1、藥物性肝損傷診治指南中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年10月一、背景藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷1-4。TCM是指在我國中醫等傳統民族醫藥學理論指導下生產和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥，NM是指應用現代醫藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一1,5，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡6。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異

2、的診斷指標和特效治療手段。 美國于2003年創立了DILI協作網絡（DILIN），2004年啟動了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）2。2012年發布了LiverTox網站（）7，2014年美國胃腸病學會（ACG）基于有限證據出臺了全球首個針對特異質型DILI（IDILI）的臨床指南3。我國于2014年發布了中國HepaTox網站（）8。LiverTox和HepaTox網站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風險和收益提供了重要依據

3、。近年來國內有多個非肝病專業學會發布了各自領域的DILI相關專家共識，但相應的證據選擇和評估標準欠規范。為提高我國臨床醫生對DILI的認知并開展相關科研工作，避免診療實踐中的困惑，中華醫學會肝病學分會組織國內有關專家系統總結了國內外研究進展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據循證醫學原則，對涉及DILI臨床診治的部分提出了相關建議。隨著DILI研究新證據的確認，指南將適時更新。本指南采用GRADE系統對推薦意見的級別（見表1）和循證醫學證據的質量（見表2）進行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據的質量

4、，還要權衡干預的利弊與負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。二、流行病學（一）發病率和流行趨勢在發達國家，DILI發病率估計介于1/100 00020/100 000或更低1,9。2002年法國報道DILI 年發病率約為13.9/100 000，2013年冰島報道DILI年發病率約為19.1/100 0001,10。我國目前報道的DILI發病率主要來自相關醫療機構的住院或門診患者6,11,12，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%6；由于缺乏面向普通人群的大規模DILI流行病學數據，故尚不清楚DILI在人群中的確切發病率。我國人口基數龐大，

5、臨床藥物種類繁多，人群不規范用藥較為普遍，應用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認知尚不夠，因此DILI發病率有逐年升高趨勢6。又由于各地藥物種類、用藥習慣（劑量和療程）、ADR報告制度執行力的差異，以及不同地區、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態性等9，使得DILI的種類和發病率也可能存在地區差異6,11,12。（二）引起DILI的藥物已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥、心血管系統用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-

6、NM-HP-DS等3,10。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，詳細信息參見LiverTox和HepaTox網站。在歐美發達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS）是導致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因13,14。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%1，美國DILIN數據顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內有報道相關藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%

7、）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮靜和神經精神藥物（2.6%）等6。國內報道較多的與肝損傷相關的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷3。我國中成藥被要求按照藥品注冊管理辦法完成藥學、藥理、毒理和臨床研究，經嚴格評審合格后方可批準上市。藥典規定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照藥品生產管理規范（GMP）和藥品經營質量管理規范（GSP）進行生產和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫

8、生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗方應用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數HDS未按照藥品標準研發，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準即可上市7。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風險。因此，歐盟已要求HDS應嚴格按照歐盟傳統草藥產品指令注冊后方可上市。（三）危險因素1. 宿主因素包括遺傳學因素和非遺傳學因素。遺傳學因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系統（HLA）等的基因多態性與DILI相關3。不同種族的患者對DILI的易感性

9、可能存在差異15。非遺傳學風險因素眾多（如下），但尚未發現其中任何一種是所有DILI的主要風險因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素16。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發生率相對較高的一個因素17。（2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環素、甲基多巴等表現出更高的易感性，且易于呈現慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點18。TCM-NM-HP-DS19引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發性肝炎，病死率高20，FDA已給予黑框警

10、示。（4）基礎疾?。河新愿尾』A的患者更易發生DILI的證據有限。但一旦發生，出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高21。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結核藥發生DILI的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發病率和病死率的重要因素22,23。自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發生風險增加24。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風險25。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病

11、也是慢性DILI的可能危險因素15。2. 藥物因素藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發生率將增加26,27。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發生風險的重要因素。3. 環境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險3。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。三、肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性耐

12、受性：是指藥物治療期間未出現肝損傷的生化學證據。適應性：是指藥物治療期間出現肝損傷的生化學證據，但繼續用藥生化學指標恢復正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現DILI，且不能呈現適應性緩解。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。例如，19681971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫院肺結核爆發28，201例結核菌素試驗陽性者預防性服用異煙肼，定期監測顯示絕大多數患者在療程中并未出現血清生化試驗異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現血清ALT升高達1530 ULN，伴TBil3 mg/dL，但未經停藥至1年時檢測發現均自行恢復至基線水平，即為適應。在他克林和

