1、質(zhì)子泵抑制劑對快速起搏后心房電生理的影響    【摘要】  目的：探討質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑?qū)π姆靠焖倨鸩录彝眯姆侩娭貥?gòu)的影響。方法：24只家兔隨機(jī)分為4組：生理鹽水組、奧美拉唑組、生理鹽水起搏組和奧美拉唑起搏組。其中生理鹽水起搏組和奧美拉唑+起搏組，分別在靜脈注射生理鹽水和奧美拉唑后，以最快的心房11起搏頻率(500次/min600次/min)行快速心房起搏3 h，分別于起搏前、起搏后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h和3 h 測定基礎(chǔ)

2、刺激周長分別為200 ms和150 ms時右心房有效不應(yīng)期(AERP)，并分析AERP的頻率適應(yīng)性。結(jié)果：單純注射生理鹽水或奧美拉唑，AERP和其頻率適應(yīng)性無顯著改變。心房快速起搏使生理鹽水起搏組的AERP200-AERP150較起搏前顯著縮短 (P<0.05)，頻率適應(yīng)性的指標(biāo)（AERP200-AERP150）/50 ms顯著縮短（P<0.01）。而奧美拉唑+起搏組的AERP和頻率適應(yīng)性未發(fā)生顯著變化。結(jié)論：奧美拉唑?qū)π姆坎粦?yīng)期無直接影響，但可有效防止心房快速起搏引起的心房電重構(gòu)。 【關(guān)鍵詞】  心房顫動；質(zhì)子

3、泵抑制劑；奧美拉唑；家兔    Abstract  Objective:AIM To investigate the effects of proton pump inhibitor(PPI)Omeprazole on tachycardia-induced acute atrial electrical remodeling in rabbits. Methods:

4、Twenty-four rabbits were divided into 4 groups randomly: normal saline (NS) group,Omeprazole group,NS+rapid pacing group and Omeprazole+rapid pacing group. The 11 rapidest atrial pacing

5、 was performed in the latter 2 groups following venous injection of NS and Omeprazole, respectively. Atrial effective refractory period was measured at basic cycle length 

6、;of 200 and 150 ms before pacing and every 0.5 h after the onset of atrial pacing. Results: The AERP and the rate adaptation of AERP had no significant cha

7、nge in normal saline (NS) group, Omeprazole group and Omeprazole + rapid pacing group. Whereas,the AERP200 and AERP150were remarkably shortened in NS+ rapid pacing group (P<

8、;0.05，vs.basic value).The rate adaptation of AERP was reversed through the pacing process in NS+rapid pacing group  (P<0.05,vs.basic value).Conclusion:Omeprazole do not directly modify

9、60;the AERP,but can attenuate the pacing-induced AERP shortening.    Key words  Atrial fibrillation;Proton pump inhibitor;Omeprazole; rabbit    有研究發(fā)現(xiàn)返流性胃食管炎與房顫的發(fā)作有關(guān)，使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump

10、 inhibitor,PPI）治療返流性胃食管炎可減少陣發(fā)性房顫的發(fā)作和改善癥狀13，提示PPI在治療返流性胃食管炎的同時干預(yù)了房顫的發(fā)生發(fā)展，但其機(jī)制仍不明確。本研究分析臨床上最常用的PPI奧美拉唑?qū)ν眯姆靠焖倨鸩碌男姆侩娭貥?gòu)的影響，并探討其可能的機(jī)制。    1  材料和方法    1.1  實(shí)驗(yàn)動物準(zhǔn)備    選取成年家兔24只，體質(zhì)量1.8 kg2.5 kg，雌雄不限。以200 g/L

11、氨基甲酸乙酯溶液1 g/ kg 耳緣靜脈注射麻醉，建立靜脈通道，仰臥固定。分離左右兩側(cè)頸外靜脈, 分別置入5F電極（Cordis，4極，電極間距1 cm）至右心房用于心房起搏和描記心房電位。連接多導(dǎo)電生理記錄儀，調(diào)整電極位置，使電極導(dǎo)管記錄到大的心房信號A波和小的心室信號V波，同時設(shè)定脈寬2 ms，測定起搏閾值，設(shè)定2 倍起搏閾值為輸出電壓。    1.2  實(shí)驗(yàn)分組    隨機(jī)分為4組, 即生理鹽水起搏組（NS+P

12、組）、奧美拉唑+起搏組（OM+P組）、奧美拉唑組（OM組）和生理鹽水組（NS組），每組6只。臨床上奧美拉唑用于治療消化道疾病靜脈用量一般為1 mg/（kg·d）左右，關(guān)于不同劑量PPI對心血管系統(tǒng)影響的報道很少，本研究選定小劑量奧美拉唑4 mg/kg（相當(dāng)于人類0.4 mg/kg左右）為給藥劑量，將注射用奧美拉唑鈉（遼寧丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054327）40 mg以生理鹽水稀釋到10 mL后按公斤體重計(jì)算用量后一次性靜脈注射，注射時間為3 min。NSP組和NS組注射等量的生理鹽水。同時4 

13、;組均注射美托洛爾(200 g/ kg) 及阿托品(40 g/ kg) 以阻斷自主神經(jīng)對心臟的影響，并以美托洛爾20 g /（kg·h）和阿托品7 g /（kg·h）維持靜滴。在測定AERP后，奧美拉唑+起搏組和生理鹽水起搏組以最快的心房11起搏頻率行快速心房起搏，分別于起搏后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h和3 h 測定心房有效不應(yīng)期。    1.

