1、抗幽門螺桿菌藥物的發展與臨床應用顧明*趙杰東徐芳雄（解放軍第60醫院，云南大理，671003）自從1983年澳大利亞佩思皇家醫院的Warren和Marshall報道從胃 內成功地分離出"未鑒定的彎曲狀桿菌”（unidentified curved bacilli）后4 2,引起醫學界的廣泛興趣，它的發現對消化病學、特別是胃十二指腸病學的發展起到了極大作用。因此對其進行了各方面的深入研究。人們在研 究這種細菌的生物學特性時，曾幾次對其易名，至1989年才正式將其命名 為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)幽門螺桿菌被證明與慢性萎縮性胃炎（慢性胃炎患者Hp檢出率在8

2、0% 以上），胃十二指腸潰瘍的發生有關。幽門螺桿菌容易定居于胃的粘膜 層深部，它分泌高活性的尿毒酶，能將組織內的尿素分解產生氨，進而使胃 粘膜的跨膜電位下降，粘液分泌減少，血流降低，結果使胃粘膜防擴機制遭 受損害。新近報道，它與胃癌發生關系密切。在活動性炎癥或漬瘍的粘膜中, 螺桿菌陽性率多達100%。另外，藥物治療Hp的根除率與患者的牙周狀況 和口腔衛生狀況有關，口腔Hp可能是胃再感染的病原因素。Hp還可通 過對胃酸度和質子泵抑制劑的抗分泌的影響而誘發或惡化胃食管反流病。副主任藥師，研究方向：醫院藥學、藥事管理。電話-maiol:yndlgm 126. com在認

3、識到Hp是致病菌后，必然要對其進行治療。1984年就有Hp抗 生素藥敏試驗的報道。隨著研究的深入，越來越多的藥物試用于Hp感染 的治療。現已明確就有抗生素、抑酸劑、金屬制劑及其它藥物可用于Hp感 染的治療。1.抗生素類藥物抗生素類藥物中有阿莫西林（內酰胺類），四環素、土霉素（四環素類）, 紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素（大環內酯類），慶大霉素（氨基糖昔類），阿柔 比星、柔紅霉素（蔥醍類），環丙沙星、諾氟沙星（唾喏酮類），咲喃醴酮，甲 硝哇、替硝醴（硝基咪瞠類），克林霉素，利福平、利布汀等藥部分對Hp有殺 菌或抑菌作用。據體外藥物敏感試驗，Hp對青霉素類藥物最敏感；對氨基糖 昔類、四環素類、頭砲菌素

4、類、氧氟沙星、環丙沙星及利福平等高度敏感；對 大環內酯類、硝基咪哇類、咲喃類、諾氟沙星、氯霉素中度敏感。1. 1阿莫西林在體外對Hp的MIC90為0.12mg/L,胃內pH A7時，其殺菌活性顯著增加，基本無Hp耐藥性。參與構成根除Hp的三聯、四聯方案，常見副作用 為腹瀉、惡心、皮疹，青霉素過敏者禁用。有良好的抗Hp作用，基本無原發及繼發Hp耐藥性，主要參與構成傳統 三聯療法及四聯療法。副作用較多是其主要缺點，如惡心、腹瀉、肝功能損害 等。1.3 硝基咪瞠類1.3.1甲硝哇 有良好的抗Hp作用。其缺點是對Hp有原發耐藥性及由其本身 誘導的繼發耐藥性，在發展中國家人群中，對甲硝醴耐藥的Hp菌株達

5、50%以 上。我國也屬于高耐藥區。由甲硝哇本身誘導的Hp幾乎是100%,但與PPI 或鈕劑聯用可部分地克服其原發耐藥性，降低其繼發耐藥性。甲硝哩主要參與 構成三聯療法或四聯療法。主要副作用有納差、口腔異味、惡心等。1.3.2替硝醴屬新一代硝基咪瞠類，其抗Hp作用及對Hp的耐藥性等與甲硝哇基本相同，但有文獻報道其對Hp的MIC90低于甲硝醴。1.4大環內酯類 1.4.1克拉霉素被認為是目前抗Hp作用最強的抗菌藥物，邸順祥等（呵認為它是通過與細菌細胞核糖體上50S亞基結合，阻滯轉肽和易位作用, 抑制細菌蛋白質的合成，發揮其抗菌作用。與PPI合用，胃內pH值升高 后，可顯著降低其對Hp的MIC90。

