.隨訪時(shí)間表病理類型隨訪時(shí)間部分性葡萄胎t-hCG轉(zhuǎn)陰即可完全性葡萄胎t-hCG轉(zhuǎn)陰后隨訪6個(gè)月多胎妊娠后的葡萄胎每月1次，共隨訪12個(gè)月未經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估的患者（當(dāng)作完全性葡萄 胎治療）轉(zhuǎn)陰后隨訪6個(gè)月3臨床隨訪：首次就診后，若腫瘤hCG持續(xù)下降良好，患者應(yīng)8-10周隨訪一次直至正常 月經(jīng)來潮，如果腫瘤 hCG未能轉(zhuǎn)陰，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診于葡萄胎診療中心或者由婦產(chǎn)科腫瘤專家 進(jìn)行病例分析討論， 隨訪結(jié)束后再發(fā) GTN的可能性分別是 0 （部分性葡萄胎）和 0.3% （完 全性葡萄胎）。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)以下診斷標(biāo)準(zhǔn)適用于診斷及隨訪期間的任何時(shí)間段組織病理學(xué)為侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌或

10、者胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 ；連續(xù)四次測(cè)量腫瘤 hCG 持平持續(xù)3周以上（即第1/7/14/21 天），持平是指數(shù)值變化 10%以內(nèi)；腫瘤hCG連續(xù) 兩周以上監(jiān)測(cè)持續(xù)增高（即第 1/7/14/天），增高是指數(shù)值增加大于 10%；同時(shí)腫瘤hCG上升時(shí)還需排除新發(fā)妊娠的可能；清宮 4周后，血清hCG大于20000 IU/L （考慮子宮穿孔的風(fēng)險(xiǎn)）；腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，例如腦、肝、胃腸道或者胸片提示肺部直徑大于2厘米的包塊；大多數(shù)葡萄胎在清宮術(shù)自然消失，但是病變持續(xù)或者進(jìn)展為惡性病變 時(shí)需要行化療：表2.化療表病理類型化療率部分性葡萄胎0.5%-4%完全性葡萄胎15%-20%持續(xù)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的子宮切除

11、療法子宮切除對(duì)于持續(xù) GTD而言并非常規(guī)治療方案，美國的兩項(xiàng)小規(guī)模研究顯示葡萄胎患者行子宮切除術(shù)后仍需化療的機(jī)率為3-10%，因此子宮切除術(shù)后仍然需要密切隨訪；考慮行子宮切除術(shù)時(shí)，應(yīng)對(duì)患者行胸部、腹部及盆腔CT檢查以及盆腔 MRI檢查進(jìn)行腫瘤分期，否則已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，全子宮切除是禁忌癥。葡萄胎的預(yù)防性化療預(yù)防性化療不是常規(guī)的治療方案，4項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)表明葡萄胎術(shù)后患者予以預(yù)防性化療 可以降低葡萄胎相關(guān)的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的風(fēng)險(xiǎn)（例如持續(xù)性葡萄胎，侵襲性葡萄胎及絨毛膜癌）然而，預(yù)防性化療的患者仍然需要定期隨訪，而且治療后復(fù)發(fā)的患者將需要更多療程的化療。葡萄胎避孕隨訪期間應(yīng)避免受孕，因?yàn)楹喜⑷焉飼?huì)干

12、擾對(duì)病情的判斷，建議使用工具避孕，腫瘤hCG轉(zhuǎn)陰后可以使用口服避孕藥或者宮內(nèi)節(jié)育器避孕，宮內(nèi)節(jié)育器僅適用于腫瘤hCG轉(zhuǎn)陰者和恢復(fù)正常月經(jīng)周期者，以免引起子宮穿孔；激素避孕法：若在診斷 GTD以前已經(jīng)服用避孕藥物，患者可繼續(xù)使用藥物避孕。葡萄胎后的妊娠建議所有患者應(yīng)該嚴(yán)格避孕直至隨訪結(jié)束，患者再次妊娠后應(yīng)該于孕早期及孕中期行超聲檢查排除有無胚胎征象，不論妊娠結(jié)局如何（TOP或者流產(chǎn)等），都應(yīng)在 6-8周監(jiān)測(cè)腫瘤hCG。葡萄胎患者的再次妊娠機(jī)率與普通人群相當(dāng)，再次發(fā)生葡萄胎妊娠的機(jī)率為1/70，約70%的患者再次妊娠至足月分娩，其中0.4%-2.5% 的新生兒存在生殖道畸形，數(shù)據(jù)與普通人群無異，孕

13、早期的自然流產(chǎn)為 15%，2-8%早產(chǎn)，極少數(shù)發(fā)生死產(chǎn)和異位妊娠。葡萄胎后隨訪期間的懷孕指南若患者在隨訪期間懷孕可以在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)妊娠：Tu ncer教授回顧性研究了腫瘤 hCG轉(zhuǎn)陰后的6個(gè)月內(nèi)44位患者再次懷孕，75%的患者順利分娩，10例發(fā)生自燃流產(chǎn)，無患 者發(fā)生持續(xù)性葡萄胎或者復(fù)發(fā)性GTD，新生兒未見胎兒畸形。患者孕早期及孕中期應(yīng)該接受超聲檢查排除葡萄胎征象。葡萄胎合并妊娠發(fā)病率1/22000-1/100000 ，罹患妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，活產(chǎn)的機(jī)率為 40% （大部分妊娠 結(jié)局為早產(chǎn)或者早產(chǎn)死胎）。我們建議若孕婦要求妊娠而且妊娠風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，葡萄胎組織消失以后允許繼續(xù)妊娠。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞

