1、 發(fā)布日期 欄目 標(biāo)題 作者 部門 正文內(nèi)容 20030108 化藥藥物評(píng)價(jià) 非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 非注射胰島素制劑的研究進(jìn)展 張杰 左曉春 彭健 非注射胰島素制劑的研究進(jìn)展 張杰 左曉春 彭健 迄今為止，胰島素使用途徑仍為皮下注射。由于胰島素須終生用藥，長(zhǎng) 期每日注射給患者帶來(lái)一定的心理和身體影響。 因此國(guó)內(nèi)外的研究者正致力 于非注射胰島素制劑的開(kāi)發(fā) 。所研究制劑的給藥途徑除肺部吸入外， 還有口 腔給藥、直腸給藥、透皮吸收給藥以及滴眼劑等 ，但研究的較為成熟的是經(jīng) 肺吸入制劑。 一、國(guó)外研究和開(kāi)發(fā)概況 國(guó)外從 70 年代開(kāi)始有非注射胰島素制劑的研究報(bào)道，但至今尚未有該 類制劑批準(zhǔn)上市。

2、1 、肺部吸入劑：研究的有干粉粉霧劑、液體霧化劑等，相 對(duì)較為成熟， 已進(jìn)入或期臨床試 驗(yàn)階段。 作用機(jī)理是胰島素通過(guò)肺泡吸 收至全身，肺部吸收面積大， 約 100 平方米， 由于 胰島素需要達(dá)到肺泡， 其 制劑粒度要求小于 5m，或 1- 5m 控制在 95% 以上。這類制劑對(duì)于皮下制 劑的相對(duì)生物利用度在 10 至 20左右，安全性關(guān)注問(wèn)題是長(zhǎng)期或終身用 藥對(duì)肺功能的影響。 2 、口腔噴霧劑： 不夠成熟，吸收面積小且需加促進(jìn)劑，報(bào)道的相對(duì)生物利 用度在 8% 左右，臨床資料非常有限， 安全性關(guān)注問(wèn)題是對(duì) 口腔粘膜刺激性。 3 、鼻噴劑： 90 年代初曾有諾和諾德鼻制劑生物利用度的研究報(bào)道，

3、但近期 文獻(xiàn)檢索未見(jiàn)進(jìn)一步的報(bào)道。鼻腔吸收面積小，安全性關(guān)注問(wèn)題是鼻黏膜刺 激性。 二、國(guó)內(nèi)研發(fā)情況 已有胰島素吸入粉霧劑、胰島素口腔噴劑和胰島素噴鼻液申報(bào)。 三、非注射胰島素制劑人體生物利用度試驗(yàn)方法 該類制劑的研究需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題是新制劑吸收情況，因?yàn)橐葝u 素本身的療效和安全性研究已經(jīng)非常清楚，新制劑改變了給藥途徑，因此新 的給藥途徑的制劑能否吸收、 吸收程度和速度是多少是首先需要回答的問(wèn)題。 研究胰島素生物利用度的方法有以下幾種： 正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)（抑制內(nèi)源性胰島素分泌） control day method ，通過(guò)測(cè)定 C 肽估算內(nèi)源性胰島素生長(zhǎng)抑素輸注（抑制 內(nèi)源性胰島素

4、分泌） 同位素 125I 標(biāo)記胰島素 型糖尿病人（無(wú)內(nèi)源性胰島素分泌） 下面介紹前兩種方法： 1.正常血糖胰島素鉗夾技術(shù) 該方法建立兩條靜脈通路，一條以固定速度輸注胰島素，使血漿胰島素 水平迅速升高并保持在優(yōu)勢(shì)濃度（ 100m/ml），另一條輸注葡萄糖，使血 糖保持在一定的范圍內(nèi)（不超過(guò) 5mmol/L ），此時(shí)身體內(nèi)源性胰島素的分泌 受到抑制。可以比較準(zhǔn)確計(jì)算外源性胰島素的量。 諾和諾德公司開(kāi)發(fā)了胰島素肺部液體粉霧吸入劑，其生物利用度的研究 方法就是采用的正常血糖胰島素鉗夾技術(shù) 14 ，試驗(yàn)如下 : 健康人或非吸煙的 2 型糖尿病患者，以皮下注射劑作為比較，肺吸入制 劑和皮下制劑各設(shè)置三種劑