6、其缺點是：1價格昂貴；2.有原發耐 藥性，約3-10%; 3.有繼發耐藥性；如治療失敗，高達60%。與PPI聯用可減少其原發及繼發耐藥性。克拉霉素參與構成PPI為基礎的三聯方案。主 要副作用是：腹瀉、惡心、味覺改變等。1.4.2阿奇霉素 也屬于新一代對酸穩定的大環內酯類抗生素，一次口服500mg可在胃組織及粘液中保持較高濃度，并持續超過其對Hp的MIC90, 5天以上。與其他藥物聯合用于抗Hp時，只需500mgqdx3天即可。可參與構成PPI三聯療法。副作用少見，對Hp的耐藥性同克拉霉素。1.4.3羅紅霉素 亦為新一代大環內酯類抗生素，原發耐藥率約21%,較 克拉霉素低，參與構成的三聯療法Hp

7、根除率約85%o但報道的文獻數量 還不夠多。常用劑量為150300nigbid,療程770天。1.5咲喃醴酮原用于治療菌痢，最早在我國用于治療消化性潰瘍，發現經該藥治愈的 潰瘍復發率低，后來發現與其抗Hp作用有關。其抗菌機制是干擾菌體內氧 化還原酶系統，使菌代謝紊亂。主要參與構成PPI三聯方案，劑量為lOOmgbidtid,療程7天，主要副作用有惡心、皮疹、多發性神經炎等。副作用與劑量呈正相關。其主要優點是：價格低廉，無Hp耐藥性。1.6唾諾酮類該類藥在體外有良好的抗Hp活性，但在體內效果較差。原發性唾諾酮 類藥物耐藥很少見，約低于1%,然而繼發性耐藥相當多見，有70-100% 的菌株迅速產生

8、耐藥性，且一旦Hp對其中一種產生耐藥性，那么對其他唾 諾酮類藥物也會產生交叉耐藥。目前，很少用單一的抗生素治療Hp感染，因為Hp定居于胃粘膜層之 下和胃粘膜上皮細胞表面，要殺滅Hp,抗生素必須在酸性環境中應不失去活 性，且能穿過胃粘膜層，在局部達到有效濃度。其次，在治療過程中抗生素 易產生耐藥性，當抗Hp的抗生素治療由于細菌耐藥而失敗時，第二次治療 必須含有一種不同種類的抗生素，如果第二次治療再次失敗，則應進行Hp 培養并進行藥敏實驗以作為抗菌藥物選擇時的參考。2. 抑酸劑 2.1 H2受體拮抗劑西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等H2受體結抗劑均被報道有抑制Hp 的作用。其中雷尼替丁常與枸椽酸鈕化

9、合后產生可溶性鈕的新藥雷尼替丁枸 椽酸鈕(RBC)用于聯合用藥，以REC為基礎的Hp根除方案有效率較 以PPI為基礎的三聯方案的高，且可用于Hp的二線治療。2.2質子泵抑制劑（PPI）目前質子泵抑制劑應用比較廣泛，奧美拉瞠、蘭索拉瞠、泮托拉醴等都 有多篇文獻論及。其中泮托拉瞠作為一種新型PPI,在弱酸環境下比奧美拉瞠 及蘭索拉醴穩定，其生物利用度比奧美拉醴提高7倍，對胃壁細胞的選擇性 更專一。且對細胞色素P450依耐性酶的抑制作用較弱，所以對通過該酶代 謝的其他和用藥物的影響較小，從藥物相互作用方面考慮，泮托拉瞠聯合其 他用藥（從肝臟代謝的藥物）更為安全。此外，泮托拉瞠聯合利布汀等可用 于Hp

10、感染的復發一般認為，抑酸藥對Hp沒有殺滅作用，這些藥物主要用于聯合治療方 案中，其發揮作用主要是通過提高了胃內PH值的關系：1.增加了抗菌藥物 的活性；2.減少抗菌藥物的降解；3.不利于Hp的生長；4.延緩胃的排空, 使藥物的局部濃度增高3】。但也有報道顯示PPI有直接的抑菌作用3金屬制劑3. 1鈕劑一般以枸椽酸鈕、枸椽酸鈕鉀的形式應用于臨床，偶有檸檬酸鉀應用的 報道。超微結構研究顯示，鈕沉淀于Hp周圍，并蓄積于其細胞壁下，使其 脫離胃粘膜，導致其在攝入鈕劑2小時內溶解I單用鈕劑根除率約1030%,需與其他藥物構成三聯療法或四聯療法。鈕劑在腸道約2%被吸收,有一定的腎毒性和腦毒性，連續用藥以2

