1、XNOOHOFR7R1R2R5R8國際分代國際分代國內(nèi)分代國內(nèi)分代代表藥物代表藥物代表結(jié)構(gòu)代表結(jié)構(gòu)11/2 奈啶酸奈啶酸,吡哌酸吡哌酸2a3氟哌酸氟哌酸,環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星,氧氟沙星氧氟沙星,左氧沙星左氧沙星2b斯帕沙星斯帕沙星,格帕沙星格帕沙星3a4加替沙星加替沙星,曲伐沙星曲伐沙星,莫西沙星莫西沙星3b吉米沙星吉米沙星45garenoxacinNNNOOHONNOOHOFNNONOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3IsolatesCipro Oflo LevoMoxi S. pn

2、eumoniae CIP-S1210.25S. pneumoniae CIP-R6432164H. influenzae0.0160.060.030.06M. catarrhalis0.030.1250.1250.125S. aureus CIP-S0.50.50.250.06S. aureus CIP-R12832164P. aeruginosa CIP-S0.5428P. aeruginosa CIP-R128128128128M. pneumoniae410.50.125E.coli(100)MIC(mg/L)%SusceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin

3、0.03-0.120.030.03100Moxifloxacin0.03-0.250.030.06100Gatifloxacin0.03-0.50.060.12100Levofloxacin0.03-0.120.030.03100Pip/tazobactam 0.12-1280.5490Imipenem0.03-0.50.120.25100K.Pneumoniae(40)MIC(mg/L)%susceptibility Range50%90%Ciprofloxacin0.03-1.00.060.12100Moxifloxacin0.06-2.00.251100Gatifloxacin0.06-

4、2.00.52100Levofloxacin0.03-1.00.060.25100Pip/tazobactam 0.12-64.01890Imipenem0.03-1.00.120.5100分代分代特點特點副作用副作用I僅用于泌感僅用于泌感IIaG-作用強，作用強，G+作用有限作用有限環(huán)丙對銅綠假單胞作用最強環(huán)丙對銅綠假單胞作用最強典型喹諾酮副作用典型喹諾酮副作用 IIb增強增強G+作用，銅綠假單胞作用作用，銅綠假單胞作用減弱減弱光毒性和光毒性和QT間期延間期延長明顯長明顯 IIIa增強增強G+作用作用無無CYP450抑制抑制 IIIb明顯增強明顯增強G+作用作用無光毒性無光毒性低低CNS毒性

5、毒性無氟無氟,抗陽性菌作用強抗陽性菌作用強副作用降低副作用降低?Ball P. JAC 2000; 46:17-2430%30%藥物藥物單次口單次口服服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmgh/L生物利生物利用度用度(%)蛋白結(jié)蛋白結(jié)合率合率(%)尿回收尿回收(%)氧氟沙星氧氟沙星400mg 5.850.645.035.0902080環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星500mg 2.561.254.012.07036.740左氟沙星左氟沙星200mg 2.690.926.2419.31003280加替沙星加替沙星400mg 4.11.47.833.5962682莫西沙星莫西沙星400mg 3.1

6、2.51236914025吉米沙星吉米沙星320mg 1.481.86.659.309056.935不同藥物不同濃度殺菌曲線不同藥物不同濃度殺菌曲線1.51.52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.57.57.58.58.59.59.50 02 24 46 61.51.52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.57.57.58.58.59.59.50 02 24 46 6TimehLogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillinLevofloxacin 治療小鼠大腿肺炎鏈球菌感治療小鼠大腿肺炎鏈球菌感染染PK/PD參數(shù)研討參

7、數(shù)研討環(huán)丙沙星治療感染與環(huán)丙沙星治療感染與AUC0-24/MICAUC0-24/MIC關(guān)系關(guān)系0 01010202030304040505060607070808090901001000-62.50-62.562.5-12562.5-125125-250125-250250-500250-500500500clin cureclin curebacteriologicbacteriologicAUC0-24/MICEffective rates1.1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度添抗生素的抗菌活性隨藥物濃度添加而添加加而添加2.2.臨床用藥目的：獲得抗生素臨床用藥目的：獲得抗生素Cmax/MIC

8、 10 Cmax/MIC 10 ；AUC/MIC125AUC/MIC1253.3.這類藥物有：氨基甙類、喹諾酮這類藥物有：氨基甙類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。萬古霉素。第四代第四代: moxifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin gemifloxacin第三代第三代: grepafloxacin (第二組第二組) levofloxacin sparfloxacin第三代第三代: ofloxacin(第一組第一組) norfloxacin ciprofloxacin第二代第二代:pipemidic acid第一

9、代第一代:nalidixic acid腸腸桿桿菌菌銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌非非典典型型菌菌陽陽性性菌菌厭厭氧氧菌菌泌泌 尿尿 道道 感感 染染全全 身身 感感 染染 藥物不良反響藥物不良反響: :指合格藥品在正常用法用指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或不測的量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或不測的有害反響有害反響. . 分類分類: : 量效關(guān)系親密型量效關(guān)系親密型; ; 量效關(guān)系不親密型量效關(guān)系不親密型; ; 長期用藥致病型長期用藥致病型; ; 藥后效應(yīng)型藥后效應(yīng)型. . 輕中度不良反響輕中度不良反響 頭昏頭昏頭疼頭疼 眩暈眩暈 失眠失眠 視覺異常視覺異常 重度不良反響重度不良反響

