1、制劑工藝驗證實例集團標準化工作小組#Q8J8-MHHGN#生產(chǎn)工藝驗證對生產(chǎn)工藝過程進行驗證是十分重要的，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品 開發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝，然后進行工藝驗證，并通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的 技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入 常規(guī)生產(chǎn)時出現(xiàn)各種問題，甚至無法生產(chǎn)的事例屢見不鮮，起原因即是在開發(fā)階段沒有 進行必要的工藝驗證。當處方和工藝經(jīng)批準注冊后，在批準的工藝投入某一生產(chǎn)線進行常規(guī)生產(chǎn)前，也需 要進行工藝驗證。此外，任何影響產(chǎn)品質(zhì)量因素的變化，如供應(yīng)商的變更、設(shè)備型號變 更以及工藝條件的變更都應(yīng)進行再驗證。驗證方案的編

2、、審批、實施，驗證結(jié)果的匯 總、報告、評價是十分重要的，驗證文件應(yīng)由各相關(guān)主管審核、批準。一、產(chǎn)品確定處方和工藝前的預(yù)試驗（一）、試驗方案的設(shè)計在新的制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中，首先要設(shè)計試驗方案，對制劑的處方進行篩選并同時 對生產(chǎn)采取的工藝進行探索，通常需考慮下述因素：主藥（活性成分）的理化性狀；根據(jù)常用量擬選擇的含量規(guī)格達到片劑、膠囊劑項下各項質(zhì)量要求擬設(shè)計的片重 （膠囊重）；選擇的片劑形狀、素片或包衣片包衣材料及溶劑、直徑或膠囊型號、色澤和透明 匕不生堂擬選擇輔料的組成、比例，尤其是崩解劑和黏合劑的選擇；采用工藝路線以及工藝路線對生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性的可能影響等。（二）、試驗小結(jié)在完成預(yù)試驗后應(yīng)寫出

3、試驗小結(jié)供申報批次確認。二、新產(chǎn)品處方、工藝的確認和關(guān)鍵工序的驗證根據(jù)預(yù)試驗小結(jié)，在初步完成處方篩選和確認工藝路線后進行3 5個試制批次 供臨床申報，連續(xù)成功批次不少于3批。使用的質(zhì)量標準分析方法需要經(jīng)驗證確定。在試制過程中對關(guān)鍵工序進行必要的驗證，如對混合均勻度進行考察以便確定混 合時間和轉(zhuǎn)速、小丸裝囊工序的磨損情況等等。作為申報生產(chǎn)中試批次的依據(jù)。按照中國藥典規(guī)定，通過不少于3各月加速穩(wěn)定性試驗和室溫條件下的留樣考察 試驗寫出總結(jié)報告作為生產(chǎn)處方、工藝條件合理與否的技術(shù)支持數(shù)據(jù)。申報生產(chǎn)的中試批次按中國藥典規(guī)定數(shù)量應(yīng)在1000020000片(粒)間，并盡 可能使用和大生產(chǎn)設(shè)備相同或近似的中

4、試設(shè)備。此階段需根據(jù)臨床試制用MO、MD對 工藝參數(shù)進行確認和調(diào)整，連續(xù)成功批次應(yīng)不少于3批。生產(chǎn)申報的批次是對臨床申報 批次工藝處方的進一步確認和考察，并為大生產(chǎn)工藝驗證提供基礎(chǔ)資料和數(shù)據(jù)，包括供 工藝驗證用的MO、MD、供應(yīng)商名稱、質(zhì)量標準等等。小試或中試用設(shè)備的確認應(yīng)參照設(shè)備驗證項下進行。三、產(chǎn)品工藝驗證新產(chǎn)品的工藝驗證通常可和產(chǎn)品從中試向大生產(chǎn)移交相結(jié)合，如果設(shè)備為新，亦可 根據(jù)產(chǎn)品的具體情況將設(shè)備的PQ與本工序的工藝驗證結(jié)合在一起進行，以戒少人力資 源和物力資源的耗費。(-)驗證草案的擬定和批準本草案應(yīng)由熟悉、主管本品種的工藝人員起草，經(jīng)相關(guān)部門主管審核、批準后即可 成為產(chǎn)品工藝險證