5、量，觀察藥代動(dòng)力學(xué)（ PK ）和藥效動(dòng)力學(xué)（ PD ） 指標(biāo)， PK 包括血清胰島素 AUC 、Tmax ，相對(duì)生物利用度； PD 包括血糖灌 注率的 AUC 、 Tmax ，相對(duì)生物有效性。結(jié)果吸入制劑的劑量與藥代參數(shù)、 藥效參數(shù)關(guān)系為線性 ，吸入劑 Tmax 明顯小于皮下注射， 表明吸入制劑吸收 快于皮下制劑，確立了肺吸入給藥與皮下給藥劑量換算關(guān)系，吸入制劑相對(duì) 于皮下制劑的生物利用度在 10-20% 之間。 2. 對(duì)照日方法（ control day method ） 23 本方法原理為：血清胰島素的測(cè)量值是內(nèi)源和外源胰島素的疊加。胰島細(xì) 胞分泌胰島素原，后者分解為內(nèi)源性胰島素 + C-

6、 肽，而內(nèi)源胰島素和 C- 肽是 等分子存在的，通過(guò)測(cè)定 C-肽估算內(nèi)源性胰島素，從而計(jì)算外源性胰島素的 量，既非注射制劑的吸收量。 該方法適用于內(nèi)源性胰島素相對(duì)于外源性胰島素的量來(lái)說(shuō)非常小的情況 下。 以皮下制劑為對(duì)照，計(jì)算相對(duì)生物利用度。 試驗(yàn)流程：試驗(yàn)設(shè)空白對(duì)照日，試驗(yàn)日 (R) 及試驗(yàn)日 (T) ，每次試驗(yàn)間隔 7 天。 試驗(yàn)取樣點(diǎn)： t 0、 t1、 t2、 t3、 t4、 tn 試驗(yàn)控制：各對(duì)照日、試驗(yàn)日的試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間保持一致，取樣點(diǎn)的時(shí)刻基本 保持一致。 觀察指標(biāo)：各取樣點(diǎn)的血糖、血清胰島素和 C- 肽值 根據(jù)各受試者空白對(duì)照日的試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 分別計(jì)算各時(shí)點(diǎn)的血清胰島素 /C- 肽

7、比 率 (F(t) 。 F(t)=IRI(t)/C-P(t) 根據(jù)各受試者試驗(yàn)日 (R,T) 的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，及空白對(duì)照日相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的 F(t), 分別 計(jì)算各相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的外源胰島素水平。 IRIEXO(t) = IRIOBS(t) F(t) C-POBS(t) 四、臨床試驗(yàn)研究方法 4 胰島素肺部給藥制劑在國(guó)外已進(jìn)入、 期臨床試驗(yàn)。 臨 床研究方法為： 入選 1 型和 / 或 2 型糖尿病病人，采用隨機(jī)平行對(duì) 照試驗(yàn)；給藥方法：試驗(yàn) 組三餐前用吸入制劑，晚上再加用一次長(zhǎng)效胰島素皮下注射，對(duì)照組為餐前 半小時(shí)用皮下注射制劑， 每天 2 3 次，晚上再加用一次長(zhǎng)效胰島素皮下注射； 療程有 3 個(gè)月、 6

8、 個(gè)月、 1 年不等；觀察指標(biāo)為 HbA1c 、FBG 、PBG 等。療 效判斷主要指標(biāo)為 HbA1c ；、 期臨床試驗(yàn)結(jié)果： HbA1c （試驗(yàn)結(jié)束時(shí)與給藥前數(shù)值比較） 下降 0.6 0.7 ， 下降至 7% 或 8%，吸入制劑和皮下制劑組相似。 空腹血 糖以及餐后 2 小時(shí)血糖， 兩組均有非常顯著性的下降。吸入制劑組比皮下注射制劑組起效 快。 吸入制劑組患者肺功能未出 現(xiàn)明顯改變，但有輕中度咳嗽，低血糖的發(fā)生率少于皮下制劑組，胰島素抗 體產(chǎn)生率高于皮下注射劑， 胰島素抗體水平與療效和安全性的關(guān)系尚不清楚。 雖然非注射胰島素 制劑的研究引起了廣泛的關(guān)注，但是由于改變了給藥 途徑，這些制劑面臨吸收有限、成本高以及對(duì)吸收局部的損害乃至可能對(duì)肺 功能帶來(lái)影響等問(wèn)題，其上市時(shí)間還是一個(gè)未知數(shù)。 參考文獻(xiàn)： 1. Insulin administration via the Aerodose(TM) inhaler ： comparison to subcutaneously injected insulin 。 Diabetes 49 ， 2000 。 2. Owens D.R . Human insulin :clinical pharmacological studies in normal man 。 MTP Press ， 1987 。 3 、Intra