11、月為限，再次用藥至少間歇8周。此外，鈕劑還有染黑大便等副反應（舊。3.2硫糖鋁硫糖鋁抑制Hp在胃粘膜增值聚集,降低壁細胞敏感性及抑制胃酸分泌,加強胃粘膜防御作用等以及應用于上消化道出血、消化性潰瘍、反流性食管炎、慢性胃炎、潰瘍性結腸炎及放化療致胃腸道不適治療中1列。4. 其他類4.1維生素C近幾年來，出現了有關維生素C抑制和殺滅Hp的報道g。田元春呵采用試管倍比稀釋法對維生素C進行體外的最低抑菌濃度（MIC）測定,試驗結果見表lo表1維生素C抑菌結果濃度Mg/mLA組(pH7.4)B 組(pH6.0)C 組(pH5.5)MICMBCMICMBCMICMEC131072XXXXXX65536XX

12、XXXX32768XXXXXX16384XXXXXX8192X12個菌XXXX4096XVXXXX2048X7X8個菌XX102477XVX10個菌51277XVXV256V7VVXV12877VVXV64V777a/V陰性對照XXXXXa/陽性對照75000個菌V5000個菌a/5000個菌空白對照XXXXXX注：V長菌X未長菌由上表可知，在PH7.4維生素C的MIC為2048Mg/mL,而在pH6.0和5.5的培養基中的MIC分別為512Mg/mL和128腮/mL,其抑菌活性較在PH7.4培養基中提高4和16倍，表明維生素C對Hp有抑制作用，且此抑制作用依賴于培養基的pH值。在PH7.4,

13、6.0的培養基中維生素C的MBC分別是各 自MIC的8倍，而在PH5.5的培養基中MBC為MIC的16倍，表明當濃度y8倍MIC時，維生素C具有殺菌作用。4.2 .非箔體抗炎藥(NSAIDS)Hp感染和NSAIDS是慢性胃炎和消化性潰瘍的兩個最重要的致病因素，對于Hp感染的病人，服用NSAIDS是加重胃粘膜損害還是保護胃粘膜文獻報道不 一致，甚至相互矛盾。王蔚紅2】等的研究發現，在體外培養的條件下，兩種常用 的NSAIDS阿斯匹林和叫嗓美辛可明顯抑制Hp的生長，這種抑制作用呈劑 量依賴性，與培養基pH改變無關。400Mg/mL阿斯匹林或lOOpg/mL眄味美 辛體外培養48小時可使Hp完全溶解

14、破壞。阿斯匹林和阿嗓美辛對Hp的體外MIC90分別為512Mg/mL和128ug/mL。阿斯匹林存在時,分別使100%,75%和75%的對輕氨卞青霉素，甲硝哇及克拉霉素的MIC降低，提示阿斯匹林可使Hp對上述抗生素的敏感性提高。5. 植物藥從吳茱萸中分離得6種嗪諾酮類化合物,他們抗Hp生長的MIC范圍為1020,但300yg/mL濃度時仍不能有效抗Hp尿素酶（注:氨節西林的MIC為0.5 2Mg/mL）此外，肉桂、丹參、蓼藍的提取物，絞股藍總皂昔，藜蘆屬植物中3種笛體生物堿等均被報道有抗Hp活性。此外，還有亞硝酸鹽在酸性條件下殺滅Hp,動物試驗中可使Hp形態發 生變化從而抑制其生長的報道。小結

15、抗幽門螺桿菌藥物的種類較多，其中以抗生素類中阿莫西林、大環內酯類、 硝基咪類，抑酸劑中PPI,金屬劑中鈕劑的應用最多，但它們之中任意一種單 獨使用都不能有效治療Hp感染，所以目前基本上都采取聯合用藥。根據所用藥 物的種類不同，聯合治療方案又可分為二聯、三聯和四聯療法。二聯療法簡單, 依從性好，不良反應少，但既往曾經嘗試過的許多藥物組合的療效均不滿意，并 且所報道的許多研究結果之間差異很大，所以目前已較少使用。四聯療法是抗酸 劑+鈕劑+兩種抗生素，它可使Hp根除率達到96%左右，但不良反應也隨之增 加，費用也最高，所以多作為其它方案失敗后的二線治療方案。三聯療法的療效, 不良反應，費用介于二聯和

16、四聯之間，是目前最常用的治療方案，其藥物組合方 式多為一種鈕劑或抑酸劑+抗菌藥。從80年代開始抗Hp至今，大約已出現了 幾百種治療方案，然而在這些方案中，沒有一個可以達到100%的根除率。現 在認為理想的方案應符合以下幾個條件：1.療效好，Hp根除率達到90%以上;2.簡單，病人依從性好，療程以715天為宜；3.不良反應發生率低；4耐藥性發生率低；5.費用低I叫參考文獻:1 Warren JR.Unidentified curved bacilli on gastric epiltheliumin active chronic gastritis.Lancet, 1983,2:12732 Ma

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