5、方案，進行具體實施。為便于管理，可分類、編號以便于存檔待查。（-）產(chǎn)品工藝險證方案的主要內(nèi)容以下結(jié)合XXX包衣片對產(chǎn)品工藝驗證方案的主要內(nèi)容進行介紹。1、目的詳細描述產(chǎn)品工藝驗證步驟和要求，確保設(shè)定工藝在現(xiàn)有設(shè)備條件下能夠生產(chǎn)出質(zhì) 量穩(wěn)定、符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品。2、范圍此次驗證包括3個批次xxx包衣片，每批315kg,折合lOOxIO4片，片劑外觀為白 色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標志和含量規(guī)格，采用主要設(shè)備請詳見設(shè)備/系統(tǒng)描 述，按照規(guī)范要求提供驗證用的MO、MD連續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按取樣計劃進行 取樣、監(jiān)測，按經(jīng)驗證的質(zhì)量標準、分析方法進行測定。驗證完畢，根據(jù)實際情況對 MD相關(guān)參數(shù)進行確認

6、和必要的調(diào)整。3、縮寫和定義MO ：生產(chǎn)卡MD ：生產(chǎn)操作規(guī)程（批記錄）PKD ：包裝操作規(guī)程LOD ：干燥失重N ：牛頓RSD ：相對標準偏差ChP ：中華人民共和國藥典rpm ：每分鐘轉(zhuǎn)速4、驗證小組職責分工（表4-79）表4-79職責分工所在部門 職責范圍制造部XXX起草驗證草案和驗證報告，負責小組協(xié)調(diào)產(chǎn)品試制 部XXX工藝驗證的技術(shù)支持維修部XXX儀器、儀表的預(yù)先校準，保證設(shè)備正常運轉(zhuǎn)QAXXX制定取樣計劃，安排開批及取樣ACXXX樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計驗證部XXX起草驗證方案草案,對驗證各步審核指導(dǎo)5、產(chǎn)品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或百分比 （

7、%） o素片或包衣片應(yīng)標明每片的理論重量。6、工藝簡介主料及輔料按MD要求進行粉碎或過篩后進行備料，使用混合制粒機濕法制粒，濕 制粒在流化干燥機中干燥，干顆粒整理后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混 合，用告訴旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，在落膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進行鋁塑包 裝。7、設(shè)備/系統(tǒng)描述備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）粉碎機過篩機2顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）混合制粒 機沸騰干燥 機整粒機/篩 網(wǎng)混合桶/架壓片工序（表4-

8、82）。表4-82壓片工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）高速壓片 機金屬檢測 器除塵器如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）MG2裝囊 機囊重檢測 器金屬檢測 器包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）薄膜包衣 鍋噴射系統(tǒng)溶解罐包裝工序如表4-85。表4-85包裝工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）包裝線放單機.裝箱機;工部分包裝線包括疊放單和裝箱,但大多數(shù)工廠是單機。8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產(chǎn)工藝流程圖4-80及圖4-81,具體品種，具體制定流程圖。有條

9、件時，可標上主要設(shè)備圖及主要參數(shù)則會更加直觀，便于各相關(guān)人員配合工 作。9、工藝考察計劃和驗證合格標準（1）對原輔料進行備料前監(jiān)控質(zhì)量管理部門需對原輔料逐一進行檢（化）驗，合格 后方可放行，驗證小組相關(guān)人員須復(fù)核化驗報告單（表4-86）,包括供應(yīng)商、包裝情 況、有效期表4-86化驗報告單原輔料名稱質(zhì)量標準化驗結(jié)果（附QC報告 單）其他檢查人/日 期ABCD原輔料名稱質(zhì)量標準化驗結(jié)果（附QC報告 單）其他檢查人/日 期EF（2）備料主要對粉碎機粉碎效果的考察。試驗條件的設(shè)計：速度、篩目大小及型號、刀的方向，每次至少取5個樣品。評估項目：粒度及粒度分布、松密度。按MD規(guī)定條件粉碎，質(zhì)量應(yīng)符合要求。