13、其他一些藥物的臨床研究中29-31，也發現存在這種不同反應。四、發病機制DILI發病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內的藥物和/或其代謝產物對肝臟產生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A測，也稱固有型DILI32,33。藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制。特異質性肝毒性的發生機制是近年的研究熱點。藥物代謝酶系（細胞色素P450等相代謝酶系和多種相代謝酶系）、跨膜轉

14、運蛋白（ATP結合盒B11等）及溶質轉運蛋白（陰離子轉運多肽1B1等）的基因多態性可導致這些酶或轉運蛋白功能異常34-37，而HLA的基因多態性可導致對某些藥物較易產生適應性免疫應答38，這些基因多態性及其表觀遺傳特點可增加宿主對DILI的易感性。藥物及其活性代謝產物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡39-47。持久和過強的內質網應激反應（ERSR）將打破非折疊蛋白反應（UPR）對應激的緩解效應，促進DILI進展48-52。藥物及其代謝產物可活化多種死亡信號通路，促進細胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發生53-56。適應性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先

15、，細胞損傷和死亡所產生的危險信號可活化抗原遞呈細胞而誘導適應性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產物可能作為半抗原與宿主蛋白結合形成新抗原。若適應性免疫應答針對新抗原中的宿主蛋白，將導致自身免疫應答；若識別新抗原中藥物代謝產物，將導致抗藥物免疫應答57-63。此外，適應性免疫應答不僅可以介導IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產生發熱和皮疹等全身性表現。炎癥應答主要是與免疫激活及一系列相關細胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發病機制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是促使DILI進展的因素64；而藥物或其代謝產物也可激發肝內炎癥應答，促使DILI進展64-6

16、8。最后需要指出，藥物在啟動肝損傷的同時也將激發恢復性組織修復（RTR）69,70。肝損傷啟動后，若RTR缺乏則損傷迅速進展，若RTR及時而充分則能限制和逆轉肝損傷。因此，RTR是肝損傷進展或消退的內在決定性因素70。五、DILI的病理DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內靜脈系統的血管內皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也會有相當多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學檢查應結合患者臨床表現和用藥史對組織學改

17、變進行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關重要。DILI病理組織學類型見附表171。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關性72-74。損傷類型也可提示病理生理學機制，例如肝細胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷75，肝細胞帶狀壞死提示有毒性代謝產物或血管損傷76。由于DILI病理學表現的多樣性，目前尚無統一的嚴重程度分級系統可用。附表271對評估和描述不同肝組織學改變的嚴重程度提出了一些指導性建議，可供病理診斷時參考。六、DILI的臨床分型和表現（一）DILI的臨床分型1. 固有型和特異質型是基于發病機制的分型。固有型DILI具有可

18、預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型DILI已相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物，才能批準上市。特異質型（IDILI）具有不可預測性，現臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現多樣化32。多種藥物可引起IDILI3,77。IDILI又可分為免疫特異質性DILI和遺傳特異質性DILI。免疫特異質性DILI有兩種表現，一是超敏性，通常起病較快（用藥后16周），臨床表現為發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導致肝損傷；另一種是藥物誘發的自身免疫性損傷，發生緩慢，體內可能出現多種自身抗體，可表現為AIH或類似原發性膽汁性膽管炎（

19、PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現。遺傳特異質性DILI通常無免疫反應特征，起病緩慢（最晚可達1年左右），再次用藥未必快速導致肝損傷3,77。2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據2,3,78。在臨床上，急性DILI占絕大多數，其中6%20%可發展為慢性15,79-81。有研究顯示，急性DILI發病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生

20、化指標異常82。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性24。3. 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細胞類型的分類。由國際醫學組織理事會（CIOMS）初步建立、后經修訂的前三種DILI的判斷標準為3,77,83：（1）肝細胞損傷型：ALT 3 ULN，且R5；（2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN，且R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異?！薄（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。在病程中的不同時機計算R值，有助于更準確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有

21、研究提出“新R值（new R, NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算84。膽汁淤積型DILI約占DILI總數的30%，有認為此估算可能偏低69。肝血管損傷型DILI相對少見，發病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）85,86、紫癜性肝?。≒H）87,88、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節性再生性增生（NRH）等71。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的

