1、1附件1全血及血液成分貯存袋注冊技術審查指導原則本指導原則旨在幫助和指導申請人對全血及血液成分（包 括：全血、血小板類成分血、紅細胞類成分血、血漿類成分血、 粒細胞類成分血等）貯存袋（以下簡稱：血袋）非臨床評價部分 的注冊申報資料進行準備， 以滿足技術審評的基本要求。助于審評機構對該類產品進行科學規范的審評， 提高審評工作的質量和效率。本指導原則是對血袋注冊申報資料的一般要求， 據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。 人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用， 適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件 括注冊審批所涉及的行政事項

2、，亦不作為法規強制執行 能夠滿足相關法規要求的其他方法， 也可以采用， 但是需要提供 詳細的研究資料和驗證資料。 應在遵循相關法規的前提下使用本 指導原則。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下 制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發 展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。一、適用范圍同時有申請人應依申請若不,但不包,如果有2本指導原則適用于作為醫療器械管理的血袋產品非臨床評 價部分注冊申報資料的準備及產品技術審評的參考。血袋是指用于各采供血機構和臨床使用單位，供人體全血 及血液成分采集、貯存、處理、轉移、運輸、分離和輸注的一 次性使用無菌袋式容器及其附屬結構，

3、一般包括采血針、采血 管、輸血插口、轉移管及袋體。本指導原則不適用于血袋中帶有的白細胞過濾器、抗凝劑 和/或保養液、病毒滅活裝臵、病毒滅活劑濾過裝臵等，也不適 用于其他具有特殊預期用途的血袋。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料（國家食品 藥品監督管理總局令第19號）及有關規定。按照第三類醫療器械管理。2.產品描述 產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、工作 原理、原材料（國際通用規范化學名稱）、結構組成（相應圖 示）、尺寸（相應圖示）、技術性能指標、預期用途（明確預期 貯存的血液成分、貯存條件、貯存時間） 、采供血機構和臨床使 用單位 （如：醫院、血漿站、血站或其他機構等） 、配合使用

4、的 器械品牌及型號（若申請人指定該產品需與特定的器械配合使 用）、區別于其他同類產品的特征、規格型號的劃分及依據、是 否符合相關標準等。1.概述產品名稱應符合?醫療器械通用名稱命名規則?33.型號規格對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區 別，說明型號規格表述方式中每一字母、數字或符號的代表含 義。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種型 號規格的結構組成（或配臵）、功能、產品特征、性能指標等加 以描述。4.包裝說明說明產品的包裝層次，寫明產品各層次包裝 （初包裝、中包 裝、大包裝） 的信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況， 包括包裝所用材料及包裝所載明的信息及樣圖；

5、應當說明產品 與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。血袋的袋體上應留出一個無任何標記的區域以便于目力檢驗內裝物。血袋的標簽應為制造商和用戶信息保留足夠的使用面積。血袋標簽上寫明的信息應符合相應國家標準、行業標準， 中的要求。血袋的外包裝上應至少印刷有以下內容：內裝物的說明、 生透明外包裝，則外包裝上信息可標在血袋的標簽上。血袋運輸箱上的標簽至少印刷有以下內容：內裝物的說明、生產企業/注冊人的名稱和地址、貯存條件、批號、生產日期等。5.適用范圍和禁忌癥應當明確產品所提供的符合?醫療器械監督管理條例? 華人民共和國國務院令第680號）第七十六條定義的目的， 并描 述其適用的貯存方式 （如：GB 142

6、32.1、GB/T 14232.2、YY/T 0466.1產日期、批號、 生產企業/注冊人的名稱和地址。外包裝如采用4是否震蕩等）、貯存條件、貯存時間，說明預期與其配合使用的器械。應當結合產品的臨床評價資料明 確說明該器械適宜貯存的血液成分。6.與同類產品或前代產品的比較信息申請人應綜述同類/類似產品國內外研究及臨床使用現狀和發展趨勢。描述本次申報產品與已上市同類/類似產品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產品名稱、結構組成、性能指標、預期用途、貯存原理、貯存條件、 貯存時間、使用方法、產品設計、原材料選擇、生產工藝、滅 菌方式、有效期、已上市國家等。已上市產品應符合本指