10、制粒試驗條件的設(shè)計：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、結(jié)合劑濃度及用量每次至 少取5個樣品。評估項目：水分、篩目分析、松密度。按MD規(guī)定參數(shù)制粒，質(zhì)量應(yīng)符合要求，如需調(diào)整，需作好記錄。(4)總混合試驗條件的設(shè)計：如某產(chǎn)品規(guī)定混合時間為lOmin,驗證時間可設(shè)為5min、10mins 15min,必要時再設(shè)20min。每次根據(jù)設(shè)備情況設(shè)置5 10個點。評估項目：含量、均勻度、水分。檢查粒度分析、松密度，不同顏色組分的產(chǎn)品須檢查色澤均勻度。驗證lOmin混 合時間是合理的。如需調(diào)整，需提出數(shù)據(jù)作為變更的依據(jù)。(5)壓片試驗條件的設(shè)計：確定適當?shù)霓D(zhuǎn)速、壓力后，根據(jù)壓片時間設(shè)定每15min取樣一 次，直

11、至300min。如批量較大，亦可減少中途取樣頻率，直至本批結(jié)束，但結(jié)束前的 15min須取樣一次，以便對照。評估項目：外觀、片重差異、硬度、溶出度、含量。檢查厚度、脆碎度按MD參 數(shù)壓片適應(yīng)包衣要求并符合中控質(zhì)量標準。(6)包衣試驗條件的設(shè)計：鍋速、進風/排風溫度、噴射速度、噴霧粒度、直徑、包衣液 濃度、用量，每次取5 10個樣品。評估項目：外觀、片重、片重差異、溶出度(崩解度)。按MD規(guī)定參數(shù)包衣， 應(yīng)符合質(zhì)量標準要求。(7)裝囊試驗條件的設(shè)計：確定適當?shù)霓D(zhuǎn)速后，根據(jù)裝囊時間設(shè)定每15min取樣一次，直 至300min。如批量較大，亦可減少中途取樣頻率，宜至本批結(jié)束，但結(jié)束前的15min,

12、須取樣一次，以便對照。評估項目：外觀、囊重、囊重差異、溶出度(或釋放速度)、含量。按MD規(guī)定參數(shù)裝囊，應(yīng)符合中控質(zhì)量標準要求。注：“（7） ”供膠囊劑參考。（8）熱和包裝試驗條件的設(shè)計：運行速度、熱封溫度參數(shù)、熱材壓力（或熱合軸間隙）設(shè)定每 15min取樣一次，直至300min。評估項目：外觀、滲漏試驗。按包裝操作規(guī)程（Packaging Direction, PKD）操作，質(zhì)量應(yīng)符合相關(guān)SOP要 求。具體接收標準應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標準、中控標準判斷。樣品中允許的相對標準偏差（即變異系數(shù)）根據(jù)品種和項目而定，如含量的相對標準偏差（即RSD值）一般為2%,但含量大小不同亦可酌情變動。目的是保證產(chǎn)品質(zhì)

13、量的安全可靠。10.取樣計劃和記錄（1）取樣計劃取樣時間；取樣點；取樣量；取樣容器；取樣編號。（2）設(shè)計取樣記錄表格舉例如表4-87,供參考。表4-87 XXX制藥廠工藝險證取樣記錄XXX包衣片生產(chǎn)驗證編號：V002 號八古站一行工藝驗證規(guī)格. 30mg版本號：第一版總*頁第XX頁樣品編號：數(shù)據(jù)S4/1-S4/10 （總混合工序）批號樣品編號取樣量取樣人/曰期備注S4/lS4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10總計S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/IO總計11、相關(guān)文件(1)生產(chǎn)操作規(guī)程(草案)及附表(2)包裝操作規(guī)

14、程(草案)(3)產(chǎn)品質(zhì)量標準及分析方法(4)產(chǎn)品中控質(zhì)量標準及分析方法(5)相關(guān)的SOP,如片劑外觀檢查接受標準(6)中國藥典2000年版12、驗證報告根據(jù)本方案進行驗證，在驗證活動完成后整理收集有關(guān)數(shù)據(jù)，提出總結(jié)報告。表示 驗證活動符合驗證方案中各項要求。13、結(jié)論及批準根據(jù)驗證報告和數(shù)據(jù)由相關(guān)人員進行認真審閱，作出結(jié)論，報相關(guān)部門主管批準， 至此，驗證活動即告完成，驗證報告、結(jié)論和建議均獲批準。14、附錄(1)數(shù)據(jù)、漏項及偏差項一欄表(2)個階段化險報告(3)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)(三)考察內(nèi)容及結(jié)果1、設(shè)備本次險證所用設(shè)備以及設(shè)備的險證情況（參考本節(jié)一、（二）7 .加以填寫）。2、測試監(jiān)控和取樣