22、血管內皮細胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內皮的損傷有關，臨床上主要由大劑量放化療86以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起85。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報道100余例。應注意感染、免疫紊亂、各種能導致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。4. DILI相關肝臟良性和惡性腫瘤（二）DILI的臨床表現急性DILI的臨床表現通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數日、長達數月。多數患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏

23、力、食欲減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適等消化道癥狀3,6。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數患者可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節酸痛等過敏表現，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現。病情嚴重者可出現ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數患者還可出現SOS/VOD及肝臟腫瘤等77。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現77。七、實驗室、影像和病理檢查（一）實驗室檢查多數DILI患者的血常規較基線并無明顯改變。過敏特異質患

24、者可能會出現嗜酸性粒細胞增高（5%）。需注意基礎疾病對患者血常規的影響。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大89，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100倍以上，但也應注意某些DILI未必出現血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。對于ALP升高，應除外生長發育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、

25、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現肝臟體積縮小。少數慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內徑擴大等影像學表現，肝內外膽道通常無明顯擴張。影像學對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等85。超聲

26、、CT或MRI等常規影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。（三）DILI新的生物標志物理想的DILI生物標志物應有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區分DILI的嚴重程度，鑒別適應性和進展性DILI，幫助判斷DILI的預后等。目前臨床常用指標為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴重程度及預后，但對DILI診斷缺乏特異性3,84,90。近年報道多種新的與DILI相關的血清學、生化學和組織學生物標志物，如與細胞凋亡相關的細胞角蛋白18片段（CK-18Fr）91，可溶性Fas和FasL（sFas/s

27、FasL），可溶性TNF-和TNF受體（sTNF-/sTNFR），以及可溶性TNF相關性凋亡誘導性配體（sTRAIL）91；與細胞壞死相關的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）91，miR-122等微小RNA92-97；線粒體特異性生物標志物91,97；針對CYPs等藥物代謝酶的循環自身抗體84,96；反映膽汁淤積的生物標志物98；反映對DILI易感性的遺傳學生物標志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉運蛋白等的基因多態性92,93。但上述標志物對DILI診斷均缺乏特異性，臨床應用價值尚需廣泛驗證。目前發現吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標志

28、物85,99，APAP有毒代謝產物N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）3,96和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標志物93,100。（四）病理組織學檢查經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。（一）診斷要點1. DILI發病時間差異很大，與用藥的關聯常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI診

29、斷至關重要。2. 當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%80；而既往有肝病史的患者約1%可出現DILI101。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應用免疫抑制劑治療易發生肝損傷102，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導致的DILI，甚或這三種情況同時發生。因此，當存在多種可能病因時，仔細甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認為發生在已有肝病基礎上的DILI發病率和嚴重程度均可能被低估。3. 鑒于部分患者表現為藥物性自限

30、性輕度肝損傷（適應）103，此后可自行完全恢復。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協會（iSAEC）于2011年將DILI的生化學診斷標準建議調整為出現以下任一情況104：（1）ALT5 ULN；（2）ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。4. 下列情況應考慮肝組織活檢：（1）經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續上升或出現肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物13個月，

31、肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。（二）因果關系評估方案DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）105。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）105。曾有過多種評估法106，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具3,107。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；（2）主次參數全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構架較為完整

32、，也適合非肝病專業醫生應用；（3）對不同類型DILI的評分標準進行了區分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數和權重，填表指導應更清楚完整105,108。有評估認為Maria & Victorino評估法106,109和Naranjo計分系統110均遜于RUCAM。2004年日本學者提出在改良RUCAM基礎上增加藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）或稱LTT111，但由于缺乏標準化和可重復性不夠，其一直未獲美國FDA批準。中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組于2007年推出一簡要方案112，其主要不足是將肝細胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當的簡化

33、。最近美國提出的結構性專家觀點程序（SEOP）113，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進一步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異113。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態特點；（3）危險因素；（4）合并應用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和

34、發病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發反應。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。RUCAM量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級105。極可能（Highly probable）：8分；很可能（Probable）：68分；可能（Possible）：35分；不太可能（Unlikely）：12分；可排除（Excluded）：0分。SEOP評估結果分為6級。明確(Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%95%，證據清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Prob