7、導原則的定義范疇，可包括本企業已上市同類/類似產品或其他企業已上市同類產品。（二）研究資料產品的研究資料應當從技術層面論述所申報產品貯存全血及血液成分的原理、貯存方式、貯存條件、貯存時間、貯存期 內全血及血液成分的質量研究、產品設計、技術特征、原材料 控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制定依據、產品 包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證等。應制訂目錄，并建議根據不同的專題分冊提交。至少應包含如下內容但不局 限于此：1.產品貯存全血及血液成分的原理申請人應詳細闡明申報產品在預期申報的貯存方式、貯存條件、貯存期限內可有效貯存全血或血液成分并保持其功能達 到一定質量標準的原理。說明產品在保持

8、全血或血液成分質量 方面的優勢作用。確認該貯存原理結合所申報產品應用于臨床 是否科學合理。申請人應對支持該貯存原理的國內外研究文獻 進行綜述，并提交具體支持該原理的相關科學文獻原文及中文翻譯件。申請人應闡明是否已有應用相同原理的產品在境內外 上市，并研究所申報產品是否會引起全血或血液成分含量的改5變、蛋白變性、細胞變形溶解、血小板激活凝集、細胞因子生 物活性失活等與其使用相關的不良反應。2.產品貯存全血及血液成分的方式、條件和時間 申請人應明確寫明申報產品貯存全血及血液成分的方式、件和貯存時間。 申請人應對產品貯存全血及血液成分的方式、 件和時間進行驗證并提供相關研究資料。 驗證時應采用貨架有

9、效 期末的產品， 驗證的方法和條件應能模擬實際應用時產品所面臨 的最惡劣環境條件， 并應說明是否符合行業內共識和已知的法規 要求。3.原材料控制原材料特性是產品最終質量控制的重要因素。申請人對原材料的質量安全及所申報產品的醫療安全性負有主體責任。申 請人應對產品原材料中每一成分進行安全性評估，以確認原材 料應用于血袋的醫療適用性及安全性。申請人應明確寫明產品的所有結構部件，必要時需用圖示表示。申請人應一一寫明各部件所用全部組成材料添加劑、潤滑劑、粘接劑等所有輔材）的化學名稱、商品名 料代號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量及分子量分布、使用量/組成比例、純度、供應商名稱、符合的標準以及是否

10、適用于預期醫療用途應用等基本信息，建議以列表的形式提供。 申請人應說明原材料的選擇依據，建議盡量選用已有相關 人類臨床應用史且與人體的接觸途徑與血袋相同的原材料。原 材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的或未經毒理學 評估的物質，常規使用過程中不得對人體產生有害影響。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量。申請人需提供原材 料生產廠家的資質證明、外購協議及合格檢驗報告。應明確所 用原材料的質控標準及生產過程中的檢驗指標和控制要求，提 交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。包括主材和6申請人應對產品原材料中所有成分的結構、分子量及其分布采用科學有效的方法進行表征，原材料的配方應可確定，如

11、與已上市產品存在差異，應說明理由。申請人應對每種原材料的成分、使用量進行研究，以證明 原材料可應用于血袋生產的適用性及應用于臨床的安全性。申請人應說明產品生產過程中所有添加劑的化學名稱、用 量，寫明這些添加劑是由血袋廠家加入的還是原材料中所含有 的，并提供產品中所有添加劑的安全性評價研究資料。申請人應提交原材料的物理特性、化學特性、生物學評價等研究資料及材料在生產加工過程中可能產生或殘留引起機體 反應的有毒物質的相關研究報告。具體生物學評價項目及評價7 方法建議參照GB/T 16886系列標準進行，應考慮材料的血液相 容性。對于首次應用于醫療器械的新材料，還應提供該材料適合 用于人體預期使用部

12、位、預期使用方式的相關研究資料及新材 料篩選時的安全性評價資料。4.產品性能指標申請人應當提供產品性能研究資料及產品技術要求的研究 和編制說明，產品技術要求的編制說明應說明產品性能指標及 試驗方法制訂的依據，主要包括產品設計、物理性能、化學性 能、使用性能、生物學性能等。血袋應設計為封閉系統，應能最大程度降低全血及血液成 分采集、處理等過程中受到污染的風險，同時還應與血液成分 處理過程相適應，如與離心杯、離心過程中所受的離心力等之 間的配合。在設計時，血袋應能耐受臨床最惡劣使用條件下的 加壓排空，采集速度應能符合臨床和相關標準要求。血袋應能 為實驗室檢驗提供可正確無誤識別的試樣，且取樣時不應破

