1、修正版腫瘤相關巨噬細胞研究進展免疫細胞浸潤是腫瘤惡化的標志之一， 在所有免疫細胞中，腫瘤相關巨噬細胞是免疫系統和腫瘤的相互作用過程中最關鍵的調控中心。腫瘤相關巨噬細胞是 實體腫瘤中大量存在的一種白細胞1，在大多數人類腫瘤中，腫瘤相關巨噬細胞 的浸潤和腫瘤相關巨噬細胞相關基因的上調表達嚴重影響腫瘤的預后和治療效 果2,3。本文將對腫瘤相關巨噬細胞的促腫瘤功能、腫瘤相關巨噬細胞功能的調控以及針對腫瘤相關巨噬細胞的腫瘤免疫治療進展加以綜述。1.1.腫瘤相關巨噬細胞的促腫瘤功能：腫瘤相關巨噬細胞可以通過免疫和非 免疫過程促進腫瘤的生長，它們可以大量分泌促血管新生因子，如血管內皮生長 因子 VEGFVE

2、GF，后者促進腫瘤的血管生成4和血源性細胞轉移過程5。此外，腫瘤相關巨噬細胞可以通過抑制抗腫瘤免疫反應達到促腫瘤的效果。如腫瘤相關巨噬 細胞產生免疫抑制因子 IL-10IL-10、TGFbTGFb、PGE2PGE2 等，其中 IL-10IL-10 通過抑制化療引起的抗腫瘤免疫，顯著抑制了該抗腫瘤治療的效果6。2.2.腫瘤相關巨噬細胞功能的調控：大多數情況下，腫瘤相關巨噬細胞主要 來自于血液中的單核細胞，通過 CCL2CCL2 趨化因子被招募到腫瘤部位7。最近的報 道證明，腫瘤巨噬細胞的主要來源是 CCR2+CCR2+單核細胞，后者占據了腫瘤內 40%40% 的 CD45CD45+ +細胞8。在

3、到達腫瘤病灶的過程中，單核細胞發生一系列變化，而到 達不同組織的腫瘤后，形成的腫瘤相關巨噬細胞類群在表型和功能上也各不相同9，調控這一過程的信號主要來自于腫瘤和組織兩部分。其中，組織中免疫系統來源的促炎因子至關重要，后者可以通過馴化腫瘤相關巨噬細胞的促腫瘤功能,NOS2NOS2 和 IDOIDO 的表達，達到免疫抑制的效果，進而促進腫瘤發生10,11。此外,調控腫瘤的發展。例如腫瘤相關巨噬細胞產生的IFNrIFNr 可以上調免疫抑制酶修正版腎細胞癌病人體內的促炎因子 IL-1bIL-1b 也能賦予單核細胞促腫瘤的功能，達到促腫 瘤的效果12。最后，腫瘤細胞代謝產生的信號也能直接調控腫瘤相關巨噬

4、細胞的 功能，腫瘤微環境中存在大量乳酸，這些乳酸誘上調了腫瘤相關巨噬細胞細胞中 促腫瘤基因 VegfVegf 和 Arg1Arg1 的表達13。3.3.針對腫瘤相關巨噬細胞的腫瘤免疫治療：大量證據表明腫瘤相關巨噬細 胞的數量和功能直接影響抗腫瘤的治療效果14。近年來，臨床和基礎研究一直致力于通過調節腫瘤相關巨噬細胞的功能， 達到抗腫瘤的目的。例如，腫瘤相關巨 噬細胞是腫瘤微環境中 IL-10IL-10 的主要來源，在小鼠乳腺癌模型中抑制 IL-10IL-10 信號 通路，可以顯著提高化療的療效，這些 IL-10IL-10 通過阻斷抗原遞呈細胞產生 IL-12IL-12 的能力，進而抑制了隨后的