10、神志異常神志異常 幻覺幻覺 抽搐抽搐/驚厥驚厥Drug, 2019,62:13-59CID 2019, 28:352-364 抑制抑制GABA與受體結(jié)合與受體結(jié)合,刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng),與與其其7位側(cè)鏈構(gòu)造有關(guān)位側(cè)鏈構(gòu)造有關(guān); 其他途徑其他途徑: N-甲基甲基-D-門冬酰腺苷受體激活門冬酰腺苷受體激活; 興奮性氨基酸受體激活興奮性氨基酸受體激活 發(fā)生率發(fā)生率: TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo TdP occurrence: Ciprofloxacin: 0.3/10 million Levofloxcin: 5.4/10 million G

11、atifloxacin: 27/10 million QTc prolongation efficacy: Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacinpharmacotherapy 2019.21(12):1468-72 Agents CYP 底物底物CYP抑制劑抑制劑依據(jù)腎功能調(diào)依據(jù)腎功能調(diào)整劑量整劑量hERG IC50（human）CIPROFLOXACINX1A2YES966GATIFLOXACINXXYES130,329GEMIFLOXACINXXYES260

12、GREPAFLOXACINX1A2NO93LEVOFLOXACINXXYES430,827,915MOXIFLOXACINXXNO65,129,354SPARFLOXACINXXYES18-37Clinical Infectious Diseases 2019; 43:160311 肝損害表現(xiàn)肝損害表現(xiàn): 轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高 黃疸黃疸 肝衰竭肝衰竭 藥物藥物: 曲伐沙星曲伐沙星:撤市撤市 一切藥物均有一切藥物均有,程度不同而已程度不同而已 服用服用FQ后后,暴露部分皮膚出現(xiàn)損害暴露部分皮膚出現(xiàn)損害;可輕可重可輕可重,輕者紅癍輕者紅癍,重者出現(xiàn)大皰性皮炎重者出現(xiàn)大皰性皮炎; 機制機制: FQ進(jìn)

13、入皮膚進(jìn)入皮膚; 受光受光(陽光陽光紫外光等紫外光等)照射照射,能量激發(fā)氧離子機能量激發(fā)氧離子機團(tuán)產(chǎn)生團(tuán)產(chǎn)生,啟動炎癥反響啟動炎癥反響,破壞皮膚破壞皮膚. 與與FQ第第8位基團(tuán)有關(guān)位基團(tuán)有關(guān). 光毒性強度光毒性強度: Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,Norf司帕沙星司帕沙星(1800mg/kg)在不同組織濃度測定在不同組織濃度測定 AAC 2019,6:1470-1475環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星/氧氟沙星對人體關(guān)節(jié)軟骨作用的體外研討氧氟沙星對人體關(guān)節(jié)軟骨作用的體外研討 AAC 2019,11:2562-2565喹諾酮類對人體軟骨細(xì)胞有體外毒性喹諾

14、酮類對人體軟骨細(xì)胞有體外毒性喹諾酮類體外孵育喹諾酮類體外孵育14天天,顯微鏡下丈量軟骨細(xì)胞壞死顯微鏡下丈量軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡數(shù)與硫酸軟骨素空泡數(shù),藥物與對照間差別明顯藥物與對照間差別明顯,不同藥不同藥物間沒有差別物間沒有差別 景象景象: Cipro與磺脲類合用致嚴(yán)重低血糖與磺脲類合用致嚴(yán)重低血糖; Levo與糖尿病藥合用致低血糖與糖尿病藥合用致低血糖; Moxi可致磺脲類濃度降低可致磺脲類濃度降低,但未見血糖改動但未見血糖改動; Gati與蝗脲類合用致后者藥效改動與蝗脲類合用致后者藥效改動,但未見藥但未見藥物相互作用物相互作用 糖尿病者高血糖或低血糖糖尿病者高血糖或低血糖 正常人發(fā)生

15、高血糖正常人發(fā)生高血糖 普通發(fā)生在用藥普通發(fā)生在用藥3天之內(nèi)天之內(nèi)Drug, 2019,62:13-59Am J Med, 2019, 1133:232-234副作用副作用喹諾酮喹諾酮 ( (頻率頻率) )危險人群危險人群遺傳毒性遺傳毒性？孕婦孕婦胃腸道胃腸道氟羅，司帕，格帕氟羅，司帕，格帕(10(10) ) 光毒性光毒性司帕，氟羅，洛美司帕，氟羅，洛美(10(10) )軟骨軟骨培氟，其他培氟，其他(2.7%)(2.7%)兒童，孕婦兒童，孕婦肌腱炎肌腱炎 培氟培氟左氧左氧/ /氧氟氧氟 環(huán)丙環(huán)丙老人尤其在激素老人尤其在激素治療中，運動員治療中，運動員Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2019; 11:256-280副作用副作用喹諾酮喹諾酮 ( (頻率頻率) )危險人群危險人群嚴(yán)重肝損傷嚴(yán)重肝損傷曲伐曲伐(0.006%)(0.006%)嚴(yán)重嚴(yán)重CNSCNS左氧：意識錯亂左氧：意識錯亂(0.026%)(0.026%)氟羅：失眠氟羅：失眠(8%) (8%) 合用合用NSAIDNSAID或或CYP450CYP450抑制劑抑制劑QTQT間期延長間期延長司帕司帕(9-28ms)(9-28ms)格帕格