13、壞 血袋的封閉系統。血袋的設計應能保證在使用過程中血液能夠充進血袋，而空氣不會進入。 申請人應明確產品與貯存期間保持血液成分質量有關的直 接技術指標和使用性能指標，闡明以上指標制訂的必要性和科 學性，提交有關研究資料。例如在低溫(-20 C 196 C)冷凍貯存、常溫(22C 2C)震蕩貯存等條件下血袋所應具有的 性能要求。8血袋的性能指標一般包括： 采血管的長度、 要求，導管的內徑、壁厚等，空氣含量、懸掛、產品結構圖示、產品尺寸（長、 寬、厚度等）、標記要求、加壓排空性能、血樣識別、采集速度、 透明度、冷熱穩定性、水蒸氣透出、抗泄漏、微粒污染、可瀝濾 物、滅菌殘留物、 還原物質、 銨離子、

14、氯離子、重金屬、 酸堿度、 蒸發殘渣、濁度、色澤、紫外吸收等。產品中的特殊組件，如獻血前采樣裝臵，還應至少制定容量、平均流速、防回流、防泄漏、無菌采樣設計等指標。對于 頂底袋，申請人至少應制定頂部出口、底部出口的具體尺寸。 對于血小板儲存袋，考慮到應具有良好的透氣性，還應制 定透氧性、透二氧化碳性等性能指標。產品的各相關性能指標應制訂具體， 應可客觀測量、 易觀察， 方法學應可溯源。 申請人應對所確定的各種性能指標的檢測方法 進行方法學驗證， 并與已有的標準方法進行關聯性評估， 以論證 所選檢測方法的科學性和可靠性。防針刺器械產品的一般要求是使用者能夠容易地區分產品的防針刺性能是否激活， 而且

15、一旦激活， 其防針刺性能應能一直保持有效直到其被銷毀。 申請人應模擬實際使用條件對防針刺裝 臵的有效性進行測試， 測試例數應具有統計學意義和有效的檢驗 效能。申請人還應提供申報產品與常用配合使用的設備配合使用相關驗證資料。M卜臺匕能、采血管和轉移管的技術參數和性能性能、 采血針性能、 輸血插口M卜臺匕性能、95.被貯存全血或血液成分的質量評價申請人應對所申報產品在預期貯存方式、貯存條件、貯存 時間下貯存的全血或血液成分的質量進行研究，以證明全血及 血液成分在預期的貯存期內能達到國家標準和臨床使用要求。申報產品按規定的操作規程進行全血或血液成分貯存后，全血或血液成分的質量控制指標應至少符合衛生計

16、生部門對血 液成分的要求，如GB 18469對全血和血液成分的質量控制要 求，此外，還應符合以下要求：5.1紅細胞類成分血的質量評價 紅細胞類成分血的質量控制指標一般包括：（umol/L）、2,3-DPG（umol/L）、紅細胞變形性（ESC）、孚L酸含量、pH值、Na+、K+。5.2粒細胞類成分血的質量評價粒細胞類成分血的質量控制指標一般包括：吞噬能力的測 定等。5.3血漿類成分血的質量評價申請人應在貯存期內選擇若干時間點對分離后貯存的血漿g/dl）、凝血酶原時間（sec）、纖維蛋白降解產物（卩g/m|、凝血因子V、凝血因子叫、凝血因子K、凝血因子X、活化部分凝血酶原時間、補體C3a（ng/

17、ml）、殘留白細胞和殘留紅細胞等。ATP水平類成分血進行檢測評價，并說明時間點的選擇依據。血漿類成分血的質量控制指標一般包括：白蛋白（105.4血小板類成分血的質量評價11申請人應對貯存期開始、貯存期內、貯存期結束的離體血小板類成分血選擇若干時間點進行檢測并計算血小板貯存參 數。離體血小板貯存參數包括平均血小板體積（ 板單位中殘余白細胞計數、pO2（mmHg） 、pCO2（mmHg）、pH值、葡萄糖（mM）、乳酸鹽（mM）、碳酸氫鹽（mEq/L）、 形態學評分、低滲性休克反應 （HSR）（%）、血小板聚集（）、 乳酸脫氫酶、可溶性P選擇素、糖蛋白V等。6.血袋與其貯存全血和血液成分的相容性申請