5、抗腫瘤 CD8+CD8+ T T 細胞反應6。此外，通過基因改造的造血干細胞可以促進腫瘤相關巨噬細胞中促炎因子IFNaIFNa 的表達，最終抑制了小 鼠乳腺癌的生長15由此可見，腫瘤相關巨噬細胞的促腫瘤功能是大多數實體腫瘤生長和轉移的關鍵，因此，如何通過抑制腫瘤相關巨噬細胞的促腫瘤功能, 幫助抗腫瘤將是未來腫瘤免疫治療策略的重點。參考文獻18-25.使之從促腫瘤變為1. Kovaleva OV, Samoilova DV,Shitova MS, GratchevA. TumorAssociatedMacro phages in Kid ney Cancer. 2016;2016 :930754

6、9.2. Lewis CE, Harney AS, PollardJW. The MultifacetedRole ofPerivascularMacrophages in Tumors. Analyticalcellular pathology(Amsterdam)2016; 30(1):修正版a Mouse Model of Breast Cancer.Cancer Research 2006;66 (23): 11238-46.5. DeNardo DG, Barreto JB, Andreu P et al. CD4+ TCells Regulate PulmonaryMetastas

7、is of MammaryCarcino masby EnhancingP rotumorProp ertiesofMacrophages.Cancer Cell 2009; 16 (2): 91-102.6. Ruffell B, Cha ng-Strachan D, Cha n V, et al. Macro phage IL-10 Blocks CD8+ TCell-Dependent Responses to Chemotherapyby Suppressing IL-12 ExpressioninIn tratumoral Den dritic Cells.Cancer Cell 2

8、014; 26 (5): 623-37.7. Cortez-Retamozo V, Etzrodt M, Newt onA, et al.Origi ns of tumor-associatedmacr op hages and n eutr op hils.Proceedi ngs of the Nati onal Academy of Scie nces2012; 109 (7): 2491-6.8. Wu Q, Wang R, Yang Q, et al. Chemoresistanee to gemcitabinein hepatomacells in duces ep ithelia

9、l-mese nchymal tran siti on and in volves activati on of PDGF-Dpathway. On cotarget 2013; 4(11): 1999-2009.9. Movahedi K, Laoui D, Gysema ns C, et al. Different Tumor Microe nvironmentsCon tai nFunction allyDisti netSubsets of Macro phagesDerived from Ly6C(high)Monocytes.Cancer Research 2010; 70 (14

10、): 5728-39.10. Pallotta MT, Orabo na C, Vol pi C, et al. In doleami ne2,3-dioxyge nase is asig nali ngp rote inin Ion g-term tolera nee by den driticcells. Nature Immuno logy3. HambardzumyanD, Gutmann DH, Kettenmann H. The role of microglia and macr op hages in glioma maintenance andp rogressi on.19

11、(1): 20-7.4. Lin EY, Li JF, Gn atovskiy L, et al. Macro phages Regulate the An gioge nic Switch inNature n euroscie nee2016;修正版修正版2011; 12 (9): 870-8.11. Gabrilovich DI, Ostrand-RosenbergS, Bronte V. CoordinatedregulationNature Reviews Immu no logy2012; 12 (4): 253-68.12. Chittezhath M, Dhillon Manp

12、rit K, Lim Jyue Y, et al. Molecular Profiling Reveals a Tumor-Pro mot ing Phenotype of Monocytes and Macro phages in Huma n CancerProgression.Immunity 2014; 41 (5): 815-29.513 (7519): 559-63.growth and in hibits apop tosis by in creas ing cycli n D1 and Mcl-1 exp ressi on via the activatio n of the MEK/ERK1/2and P I3K/Akt sig nali ng pathways.42 (3): 1113-9.ofmyeloid cells by tumours.13. Colegio OR,Chu N-Q,Szabo AL, et al. Functionalpo larizati onoftumour-associatedmacr op hagesby tumour-derived lacticacid. Nature 2014;14. De Palma M,Lewis Cl