14、3  右心房有效不應(yīng)期（AERP）的測量    基礎(chǔ)刺激周長分別為200和150 ms，S1S2程序刺激比例81，以5 ms為步長自不應(yīng)期內(nèi)遞增掃描，刺激延遲5 s。AERP定義為：S2不引起心房激動的最長S1S2間期。分別重復(fù)測3次的平均值為AERP200和AERP150。    1.4  AERP頻率適應(yīng)性的測量    以(AERP200-AERP150)/50 ms作為AERP頻率適應(yīng)性判斷

15、指標(biāo)。    1.5  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理    所有數(shù)據(jù)以x±s表示，應(yīng)用 SPSS10.0 統(tǒng)計(jì)軟件，采用單因素方差分析（ANOVA），如為非正態(tài)分布用非參數(shù)的秩和檢驗(yàn)。P0.05為差異有顯著性。    2  結(jié)果    2.1  奧美拉唑?qū)Ω]性心率時AERP的影響    在不給予心房快速刺激的家兔，靜脈注射奧美

16、拉唑前后AERP和AERP的頻率適應(yīng)性無明顯變化，見表1表3。    2.2  奧美拉唑?qū)π姆靠焖俅碳rAERP的影響    NS組，在不給予心房快速刺激的條件下觀察3 h，AERP無明顯變化；在NSP組，AERP顯著縮短，AERP200及AERP150分別在起搏2 h 和1.5 h 達(dá)最低值，相對縮短量為(21±12) ms 和（18 ±10）ms （P<0.05，與基礎(chǔ)值比較）

17、；OMP組，心房快速刺激前后AERP無明顯變化，見表1、表2。    2.3  奧美拉唑?qū)π姆靠焖俅碳rAERP頻率適應(yīng)性的影響    3  討論    Weigl等使用PPI治療并發(fā)陣發(fā)性房顫的返流性胃食管炎患者發(fā)現(xiàn)， 78%的患者陣發(fā)性心房顫動癥狀得到改善，28%的患者可以停止服用抗心律失常藥物，提示PPI在治療返流性胃食管炎的同時干預(yù)了房顫的發(fā)生發(fā)展，但其原因不明。    本實(shí)驗(yàn)應(yīng)

18、用奧美拉唑?qū)焖傩姆科鸩募彝眠M(jìn)行干預(yù)，結(jié)果示奧美拉唑可有效抑制快速心房起搏導(dǎo)致的AERP縮短及其頻率適應(yīng)性下降，而單純應(yīng)用奧美拉唑，對心房肌的不應(yīng)期無直接影響。提示奧美拉唑?qū)ERP縮短和AERP頻率適應(yīng)性的影響可能有其它機(jī)制。    有研究表明氧化應(yīng)激在房顫的發(fā)生和維持中起很重要作用7，主要機(jī)制為房顫患者心房肌線粒體內(nèi)活性氧(ROS)生成增多，損傷線粒體DNA導(dǎo)致生成有缺陷的呼吸鏈，而呼吸鏈功能的異常又可生成更多的ROS和自由基。氧化應(yīng)激還可使線粒體酶活性下降，造成心肌細(xì)胞損傷。也有研究顯示長時間快速刺激左心房可以誘發(fā)持續(xù)性房顫，而心動過速時，心肌細(xì)

19、胞氧化應(yīng)激增加，所以推測心房快速起搏時同樣有心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激增加，而這種氧化應(yīng)激可能參與了心房肌快速起搏時的電重構(gòu)。    最近的研究表明PPI可通過兩種機(jī)制產(chǎn)生抗氧化及細(xì)胞保護(hù)作用，一是通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及線粒體產(chǎn)生抗氧化蛋白從而加快自由基的清除，二是抑制ROS生成的主要酶即NADPH氧化酶參與的細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生，PPI的這種作用可預(yù)防發(fā)生在心血管系統(tǒng)內(nèi)的氧化應(yīng)激。奧美拉唑預(yù)防心房電重構(gòu)的可能機(jī)制是抑制NADPH氧化酶參與的細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生，其誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及線粒體產(chǎn)生抗氧化蛋白加快了自由基的清除，從而減輕了自由基對細(xì)胞的損害，維持了細(xì)胞正常的電生理

20、功能，從而抑制了心房快速激動引起的AERP的縮短和AERP頻率適應(yīng)性的降低。    本實(shí)驗(yàn)的不足在于未能觀察心房肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變及離子通道改變，未觀察心肌組織及循環(huán)中氧化還原狀態(tài)的變化，所以還不能從細(xì)胞及分子水平解釋PPI對心房肌電生理的影響，有待進(jìn)一步研究。【參考文獻(xiàn)】   Weigl M,Gschwantley M,Gatterer E,et al.Reflux esophagitis in the pathogenesis o

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