18、人應對血袋與其所貯存的全血和血液成分之間的相容性進行研究，包括血袋中可瀝濾物的研究及其安全性評價，以證明血袋在預期宣稱的貯存方式和貯存條件下與所貯存的全血 和血液成分之間的相容性及全血和血液成分應用于人體的安全 性。血袋在貯存期內，應具有能保持全血及血液成分穩定的生 物特性、化學特性和物理特性，并能防止微生物侵入。血袋因 受全血和血液成分的化學作用或物理溶解作用而產生的溶出物 應在可接受的限量內。申請人應對產品在預期使用條件下的可瀝濾物進行分析研究，并對其進行毒理學評估。例如，以聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需提交PVC中所使用增塑劑的安全性評價報告。應說明中增塑劑的種類和含量，提交產品中增塑

19、劑在預期貯存血液/血液成分時釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范MPV）、血小PVC12圍和依據。用于檢測增塑劑釋放量的測試液、試驗條件、檢測 方法等應當采用經過科學驗證的方法。7.生物相容性評價研究應按照GB/T 16886.1 ?醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗?進行生物相容性評價研究。8.產品滅菌提交產品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278.1、GB 18279.1、GB 18280.1、GB 18280.2或GB/T 18280.3確認并進行常規控制，無菌保證水平 （SAL）應不 能高于106。滅菌過程的選擇應至少考慮以下因素：產品

20、與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性、滅菌對產 品安全有效性的影響。滅菌方法不應對血袋的材料產生不良影響，且不會造成各 連接處松動、 塑料材料熱合強度下降、 塑料血袋產生明顯變形等， 血袋各壁層之間不應發生粘連。9.產品包裝產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM D4169等）產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素： 包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料 與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝 材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和 微生物屏障

21、保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開GB/T，提交13啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存 運輸過程的適合性，例如產品包裝在最惡劣的冷、熱、濕度條 件下運輸過程的測試。血袋標簽上的印字應不會滲入袋體的材料內。標簽使用的粘合劑應不滋生微生物。申請人應提供標簽不會對血袋及其內 裝物產生有害作用的證據，從水中取出后標簽不應從血袋上脫 落，血袋或標簽上的印字仍應保持清晰可認。 如試圖撕下標 簽， 應導致標簽被撕毀。 低溫 （18度） 、深低溫（80度）條 件下產品標簽的粘附力。血袋的外包裝材料或對其內表面的任何處理不應與袋體及其貯存的血液/血液成分發生相互反應， 同時應能防

22、止霉菌生長。 外包裝的密封一旦打開或再閉合應有明顯打開過的痕跡。在正常處臵和使用條件下， 應有足夠強的耐破損性。 件在外包裝中的放臵，應盡可能防止采血管、轉移管形成扭結和 永久變形。10.產品貨架有效期產品貨架有效期是指產品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的期 限。有效期的研究應貫穿于產品研究與開發的全過程，在產品 上市后還應繼續進行有效期的研究。貨架有效期涉及產品有效期和包裝有效期兩方面。產品有效期的驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定貯存條件下實際穩定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0

23、681.1、ASTMF 1980。對于包裝有效期的驗證，建議申請人提交選擇了恰當的材外包裝血袋及其組14料和包裝結構合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整 性的檢測結果。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇 的環境條件的老化機制應與在實時正常使用環境老化條件下真 實發生產品老化的機制一致。該類產品注冊申報時可提交加速老化試驗研究資料，對于在加速老化研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試 驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。對于注冊申報時采用加速老化試驗方法確定有效期的產 品，申請人在產品上市后需繼續開展實時老化試驗對產品的有 效期進行確認，必要時需提出變更注

