1、他克莫司血藥濃度與臨床療效及不良反應關系的研究【摘要】 目的 探討腎移植患者他克莫司（FK506）血藥濃度與效應關系。方法 采用微粒子酶免疫法測定56例腎移植術后患者口服FK506后12 h的全血藥濃度,對患者隨訪,觀察排斥反應的發生及藥物的腎毒性,并進行回顧性分析。結果 腎移植術后FK506的適宜治療濃度范圍01個月為914 ng/ml,23個月為812 ng/ml,46個月為610 ng/ml,>7個月為46 ng/ml。術后發生排斥反應3例,藥物肝毒性2例,血糖升高10例。經減藥治療后仍有4例需要胰島素控制血糖。術后發生感染5例。結論 FK506具有良好的免疫抑制效果,其在

2、上述治療窗范圍內,既能達到滿意的免疫抑制效果,又能減少排斥反應和腎毒性反應的發生。 【關鍵詞】 腎移植 他克莫司 血藥濃度 不良反應 他克莫司（普樂可復，tacrolimus FK506）是由日本學者于1985年從筑波山放線菌sterptomyces tsukubaensis中提取的大環內酯類抗生素,可與淋巴細胞內FK506結合蛋白（FKBP）結合形成FKBP復合物,從而抑制抗宿主反應和遲發性變態反應,肝臟毒性小,臨床上廣泛應用于器官移植的抗排斥反應,尤其是肝腎移植。 由于該藥具有腎毒性及神經毒性不良反應,且和用藥劑量呈相關性,臨床上通過降低劑量改善癥狀。由于用藥劑量較小,有效血藥濃度范圍窄,

3、血藥濃度稍高,易出現毒副作用,稍低則出現排斥反應。此外影響細胞色素P450中介的藥物相互作用以及患者個體藥動學的差異1,2,都決定了對FK506穩定谷濃度進行治療藥物監測是十分必要的。 臨床上聯合使用多種免疫移植藥,例如FK506+MMF（霉酚酸酯）+Pred（潑尼松）三聯免疫抑制治療方案,且經常合并使用抗高血壓藥和利尿劑,因此需要確定其他藥物對于FK506藥物代謝及療效的影響,從而實施個體化給藥。 1 資料與方法 1.1 病例資料 患者腎移植后使用FK506+Pred+MMF（驍悉）三聯療法,空腹服用。患者資料見表1。表1 腎移植術后服用FK506的患者資料 1.2 測定方法 所有采集標本均

4、在24 h內用微粒子免疫分析儀（MEIA;Abbott aboratories,diagnostics Division,USA）及進口FK506單克隆抗體試劑盒（批號：1255M100）進行FK506全血濃度測定。采血時間均為早上800服藥前30 min,抽靜脈血2 ml,置于抗凝管中,于940開始測定。同時患者的血、尿常規及肝、腎功能亦需測定。 1.3 統計學方法 所有資料為計量資料,以均數±標準差表示,均數之間相互比較應用t檢驗。所有數據采用SPSS 13.0統計軟件分析。P0.05為差異有統計學意義。 2 結果 2.1 他克莫司血藥濃度影響因素 將56例患者按照性別、年齡、體

5、重、身高、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）是否正常分組,計算相應組別的他克莫司平均劑量及血藥濃度,結果見表2。表2 不同因素對他克莫司劑量及血藥濃度的影響 注：同一因素組間比較，*P0.05 由表2可見,男性與女性用藥劑量差異有統計學意義，女性他克莫司劑量大于男性的劑量；不同年齡組他克莫司劑量有顯著性差異,> 55歲組劑量較低；體重、身高對他克莫司劑量亦有顯著性影響；各組他克莫司血藥濃度無顯著性差異。 2.2 他克莫司治療濃度的確定與不良反應的相關性 回顧性分析患者腎移植后各個時期的血藥濃度和生化指標,將患者術后各個時段分為三組,即腎中毒組排斥反應組和正常組。腎中毒與排斥反應的判斷標準

6、如下：（1）急性排斥反應:尿量驟減、發熱、移植區腫脹、壓痛,24 h內血清肌酐升高,肌酐清除率（Ccr）小于（41.8±23.3）ml/（min·70 kg）,無尿路梗阻及脫水等其他原因。（2）腎中毒:血肌酐下降停滯或緩慢升高,但尿量無明顯減少,排除血管栓塞尿路梗阻和急性排斥反應等其他原因。FK506減量后血肌酐很快下降。各組FK506全血濃度比較見表3。FK506全血濃度與腎中毒的關系見表4。FK506全血濃度與排斥反應的關系見表5。表3 各組FK506全血濃度比較表4 FK506全血濃度與腎中毒的關系監測結果顯示,腎移植術后患者服用FK506全血濃度適宜范圍術后1個月內

7、為914 ng/ml（中毒率1.27%,排斥率0）,23個月內為812 ng/ml（中毒率1.23%,排斥率0）,46個月內為610 ng/ml（中毒率0,排斥率0）,712個月內為46 ng/ml（中毒率0,排斥率0）。 臨床上FK506的常見不良反應有脫發、震顫、高脂血癥、高血壓（可為原發性的）、高鉀血癥及血糖升高3,4。腎移植術后早期大劑量激素沖擊治療,使糖代謝異常發生率非常高,超過60%,但隨著免疫抑制藥物用量的減少,多數患者會逐漸恢復。表5 FK506全血濃度與排斥反應的關系經隨訪調查發現,術后發生排斥反應3例,藥物肝毒性2例,血糖升高10例。經減藥治療后仍有4例需用胰島素控制血糖。

8、術后發生感染5例。 3 討論 由于FK506的免疫抑制效果良好,且肝毒性較小,許多移植中心將其作為肝移植后首選的免疫抑制藥物。但是他克莫司的毒性與血藥濃度密切相關5。其有效劑量和中毒劑量之間的安全范圍較窄,因此探討FK506使用劑量與其血中濃度的關系可以幫助更合理、更安全地使用FK506,以減少不良反應及濃度的測定次數,降低費用。 性別、年齡、體重、身高對他克莫司劑量有影響,在臨床給藥時應考慮上述因素,調整給藥劑量。ALT對他克莫司劑量及血藥濃度影響不大,因此不能通過ALT判斷肝臟對他克莫司代謝能力強弱。 由表1可知,腎移植術患者Ccr為（41.8±23.3）ml/（min·

9、;70 kg）,低于正常人的100120ml/（min·70 kg）,說明其腎功能未恢復到正常人水平,不適宜采用正常人參考值作為療效指標。筆者采用患者平均Ccr作為療效指標,大于平均值即為有效,參照中點效應分析法計算效應比。將效應比與平均Ccr相結合,分析他克莫司治療濃度,結果令人滿意。【參考文獻】 1 Zheng H,Zeevi A,Schuetz E,et al.Tacrolimus dosing in adult lung transplant patients is related to cytochrome P4503A5 gene polymorphism.J Clin

10、Pharmacol,2004,44（2）:135-140.2 Tsuchiya N,Satoh S,Tada H,et al.Influence of CYP3A5 and MDR1（ABCB1） polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in renal transplant recipients.Transplantation,2004,78（8）:1182-1187.3 Shapiro R,Scantlebury V,Jordan ML,et al.Posttransplant diabetes in pediatric recipients on tacrolimus.Transplantation,1999,67（5）:771.4 李馨,李濤,唐愷.他克莫司中毒誘發藥物性糖尿病.藥物不良反應雜志,2004,6（1）:44.5 Laskow DA,Vincenti F,Neylan JK,et al.An open-label,concentration-ranging