35、able)：量化可能性50%74%，證據優勢支持存在因果關系；可能(Possible)：量化可能性25%49%，證據優勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性25%，根據現有證據高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關鍵證據而無法進行有意義的評分。（三）診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。（四）DILI嚴重程度分級目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為15級92。美國DILIN前瞻性研究2,82對其進一步數據化。結合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：l 0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。l

36、 1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀3,114。l 2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR1.5。上述癥狀可有加重。l 3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL或85.5 mol/L），伴或不伴INR1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。l 4級（ALF）：血清ALT和/或A

37、LP水平升高，TBil10 ULN（10mg/dL或171 mol/L）或每日上升1.0 mg/dL（17.1 mol/L）115，INR2.0或PTA40%，可同時出現（1）腹水或肝性腦病；或（2）與DILI相關的其他器官功能衰竭。l 5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。（五）DILI的規范診斷格式完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。診斷舉例：l 藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴重程度3級。l 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級。（六）鑒別診斷1. 鑒別診斷要

38、點DILI臨床表型復雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學檢查、生化學異常模式、影像學乃至病理組織學檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對于應用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標志物陽性的患者，若出現肝功能異?；蚋螕p傷加重，應注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之116。對正在接受ART的AIDS患者，若合并H

39、BV或HCV標志物陽性且出現肝損傷，也應注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復制再激活所致肝損傷之間的鑒別。此外還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發臨床表現。2. 與AIH等的鑒別少數DILI患者因臨床表現與經典AIH相似，可出現相關自身抗體陽性，臨床較難與經典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎上出現DILI；（2）藥物誘導的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平

40、滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現為AIH樣癥狀，但急性發作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發，支持AL-DILI的診斷。肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段之一117, 118，AIH特征性組織學表現包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現象；而匯管區中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI117, 118。對初次發病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質激素治

41、療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復發則多可診斷為AIH119。推薦意見：1. DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）2. 推薦RUCAM因果關系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。8分為極可能（Highly probable），68分為很可能（Probable），35分為可能（Possible），12分為不太可能（Unlikely），0分為可排除（Excluded）。（1B

42、）3. 完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。（1B）4. 在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）5. 有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）九、DILI的治療DILI的基本治療原則是

43、120：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前無證據顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯用。在抗結核治療等DILI發生風險相對高的治療中，目前也無確切證據表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發生121，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發現肝損并給予合理的治療。（一）停藥及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DI

44、LI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數發展為慢性，極少數進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周6。由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數情況下血清ALT或AST升高3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續用藥則有誘發ALF/SALF的危險。美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則122,123。出現下列情況之一

45、應考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，在原發疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基124-127，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50150 mg/（k

46、g·d），總療程不低于3 d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。NAC是2004年被美國FDA批準用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率128-131。2011年美國肝病學會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療132。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者3。因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其

47、是02歲的患兒3。糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應。由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI133。有經驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環醇134,135和甘草酸制劑136,137；炎癥較輕者可試用水飛薊素138。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）139,1

48、40。有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）141-143治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。對SOS/VOD早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果86。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結局的改善，注意預防早產，加強胎兒監護以把握終止妊娠時機。（三）肝移植對出現肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植128。推薦意見：6. DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7. 為避免貿然停藥可能導致原發疾病加重的風險，FDA藥物臨床試驗中的停藥標準

49、可供參考（出現下列情況之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。（1B）8. 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）9. 糖皮質激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風險。宜用于治

50、療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質激素治療應答良好，且在停用糖皮質激素后不易復發。（1B）10. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）11. 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫學證據支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發生。（2B）12. 對藥物性ALF/SA

51、LF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）十、DILI的預后急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月3年恢復78；少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。韓國一項回顧性研究提示144，213例DILI患者其30 d短期預后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預后的關系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心

52、、前瞻性、大型隊列研究初步結果顯示79，660例藥物相關性肝損傷成年患者，發病6個月內有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴重肝損傷直接相關。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%128。Hys法則對判斷DILI預后有重要參考價值。其核心內容是3：若一種藥物在臨床期試驗中有患者出現血清ALT或AST3 ULN和TBil2 ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發展為ALF。在臨床試驗數據庫中發現1例Hys法則案例是令人擔心的，如出現2例就強烈提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的DILI問題145。地來洛爾臨床試驗中，1000個受試者中出現了2例符合Hys法則的案例，因此未獲美國FDA批準