24、冊申請。（三）生產制造信息生產工藝及控制申請人應提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產 品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產品生產工藝確定 的依據、生產工藝過程中需要進行控制和測試的環節及相關證 明性資料。確認關鍵工藝點及控制指標 （如產品膜袋熱合參數、 滅菌溫度和時間等條件） 并闡明其對產品物理性能、化學性能、 生物性能和使用性能的影響；對生產工藝的可控性、穩定性應 進行確認。申請人應對生產加工過程中使用的所有助劑，如潤滑劑、15粘接劑等說明殘留量的控制標準、毒性信息等，并提交安全性分析驗證報告。建議申請人提供能夠證明助劑使用量安全性的 支持證據或國內外文獻資料或驗證性資料。2.生產

25、場地 有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。四）產品風險分析資料按照YY/T 0316 ?醫療器械風險管理對醫療器械的應用?標準的要求， 對產品生命周期全過程實施風險管理。 備注冊上市前， 應對風險管理過程進行評審。 評審應至少確保：風險管理計劃已被適當地實施； 綜合剩余風險是可接受的； 適當方法獲得相關生產和生產后信息。 評審結果應形成風險管理 報告。風險管理資料應至少包括以下信息：1.可能影響產品安全性的特征問題清單建議申請人參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關特征的問題， 但識別風險的來源并不局限于此。 申請 人應對該類產品進行充分的風險識別，

26、 風險識別的信息來源需要 具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產品的投訴 數據、醫學文獻、實驗室檢測、動物試驗數據、產品標簽標識、 專家觀點等。 對于風險識別信息的來源企業應具體說明， 并提交 有關支持文件或文獻。產品有關危害的清單申請人應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，企業在產品準已有/抱怨16以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發生的損害） 。 申請人應指出擬申報產品所特有的任何額外風險， 分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：1）原材料的生物學和理化危害：材料或材料來源變化 材料配方 材料的生物相容性 熱原2）生產加工過程

27、可能產生的危害：污染 添加劑、粘接劑、助劑、輔劑的殘留 工藝用水 生產環境潔凈度 內毒素3）產品使用風險因素：臨床實際使用時與其他可能同時使用的物質 （如： 保養液） 的相互影響交叉感染 血液外漏可能傳播疾病的危險 導管無菌接駁時不同廠家產品之間連接的風險 血袋與血液成分分離機配合使用時的風險4）滅菌過程可能產生的危害：說明風險17滅菌方式對產品不適宜， 滅菌不完全、 滅菌方法導致產品失 效、滅菌不徹底等。5）不正確使用產生的危害：未按照說明書中操作方法操作，用量不正確、使用過期產 品等。與配套器械連接方式不正確造成無法采集貯存全血及血液成分6）產品包裝可能產生的危害：包裝破損、標識不清等。申

28、請人應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。所申報產品的風險應依據YY/T 0316要求依次從設計、 明書等方面進行考慮。申請人應在產品生命全周期中對風險進行管理控制，余風險在可接受范圍內。 申請人可通過產品設計控制、 料選擇、產品技術性能指標的制定、 臨床試驗、 正確的標簽標識、 滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所 述。（五）產品技術要求申請人應按照?醫療器械產品技術要求編寫指導原則?家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號） 品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控 的技術要求與試驗方法。產品技術指標應不低于相關的國家標 準或行業標準，產品技術要求中的

29、試驗方法均應為已驗證的方降低保護、說以使剩產品原材中的規定,根據產18 法。建議申請人根據所申報產品特點制定產品技術要求，對企 業宣稱的所有技術參數和功能，若適宜，均應在產品技術要求 中予以規定。產品技術要求中應列明規格型號并闡明各規格型號之間的區別和劃分依據、寫明產品結構及其示意圖，產品各組件的原 材料、原材料配方及所符合的標準，產品可瀝濾物要求、產品 性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝等。 應規定原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的或未 經毒理學評估的物質。引用標準應當為現行有效版本。申請人應考慮在產品技術要求中對生產過程中添加劑的殘留等進行控制。應注意熱原與細菌內毒素的要求不應混淆。六）產品的注冊檢測注冊檢測資料應包括注冊檢測報告及相關的說明文件。注冊檢測報告應由國家食品藥品監督管理總局認可的檢測機構出 具，產品應在檢測機構承檢范圍內，分包項目優先委托具有受檢目錄的檢測機構進行檢測。此外還應注意如下幾點：1.典型樣品的選擇所檢測型號產品從結構、 功能方面考慮應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。2.熱原與細菌內毒素的