14、腫瘤的診斷 以下列表經(jīng)國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)認(rèn)證（ FIGO2009年9月）建議對(duì)GTN患者行化療，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1. 連續(xù)四次測(cè)量hCG持平持續(xù)3周以上（即第1/7/14/21天）；2. 腫瘤hCG連續(xù)兩周以上監(jiān)測(cè)持續(xù)增高（即第1/7/14/天）；3. 組織病理學(xué)提示存在絨毛膜癌；其他因素也納入?yún)⒖紭?biāo)準(zhǔn)，例如發(fā)生腦、肝、腎臟或者 胃腸道轉(zhuǎn)移，肺部轉(zhuǎn)移病灶大于 2厘米或者清宮術(shù)后四周后血清腫瘤 hCG仍大于 20000IU/L，在評(píng)估hCG變化時(shí)應(yīng)該排除新發(fā)妊娠的可能。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的分期所有GTN患者都應(yīng)接受以下檢查：檢驗(yàn)項(xiàng)目：腫瘤hCG、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、甲功、凝血功能、乙肝

15、表面抗原、出血嚴(yán)重者行血型交叉配血；檢查項(xiàng)目：胸片、盆腔超聲（首選經(jīng)陰道彩超）、若存在肺轉(zhuǎn)移或者體檢發(fā)現(xiàn)異常，行腹部 及盆腔CT檢查，頭顱 MRI ； EP/EMA化療或者高劑量甲氨蝶呤治療患者的肌酐清除率，對(duì) 于復(fù)發(fā)性GTN患者應(yīng)該進(jìn)行完整的腫瘤分期，包括以上所有的檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目并行腰椎穿刺 監(jiān)測(cè)腦脊液hCG以排除隱匿性中樞轉(zhuǎn)移。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估若隨訪病人需要化療，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該按照FIGO 2000標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，總分低于 6分者為低風(fēng)險(xiǎn)人群，大于或等于 7分者為高危人群。表3.妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表FIGO評(píng)分0124<40>4C前次妊皈Antecedent足月產(chǎn)距離in

16、dex的時(shí)間小于4月的月E3月屮月治療前HCG (IUL )<103103-1010+-105>105最大腫塊的直徑（包括uterine腫瘠）<3cm3-5 cm>5cm肺臟臟、腎晶道腦、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目01-45-6>&既往化療尖敗方累單藥化療程種藥物1、兀離妊娠的時(shí)間是指妊娠結(jié)束曬時(shí)間而不是妊娠開始的時(shí)間彳2、岌主多竝器輔移時(shí)憚分不善加，例如同時(shí)發(fā)生胃場(chǎng)道殘脳轉(zhuǎn)移時(shí)，憚斗分而不是窗分：3、肺部轉(zhuǎn)移決宦于胸片而不是恂部CT、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療肌注甲氨蝶呤方案，此方案副作用好，每兩周化療一次，可在門診治療，此方案持續(xù)至hCG轉(zhuǎn)陰并行3周期鞏固化療方案（即轉(zhuǎn)

17、陰后繼續(xù)治療6周），1/3-4患者對(duì)此方案耐藥，需要增加EMA-CC或者放線菌素行聯(lián)合化療，極少數(shù)患者對(duì)甲氨蝶呤耐藥需要更換其他藥物；評(píng) 分高風(fēng)險(xiǎn)者或者復(fù)發(fā)患者應(yīng)該由MDMS師討論制定下一步方案。所有GTN患者應(yīng)該在隨訪期間定期監(jiān)測(cè) HCG,由于治療方案取決于 hCG的水平，因此每位 患者必須定期連續(xù)檢測(cè)血 hCG,化療后建議復(fù)查腫瘤大小， 可行經(jīng)陰道彩超、CT、MRI檢查， 若化療后出現(xiàn)hCG異常，首先排除新發(fā)妊娠，立即復(fù)查血 hCG，轉(zhuǎn)診腫瘤科。表4.化療后隨訪時(shí)間表化療后HCG隨訪0-1年每月1次每1-3月1-2年每月1次每2-3月2-3年每2月1次每4-6月3-5年每3月1次每6月5年

18、后復(fù)發(fā)率為1/1700，因此隨訪至5年即可?；熀蠼ㄗh1. 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)針對(duì)1700名患者的大規(guī)模調(diào)查顯示， 共60人復(fù)發(fā)，其中低風(fēng)險(xiǎn)者35 人（58%，高風(fēng)險(xiǎn)者25人（42%。平均復(fù)發(fā)時(shí)間為 4個(gè)月，73%的患者于化療1年內(nèi) 復(fù)發(fā)，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為85%，僅1人于化療5年后復(fù)發(fā)。2. 避孕化療后可采用任何避孕方案，化療后至少間隔6周再考慮置入宮內(nèi)節(jié)育器?？诜茉兴幗ㄗh于化療結(jié)束后至少間隔1年，既避免新發(fā)妊娠對(duì)疾病預(yù)后的判斷又降低了異常妊娠的機(jī)率。3激素替代療法 適用于hCG正常，無復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且圍絕經(jīng)期癥狀明顯者。4. 第二腫瘤甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸藥物治療并不增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，EMA-CO治療后的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相比為1.5倍，髓性白血病是最常見的繼發(fā)性惡性腫瘤，其次為乳腺癌、結(jié)腸