15、記錄參考本節(jié)一、（二）10 .填寫后附上。3、險證報告（1）原輔料（表4-88）表4-88原輔料來源及批號記錄貨號名稱QC批號供應(yīng)商批號生產(chǎn)廠商1017A00100001XXXXX-01GSK-worthing2016B00120011XXXXXXXX Co.,Ltd2014C00120058XXXXXSW-Ltd2003D01040016X X X X X X -CColorcon2010E01020033XXXXMC Co.Ltd2008F01050003XXXXXXXHAL Co.（2）生產(chǎn)操作規(guī)程（以xx薄膜包衣片為例）逐個工序確認工藝操作規(guī)程的有效 性和重觀性及提出對相關(guān)參數(shù)的必要的

16、調(diào)整。生產(chǎn)驗證結(jié)果如下。備料工序：關(guān)鍵點是主料采用xx粉碎機快速刀背朝前，80目篩網(wǎng)粉碎，平均粒 徑應(yīng)在4455Hm之間，粒度分布為大于的不得超過10%,經(jīng)考察符合要求。制粒工序參數(shù)對比（表4-89）表4-89制粒工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批純水用量/%13131313排風溫度/c°40394040進風溫度/c°70707171干燥時間/min40±5424041顆粒水分%松密度他ml"篩目分析.篩目分析請參見附圖（略）結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。總混合參數(shù)對比：根據(jù)驗證結(jié)果選擇lOmin混合時間（表4-90）。表4-90總混合參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批

17、混合時間/min10含量/%RSD<2水分/%符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定注：總混合取樣點，請參見附表（略）。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。壓片工序參數(shù)對比參見表4-91。表4-91壓片工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批片重差異315mg ±3% 306 324nig310320310 318mg308 320mg硬度/N70 - 13080-9882 70185 105厚度/mm含量/%RSD<溶出度/%N80符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定外觀按SOP外觀 檢查標準脆碎度/%<初中末片重差異為中控標準。脆碎度測初、中、末3次。壓片取樣點，請參見附表（略）。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。包衣工

18、序參數(shù)對比：按MD要求裝置噴槍和噴嘴后考察4-92所列參數(shù)。表4-92包衣工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C扛鍋速/rmin"36起始為56起始為56起始為56排風溫度/c°50-6052-5851 5753-59進風溫度/c°80-9080-8582-8682-87壓差/Pa-98 796-98-98-98噴射速度 /mimin_1110180150150150片重差異318+4%305 331 mg符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度/%N80符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定片重差異的內(nèi)控標準。包衣片取樣點請參見附表（略）。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。包裝工序參數(shù)對比（表4-93）

19、: XXX薄膜包衣片為PVC/A1氣泡眼包裝，每板10粒，每盒1板，每箱200盒。表4-93包裝工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批微生物檢驗/ 個十雜菌 1000霉菌 100符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定外觀按SOP標準檢 查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定滲漏試驗按SOP標準檢 查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定表4-93中滲漏試驗方法及判斷方法如下。每次取6板（6袋），包裝好的產(chǎn)品放入 滲漏檢測中,在的真空壓力下，30s解除真空壓力，檢查有無滲漏。6板全部通過為合 格。如有1板（袋）滲漏應(yīng)查明原因后再檢查6板。12板（袋）中不得超過1板（袋） 以上滲漏，即為符合規(guī)定。某些產(chǎn)品可在真空壓力下，60s測定，亦可將6板（盒）浸入有色液體中.5min后 檢查有無滲漏。本方法的制定，可根據(jù)具體品種、熱合形式和穩(wěn)定性試驗結(jié)果來確定。 目的是能保證該產(chǎn)品的質(zhì)量在運輸及貯存有效期內(nèi)符合要求。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。附：嚴正3個批次的包衣片化驗結(jié)果如膘-94。表4-94包衣片化驗結(jié)果項目參數(shù)A批B批C批片